Samenstelling
Kuvan (dihydrochloride) BioMarin Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet voor drank
- Sterkte
- 100 mg
Sapropterine (dihydrochloride) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor drank
- Sterkte
- 100 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Poeder voor drank
- Sterkte
- 500 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Tablet voor drank
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Cerdelga (als tartraat) XGVS Aanvullende monitoring Sanofi SA
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 84 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Nitisinon Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg
Orfadin Swedish Orphan Biovitrum (Nederland) B.V.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg
- Toedieningsvorm
- Suspensie voor oraal gebruik
- Sterkte
- 4 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 90 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Ammonaps (natriumzout) Immedica Pharma
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
Pheburane (natriumzout) EuroCept bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat
- Sterkte
- 483 mg/g
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Het verdient aanbeveling patiënten met hyperfenylalaninemie bij fenylketonurie of tetrahydrobiopterine-deficiëntie te behandelen met sapropterine. Omdat de meeste patiënten met fenylketonurie ongevoelig zijn voor deze behandeling, dient men vooraf vast te stellen dat de patiënt een responder is. Patiënten met fenylketonurie die met sapropterine worden behandeld, dienen een fenylalanine-dieet te houden en regelmatig klinisch beoordeeld te worden op onder andere de fenylalanine-bloedspiegel.
Advies
De effectiviteit van eliglustat is vergelijkbaar met die van de enzymvervangende therapieën; imiglucerase en velaglucerase α. Schrijf eliglustat voor bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 op basis van een behandelingsprotocol, gezien de moeilijke indicatiestelling en het feit dat, weliswaar een minderheid van de patiënten, met eliglustat niet het gewenste effect behaalt. In dit laatste geval wordt aanbevolen de patiënt te laten overstappen op een enzymvervangende therapie. Het eerste recept dient van een gespecialiseerde arts, verbonden aan het expertisecentrum te zijn.
Advies
Tyrosinemie type I is een ernstige, chronische levensbedreigende aandoening. Behalve dieetmaatregelen en levertransplantatie zijn er geen therapeutische mogelijkheden. Nitisinon is, indien behandeling wordt gestart voor de leeftijd van zes–twaalf maanden, effectief gebleken in het verlengen van de overleving van patiënten met tyrosinemie type I.
Voor dit geneesmiddel is voor de indicatie alkaptonurie geen advies vastgesteld.
Advies
Natriumfenylbutyraat kan worden ingezet bij de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen als toegevoegde therapie aan ondersteunende zorg, bestaand uit een eiwitarm dieet en aminozuursupplementen. Natriumfenylbutyraat biedt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding. Toevoeging van natriumfenylbutyraat aan ondersteunende zorg doet het aantal hyperammoniëmische episoden verder dalen. Door het voorkómen van hyperammoniëmische encefalopathie lijken de bij de meeste patiënten lage cognitieve prestaties relatief stabiel te blijven. Een deel van de patiënten zal ondanks behandeling achteruit blijven gaan.
Indicaties
Hyperfenylalaninemie (HPA) bij:
- volwassenen en kinderen met fenylketonurie (PKU);
- volwassenen en kinderen met tetrahydrobiopterine (BH4)-deficiëntie.
Aangetoond moet zijn dat de patiënt een respons geeft op een dergelijke behandeling.
Indicaties
- Langdurige therapie bij volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1 die normal, intermediate of poor metabolizer zijn van CYP2D6.
Indicaties
- Erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) bij kinderen en volwassenen, in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.
- Orfadin tevens: alkaptonurie (AKU) bij volwassenen.
Indicaties
Als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamoylfosfaatsynthetase (CFS), ornithinetranscarbamylase (OTC) of argininosuccinaatsynthetase (ASS).
Doseringen
De op grond van het lichaamsgewicht berekende dagdosis moet op een veelvoud van 100 mg worden afgerond.
PKU
Volwassenen en kinderen
Volgens de EU richtlijn 'Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria' (van Spronsen et al., 2017): Start met een 48–uurs 'loading test': 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag op twee opeenvolgende dagen, waarbij de fenylalanineconcentratie in bloed vóór en ná de dosis wordt geanalyseerd. Bij neonaten wordt een 24–uurs in plaats van 48-uurs 'loading test' geadviseerd, zodat sneller met het dieet kan worden gestart. Meer dan 30% afname van de fenylalanineconcentratie bij de vóór-ná-test, duidt op potentiële behandelrespons. De proefbehandeling begint bij 10-20 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag, terwijl de natuurlijke eiwitinname wordt verhoogd; dosering aanpassen op geleide van de fenylalanineconcentratie. Staak de behandeling als de fenylalanineconcentratie zich aanhoudend boven het bovenste streefbereik bevindt, en er geen respons is op een verhoging van de dosis. Zie voor meer informatie de EU-richtlijn voor PKU.
BH4-deficiëntie
Volwassenen en kinderen
Startdosis: 2–5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 of 3 giften. Bij onvoldoende afname van de fenylalanine bloedspiegel na een week, de dosering gedurende een maand wekelijks verhogen tot max. 20 mg/kg/dag terwijl de wekelijkse controle van de bloedspiegel wordt voortgezet. Bij onvoldoende effect na een maand de behandeling staken.
Toediening
- Bij PKU de dosis 1×/dag op hetzelfde tijdstip, bij voorkeur in de ochtend innemen. Bij BH4-deficiëntie de totale dagdosis verdelen over 2 of 3 giften op een dag.
- Innemen tijdens de maaltijd, om de opname te bevorderen.
- Vóór gebruik de tabletten of de inhoud van de sachets oplossen:
- bij een lichaamsgewicht ≥ 20 kg: al roerend oplossen in 120 tot 240 ml water, binnen 20 minuten innemen;
- Bij een lichaamsgewicht < 20 kg: maak een oplossing volgens instructies van de fabrikant en bepaal het toe te dienen volume, zie hiervoor de doseertabellen 1 t/m 4 in de officiële productinformatie op de website van CBG/EMA.
Doseringen
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 normal metabolizers
Volwassenen
84 mg 2×/dag.
Bij gebruik van een sterke CYP2D6-remmer (bv. bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine): reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen. Let wel, het hierbij toevoegen van een matige of sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Verminderde leverfunctie: Bij lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig; bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt eliglustat niet aanbevolen en bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is eliglustat gecontra-indiceerd. Bij lichte of matige leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van een matige of sterke CYP2D6-remmer is eliglustat gecontra-indiceerd. Bij lichte leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van een zwakke CYP2D6-remmer of een zwakke, matige of sterke CYP3A-remmer: reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen.
Verminderde nierfunctie: Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Gebruik bij eindstadium van nierziekte (ESRD) wordt niet aanbevolen.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 intermediate metabolizers
Volwassenen
84 mg 2×/dag.
Bij gebruik van een sterke CYP2D6-remmer (bv. bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine): reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen. Let wel, het hierbij toevoegen van een matige of sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Bij verminderde leverfunctie of verminderde nierfunctie wordt gebruik van eliglustat niet aanbevolen.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 poor metabolizers
Volwassenen
84 mg 1×/dag. Let wel; het hierbij toevoegen van een sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Bij verminderde leverfunctie of verminderde nierfunctie wordt gebruik van eliglustat niet aanbevolen.
De individuele respons op alle relevante klinische verschijnselen nauwkeurig volgen. Indien het miltvolume < 20% afneemt na 9 maanden behandeling, een alternatieve behandeling overwegen.
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, op basis van beperkte ervaring.
Een gemiste dosis niet meer innemen en doorgaan met de dosis op het volgende geplande tijdstip; de volgende dosis dus niet verdubbelen.
Toediening: De capsules heel innemen met wat water, met of zonder voedsel. Vermijd echter vanwege een mogelijke interactie, het nuttigen van grapefruit- of pompelmoes(sap).
Doseringen
Erfelijke tyrosinemie type 1
Volwassenen en kinderen
Behandeling met nitisinon zo vroeg mogelijk starten, en daarnaast een fenylalanine- en tyrosinearm dieet volgen.
Nitisinon, Orfadin: begindosering 1 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Bij een lichaamsgewicht < 20 kg de dagdosis over 2 giften verdelen, omdat er weinig gegevens zijn bij deze patiëntengroep. Indien na een maand nog steeds succinylaceton in de urine wordt aangetroffen, de dosering verhogen naar 1,5 mg/kg/dag. Een dosering van (maximaal) 2 mg/kg/dag kan nodig zijn op basis van de beoordeling van alle biochemische parameters. Bij goede biochemische uitslagen de dosering alleen aanpassen aan het toegenomen lichaamsgewicht.
Alkaptonurie
Volwassenen
Orfadin: 10 mg 1×/dag.
Toediening
- De capsule mag worden geopend en de inhoud worden opgelost in een kleine hoeveelheid water of in de voorgeschreven dieetvoeding, onmiddellijk voor de inname. Als gekozen is voor inname met voedsel, dit consequent handhaven.
- De suspensie goed schudden voor gebruik; onmiddellijk daarna de dosis afmeten en deze zonder verdunning langzaam oraal toedienen, bij voorkeur bij de maaltijd.
Doseringen
Als additionele behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen
Volwassenen en kinderen
De dagelijkse dosis aanpassen aan de eiwittolerantie en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor de groei en ontwikkeling van de patiënt. Richtlijn: bij een lichaamsgewicht < 20 kg: 450–600 mg/kg lichaamsgewicht/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 20 kg: 9,9–13,0 g/m² lichaamsoppervlak/dag. De maximale onderzochte dosering is 20 g/dag. De totale dagelijkse dosering in gelijke doses verdelen en innemen bij elke maaltijd (3×/dag, bij kleine kinderen 4–6×/dag).
Gebruik het granulaat bij zuigelingen en kinderen, die geen tabletten kunnen doorslikken, en bij patiënten met dysfagie (i.v.m. het risico van oesofageale ulceratie).
Toediening
- De tabletten innemen met een ruime hoeveelheid water bij de maaltijd.
- Het granulaat innemen bij de maaltijd of voeding. Direct doorslikken, met een vloeistof (water, vruchtensap, proteïnevrije flesvoeding) of gemengd met een eetlepel vast voedsel (aardappelpuree of appelmoes).
- Pheburane-granulaat niet toedienen via een gastrostomiekatheter of een nasogastrische sonde, omdat het langzaam oplost.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, rinorroe.
Vaak (1-10%): faryngolaryngeale pijn, verstopte neus, hoesten. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree. Hypofenylalaninemie.
Verder zijn gemeld: (ernstige) overgevoeligheidsreacties en huiduitslag. Gastritis, oesofagitis. Reboundeffect na staken.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie. Palpitaties. Keelirritatie, hoesten. Dyspepsie, misselijkheid, braken, gastro-oesofageale refluxziekte, gastritis, dysfagie, droge mond, buikpijn, buikongemak, winderigheid, diarree, obstipatie. Droge huid, urticaria. Gewrichtspijn, pijn in de uiterste ledematen, rugpijn. Vermoeidheid.
Verder is gemeld: (vasovagaal) syncope, bij patiënten met predisponerende factoren.
Bijwerkingen
Bij erfelijke tyrosinemie type 1
Het bijwerkingenprofiel is hoofdzakelijk gebaseerd op kinderen, gezien de start van de behandeling zo snel mogelijk na stelling van de diagnose (hielprik). Er zijn geen aanwijzingen dat het bijwerkingenprofiel verschilt voor volwassenen.
Zeer vaak (> 10%): verhoogde tyrosineconcentratie.
Vaak (1-10%): reversibele trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie. Conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn.
Soms (0,1-1%): leukocytose. Blefaritis. Jeuk, (erythemateuze) huiduitslag, exfoliatieve dermatitis.
Bij alkaptonurie
Zeer vaak (> 10%): keratopathie, oogpijn. Verhoogde tyrosineconcentratie.
Vaak (1-10%): bronchitis, pneumonie. Jeuk, huiduitslag.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): amenorroe, onregelmatige menstruatiecyclus.
Vaak (1-10%): buikpijn, braken, misselijkheid, obstipatie, dysgeusie, afname eetlust, gewichtstoename. Depressie, prikkelbaarheid. Syncope, hoofdpijn, oedeem. Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur. Anemie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytose, trombocytose. Metabole acidose, alkalose, renale tubulaire acidose, verlaagd: bloedkalium, albumine, totaal eiwit en fosfaat. Verhoogd: alkalische fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Soms (0,1-1%): pancreatitis, maagzweer, gastritis, rectale hemorragie. Aritmie. Aplastische anemie, ecchymose.
Interacties
Gelijktijdige toediening van sapropterine met levodopa kan convulsies, prikkelbaarheid en irritatie veroorzaken.
Dihydrofolaatreductaseremmers zoals methotrexaat en trimethoprim kunnen het metabolisme van BH4 verstoren.
BH4 is een cofactor voor stikstofoxidesynthetase; wees voorzichtig bij combinatie met stikstofoxide-donoren (NO-donoren), zoals fosfodi-esterase-5-remmers, nitraten, minoxidil en nitroprusside.
Interacties
Voor patiënten die intermediate óf normal metabolizer van CYP2D6 zijn is het gebruik van een matige of sterke CYP2D6-remmer (o.a. een aantal SSRI's; meer voorbeelden verderop) samen met een matige of sterke CYP3A-remmer (o.a. HIV-proteaseremmers; verderop meer) gecontra-indiceerd. Voor poor metabolizers van CYP2D6 is het gebruik van een sterke CYP3A-remmer (bv. claritromycine, itraconazol, proteaseremmers als lopinavir, ritonavir; cobicistat, posaconazol, voriconazol) gecontra-indiceerd. In de genoemde situaties worden beide belangrijke metabole routes voor het metabolisme van eliglustat afgeremd met aanzienlijk verhoogde plasmaconcentraties tot gevolg.
Overweeg bij intermediate en normal metabolizers die alléén een sterke CYP2D6-remmer (bupropion, kinidine, fluoxetine, paroxetine) gebruiken, de dosering te verlagen, zie rubriek Dosering. Wees bij deze patiënten ook voorzichtig met het toepassen van een matige CYP2D6-remmer (bv. cinacalcet, duloxetine, moclobemide, mirabegron, terbinafine). Bij poor metabolizers van CYP2D6 leidt het gebruik van een matige CYP3A-remmer (bv. erytromycine, fluconazol, diltiazem, verapamil, grapefruitsap) tot een ca. driemaal verhoogde blootstelling aan eliglustat; dergelijk gelijktijdig gebruik wordt hierom niet aangeraden. Wees voorts voorzichtig met het gebruik van (meerdere) zwakke CYP3A-remmers bij poor metabolizers van CYP2D6. Voorbeelden hiervan zijn: amlodipine, fluvoxamine, isoniazide.
Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inductoren (bv. barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) vermindert de blootstelling aan eliglustat aanzienlijk, waardoor de werkzaamheid afneemt; deze gelijktijdige toediening wordt daarom, ongeacht het type metabolizer, niet aangeraden.
Eliglustat zal naar verwachting lichte stijgingen in de ECG-intervallen veroorzaken. Vermijd om deze reden het gelijktijdig gebruik met anti-aritmica van klasse 1A (bv. disopyramide, kinidine) en klasse III (bv. amiodaron en ook sotalol dat klasse III eigenschappen heeft).
In vitro is eliglustat een remmer van CYP2D6 en het transporteiwit Pgp; mogelijk kan de plasmaconcentratie van substraten voor CYP2D6 of Pgp worden verhoogd. Het kan nodig zijn de doses voor stoffen die substraat zijn voor Pgp (bv. digoxine (blootstelling ca. 1,5× hoger), colchicine, dabigatran, fenytoïne, pravastatine) te verlagen. De blootstelling aan metoprolol, als voorbeeld van een CYP2D6-substraat, is ca. 2× hoger. Mogelijk is het nodig de dosering van andere CYP2D6-substraten, met name die met een geringe therapeutische breedte, te verlagen. CYP2D6-substraten, waarbij mogelijk een dosisaanpassing nodig is, omvatten onder andere enkele antidepressiva (TCA's), fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), dextromethorfan en atomoxetine.
Interacties
Nitisinon wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP3A4, dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van sterke remmers of induceerders van CYP3A4.
Nitison is een matige remmer van CYP2C9. De plasmaconcentratie van middelen die hoofdzakelijk via dit enzym worden gemetaboliseerd, kan hierdoor toenemen; bv. de blootstelling aan tolbutamide neemt met een factor 2,3 toe. Controleer nauwlettend bij gelijktijdig gebruik van CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals vitamine K-antagonisten en fenytoïne. Dosisaanpassing van deze middelen kan nodig zijn.
Nitison is een zwakke remmer van OAT1 en OAT3; hierdoor neemt de blootstelling aan furosemide met een factor 1,7 toe.
Interacties
Haloperidol, valproïnezuur en corticosteroïden kunnen de ammoniakspiegel verhogen en zodoende de effectiviteit van fenylboterzuur verminderen.
Probenecide kan de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van fenylboterzuur remmen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken (wanneer strikte dieetmaatregelen geen adequate verlaging van de fenylalanine-bloedspiegels opleveren). Voor en tijdens de zwangerschap de fenylalaninespiegel nauwgezet controleren.
Overig: Niet onder controle gebrachte fenylalaninespiegel (> 600 μM) bij een vrouw met PKU wordt geassocieerd met een zeer hoge incidentie van neurologische en cardiale afwijkingen, faciale dysmorfie en groeiafwijkingen bij de foetus.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren werd een verhoogde incidentie van gedilateerde hersenventrikels, abnormaal aantal ribben of wervels en verstoorde ossificatie waargenomen, alleen bij doses toxisch voor het moederdier.
Advies: Gebruik ontraden.
Zwangerschap
Nitisinon passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren in klinisch relevante doseringen, aanwijzingen voor schadelijkheid (hernia umbilicalis en fissura intestinalis).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. laesies in de piramidale cellen van de cortex).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: bij dieren: cornealaesies, verminderde groei en overlevingskans. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- CYP2D6 normal metabolizers met ernstige leverfunctiestoornis;
- CYP2D6 normal metabolizers met lichte of matige leverfunctiestoornis, die een matige of sterke CYP2D6-remmer gebruiken;
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicatie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Zie de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal de respons door de bloedspiegels van fenylalanine te controleren. Controleer 1–2 weken na elke dosisaanpassing de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine en daarna regelmatig. Zet een beperkt-fenylalaninedieet voort en beoordeel de patiënt regelmatig klinisch. Langdurige blootstelling aan lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine in de kindertijd is in verband gebracht met een gestoorde neurologische ontwikkeling.
Wees voorzichtig bij aanleg voor convulsies. In klinische onderzoeken bij patiënten met BH4-deficiëntie die sapropterine kregen, werden convulsies en verergering van convulsies gemeld.
Bij staken van de behandeling kan een reboundeffect optreden, gedefinieerd als een toename van de bloedspiegels van fenylalanine tot boven het niveau van vóór de behandeling.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij patiënten ouder dan 65 jaar of met verminderde nier- of leverfunctie.
Hulpstoffen: Houd rekening met de hoeveelheid kalium in de sachets (poeder voor drank) bij een verminderde nierfunctie of bij een gecontroleerd kaliumdieet.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hartaandoeningen: Het gebruik bij patiënten met bestaande hartaandoeningen is niet onderzocht in de klinische onderzoeken. Vermijd het gebruik bij patiënten met een hartziekte (congestief hartfalen, recent acuut myocardinfarct, bij bradycardie, hartblok, ventriculaire aritmieën, lang QT-syndroom) en in combinatie met bepaalde anti-aritmica, omdat eliglustat lichte stijgingen in de ECG-intervallen kan veroorzaken (zie ook rubriek Interacties).
Leverfunctiestoornis: Geen of weinig gegevens zijn beschikbaar voor CYP2D6 normal metabolizers met matige leverfunctiestoornis, en voor CYP2D6 intermediate of poor metabolizers met iedere mate van leverfunctiestoornis; gebruik van eliglustat wordt niet aanbevolen. Bij CYP2D6 normal metabolizers met lichte leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van CYP2D6- of CYP3A4-remmers kan een verdere verhoging van de concentraties eliglustat in het plasma ontstaan, waarbij de mate van het effect afhangt van het enzym dat wordt geremd en de kracht van de remmer; zie voor de doseeradviezen de rubriek Doseringen.
Nierfunctiestoornis: Geen of weinig gegevens zijn beschikbaar voor CYP2D6 normal, intermediate of poor metabolizers met eindstadium nierziekte (ESRD), en voor CYP2D6 intermediate of poor metabolizers met lichte, matige, of ernstige nierfunctiestoornis; gebruik van eliglustat wordt niet aanbevolen.
Controle respons: Indien bij stabiele ziekte wordt overgegaan van enzymvervangende therapie naar eliglustat, de ziekteprogressie controleren op alle ziektekenmerken die er zijn, om de stabiliteit van de ziekte te evalueren (bv. na 6 mnd, gevolgd door regelmatige controle). Herstart enzymvervangende therapie of overweeg een alternatieve therapie indien een suboptimale respons (bv. < 20% afname van miltvolume na 9 mnd.) optreedt.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.).
Waarschuwingen en voorzorgen
Ooggerelateerde bijwerkingen kunnen optreden (bv. corneatroebeling en hyperkeratotische laesies); dit hangt samen met de verhoogde plasmaniveaus van tyrosine die ontstaan door behandeling met nitisinon. Daarom vóór aanvang van de behandeling de ogen onderzoeken met een spleetlamp, en vervolgens ten minste jaarlijks. Bij optreden van visusstoornissen verwijzen naar een oogarts.
Controleer regelmatig het aantal leukocyten en trombocyten.
Glycerol in de suspensie kan in hogere doseringen (≥ 20 ml suspensie) hoofdpijn, maagpijn en diarree veroorzaken.
Natriumbenzoaat in de suspensie kan geelzucht bij pasgeborenen < 4 weken verergeren; bepaal vóór en tijdens gebruik van de suspensie de bilirubinespiegel. Risicofactoren hiervoor bij prematuren zijn acidose en een lage albuminespiegel. Schakel in geval van uitgesproken verhoogde bilirubinespiegels over op een passend afgewogen deel van de capsule totdat het niet-geconjugeerde bilirubine is genormaliseerd.
Bij erfelijke tyrosinemie type 1
Behandeling van alle genotypen zo vroeg mogelijk starten, om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.
Stel vast dat de patiënt zich houdt aan zijn/haar dieetvoorschrift en meet de tyrosineconcentratie in plasma. Schrijf een beperkter fenylalanine- en tyrosinearm dieet voor als de tyrosineconcentratie boven 500 micromol/l ligt. Verlaag de tyrosineconcentratie niet door dosisvermindering of staken van nitisinon, omdat dit kan resulteren in verslechtering van de klinische toestand.
Voer iedere 6 maanden klinische en biologische controles uit, vaker bij neveneffecten of achteruitgang van het klinisch beeld. Controleer naast de tyrosineconcentratie de volgende parameters: urine succinylaceton, α-foetoproteïneconcentratie (een verhoging hiervan kan een teken zijn van inadequate behandeling) en leverfunctie. Verricht ook beeldvorming van de lever. Tijdens het begin van de behandeling, na overschakeling van tweemaaldaagse dosering naar een eenmaaldaagse dosering of bij achteruitgang van het klinisch beeld kan het nodig zijn om meer biochemische parameters te controleren (d.w.z. plasma succinylaceton, urine-5-aminolevulinaat en erythrocyte porfobilinogeen-synthetase-activiteit). Bij een toename van de α-foetoproteïneconcentratie of tekenen van knobbeltjes in de lever een hepatische maligniteit uitsluiten.
Bij alkaptonurie
Bij ontstaan van keratopathie, de tyrosineconcentratie in plasma controleren. Schrijf een dieet met beperkt tyrosine en fenylanaline voor om het plasmatyrosineniveau onder de 500 micromol/l te houden. Daarbij de behandeling met nitisinon tijdelijk stopzetten. Deze weer hervatten wanneer de symptomen zijn verdwenen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Gebruik in combinatie met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Tijdens de behandeling dienen de plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (vooral de vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum binnen normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau < 1000 micromol/l houden.
Controleer de serumkaliumspiegel tijdens de behandeling, aangezien renale uitscheiding van fenylacetylglutamine kaliumverlies kan induceren.
Wees voorzichtig bij lever- of nierinsufficiëntie.
Tijdens de behandeling kan acute hyperammoniëmie voorkomen: dan de behandeling met fenylboterzuur staken.
In verband met mogelijke oesofageale ulceratie mogen de tabletten niet worden ingenomen door patiënten met dysfagie.
Hulpstoffen:
- Vanwege het natriumgehalte (in Ammonaps-tablet en Pheburane-granulaat) voorzichtig zijn bij een natriumarm dieet. Wees tevens voorzichtig bij congestief hartfalen, ernstige nierinsufficiëntie en in andere klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
- Wees voorzichtig met Pheburane-granulaat bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met sapropterine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
hypotensie, bradycardie, verstoord evenwicht, misselijkheid en braken (n=1; 21× de voorgeschreven dosis).
Voor meer informatie over een vergiftiging met eliglustat, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met nitisinon contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Bij accumulatie van fenylacetaat, de actieve metaboliet van fenylboterzuur, kunnen symptomen van neurotoxiciteit optreden (zoals slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd, verwardheid).
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fenylboterzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Sapropterine is een synthetische versie van het natuurlijk voorkomende 6R-tetrahydrobiopterine (BH4). Bij een aantal patiënten met verminderde activiteit van fenylalanine-hydroxylase (PAH), al dan niet door deficiëntie van BH4, verbetert sapropterine de PAH-activiteit en daarmee de omzetting van fenylalanine naar tyrosine. Dit voorkomt of vermindert fenylalaninestapeling en de schadelijke gevolgen hiervan. Werking: maximaal na 3 weken (verlaging fenylalaninespiegel).
Kinetische gegevens
Resorptie | bij inname met een vetrijke en calorierijke maaltijd wordt een 40–85% hogere maximale bloedconcentratie bereikt. |
T max | 3–4 uur, 4–5 na inname met een vetrijke en calorierijke maaltijd. |
Overig | vooral distributie naar nieren, bijnieren en lever. |
Metabolisering | m.n. in de lever tot dihydrobiopterine en biopterine. |
Eliminatie | vooral via de feces. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Krachtige en specifieke remmer van glucosylceramidesynthase (= glucosyltransferase) en remt hiermee de vorming van glucosylceramide. Bij de lysosomale stapelingsziekte de ziekte van Gaucher type 1 (GD1) is er een defect in het enzym glucocerebrosidase wat leidt tot stapeling van glucocerebrosiden, een product van de vetstofwisseling. De klinische verschijnselen worden vooral veroorzaakt door ophoping van glucosylceramide (ook wel glucocerebroside of GL-1). Deze therapie wordt ook wel substraatreductietherapie (SRT) genoemd. Met behulp van SRT wordt de synthesesnelheid van GL-1 verlaagd, zodat deze in overeenstemming is met de verstoorde katabolismesnelheid bij patiënten met GD1. Eliglustat verkleint de omvang van lever en milt, verbetert of normaliseert de anemie en trombocytopenie en heeft een positief effect op de botziekte.
Kinetische gegevens
F | < 5% door groot 'first pass'-effect. |
T max | ca. 1,5–6 uur. |
V d | ca. 11,7 l/kg. |
Overig | hoge mate van distributie naar weefsels incl. beenmerg, passeert de bloed-hersenbarrière echter niet. |
Metabolisering | in hoge mate, hoofdzakelijk door CYP2D6 en in mindere mate door CYP3A4. |
Eliminatie | met de feces (ca. 51%), met de urine (ca. 42%), voornamelijk als metabolieten. |
T 1/2el | ca. 4–7 uur bij CYP2D6 intermediate en normal metabolizers, ca. 9 uur bij poor metabolizers. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Nitisinon is een competitieve remmer van 4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase, het tweede enzym in het tyrosinemetabolisme. Door het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 en AKU te remmen, voorkomt nitisinon de accumulatie van toxische downstream-metabolieten.
Het biochemisch defect in HT-1 is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaathydrolyase, dat het eindenzym is in het tyrosinemetabolisme. Nitisinon voorkomt stapeling van de toxische metabolieten maleyl-, succinyl- en fumarylacetoacetaat en succinylaceton. Succinylaceton remt de porfyrinesyntheseweg die leidt tot accumulatie van 5-aminolevulinaat.
Het biochemisch defect bij AKU is een deficiëntie van homogentisaat-1,2-dioxygenase, het derde enzym in het tyrosinemetabolisme. Nitisinon voorkomt de accumulatie van de toxische metaboliet homogentisinezuur (HGA); die anders leidt tot ochronosis van gewrichten en kraakbeen.
Kinetische gegevens
T 1/2el | ca. 52 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Het natriumzout van fenylboterzuur (natriumfenylbutyraat) is een prodrug en wordt na inname snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat. Conjugatie van fenylacetaat aan glutamine leidt tot de vorming van fenylacetylglutamine, dat wordt uitgescheiden met de urine. Fenylacetylglutamine is op moleculair vlak vergelijkbaar met ureum, beide bevatten twee stikstofatomen. Op deze manier wordt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding geboden.
Kinetische gegevens
T max | circa 1,35 uur (fenylboterzuur), circa 3,7 uur (fenylacetaat) en circa 3,4 uur (fenylacetylglutamine). |
V d | circa 0,2 l/kg (fenylboterzuur). |
Metabolisering | natriumfenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat in de lever en nieren enzymatisch wordt geconjugeerd met glutamine tot fenylacetylglutamine. Fenylacetaat wordt ook gehydrolyseerd door esterasen in de lever en in het bloed. |
Eliminatie | voornamelijk in de vorm van het conjugatieproduct fenylacetylglutamine, 80–100 % binnen 24 uur via de nieren. |
T 1/2el | circa 0,8 uur (fenylboterzuur), circa 1,2 uur (fenylacetaat) en circa 2,4 uur (fenylacetylglutamine). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
sapropterine hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
eliglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
nitisinon hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
fenylboterzuur hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.