Samenstelling

Samenstelling

Advies

Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.

Aan de vergoeding van selexipag zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Bij nierdialyse: Epoprostenol is een effectief middel voor de profylaxe van trombotische complicaties in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse in de zeldzame gevallen waarin heparine als antistollingsmiddel is gecontra-indiceerd.

Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.

Aan de vergoeding van epoprostenol zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-klasse II–III bij volwassenen als monotherapie of als combinatietherapie met een endothelinereceptorantagonist (ERA) en/of een fosfodi-esteraseremmer (PDE-5-remmer).

Werkzaamheid is aangetoond in idiopatische en erfelijke PAH, PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen en PAH geassocieerd met gecorrigeerde ongecompliceerde congenitale hartziekte.

Gerelateerde informatie

• pulmonale hypertensie

Indicaties

• Profylaxe van trombotische complicaties in de extracorporale circulatie tijdens nierdialyse in noodsituaties wanneer heparine gecontra-indiceerd is of teveel kans geeft op bloedingscomplicaties.
• Pulmonale arteriële hypertensie (idiopathische of erfelijke PAH, en PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen) bij matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III–IV).

Gerelateerde informatie

• pulmonale hypertensie

Doseringen

Comedicatie: Bij combinatie met matig-sterke CYP2C8-remmers (zoals clopidogrel, deferasirox, teriflunomide) de dosering verlagen tot 2×/dag de helft van elke dosis. Alternatief: 1×/dag de halve dagelijkse dosering bij een patiënt die al goed is ingesteld op een dosering 1×/dag, of als de doseringsterkte voor 2×/dag de helft van elke dosis niet beschikbaar is. Bij onverdraaglijke bijwerkingen deze behandelen of een dosisverlaging tot een volgende lagere dosis overwegen. Bij staken van de matig-sterke CYP2C8-remmer de dosering verhogen, indien van toepassing, tot maximaal 1600 microg 2×/dag.

Verminderde leverfunctie: Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) hoeft de dosering niet te worden aangepast, bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): begindosering 100 microg 2×/dag. Vervolgens wekelijks verhogen met 100 microg 2×/dag tot er onverdraaglijke bijwerkingen optreden, maximaal 800 microg 2×/dag. Een dosering van 100 mg is met het in Nederland beschikbare product niet mogelijk. Alternatief: 1×/dag de halve dagelijkse dosering bij een patiënt die al goed is ingesteld op een dosering 1×/dag, of als de doseringsterkte voor 2×/dag de helft van elke dosis niet beschikbaar is. Niet toepassen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig; wees bij een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min) echter voorzichtig bij de dosistitratie.

Bij staken: De medicatie geleidelijk afbouwen. Als de medicatie 3 dagen of langer is onderbroken en opnieuw moet worden opgestart, de medicatie opnieuw starten met een lagere dosering en opnieuw de dosering ophogen.

Gemiste dosis: Een gemiste dosis, niet later dan 6 uur, alsnog innemen; als de volgende dosis binnen 6 uur moet worden ingenomen, de vergeten dosis overslaan.

Toediening

• De tablet met water, zonder breken, kauwen of verpulveren innemen.
• Bij voorkeur met voedsel innemen en de eerste verhoogde dosis van een dosisverhoging 's avonds innemen.

Doseringen

Zie voor informatie over de wijze van toediening en de te gebruiken materialen, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, 6.2 en 6.6).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): niet-infectieuze nasofaryngitis. Bijwerkingen gerelateerd aan het werkingsmechanisme, meer uitgesproken tijdens de dosistitratie en meestal beheersbaar met symptomatische behandeling: hoofdpijn, overmatig blozen, diarree, misselijkheid, braken, myalgie, artralgie, kaakpijn, pijn in extremiteit.

Vaak (1-10%): hypotensie. Huiduitslag, urticaria, erytheem, angio-oedeem. (Buik)pijn, dyspepsie. Verminderde eetlust, gewichtsvermindering. Verstopte neus. Anemie, Hb verlaagd. Hyperthyroïdie, TSH verlaagd (tot -0,3 mU/l vanaf mediane waarde in uitgangssituatie van 2,5 mU/l).

Soms (0,1-1%): sinustachycardie.

Bij inname met voedsel is de kans op bijwerkingen kleiner dan bij inname in nuchtere toestand.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Overmatig blozen. Misselijkheid, braken, diarree. (Kaak)pijn.

Vaak (1–10%): daling van trombocytenaantallen, bloedingen. Tachycardie of bradycardie (afhankelijk van de dosis), hypotensie, pijn in de borstkas. Sepsis, septikemie (met name door toedieningssysteem). Angst, zenuwachtigheid. Buikpijn. Artralgie. Huiduitslag. Pijn op de injectieplaats.

Soms (0,1–1%): droge mond. Gewrichtspijn. Zweten.

Zelden (0,01–0,1%): infectie op de toedieningsplaats.

Zeer zelden (< 0,01%): beklemd gevoel op de borst. Agitatie. Bleekheid. Hyperthyroïdie. Vermoeidheid. Erytheem boven de infusieplaats, occlusie van de lange i.v. katheter.

Verder zijn gemeld: pulmonaal oedeem. Ascites. 'High-output' hartfalen. Verhoogde bloedglucosewaarde. Splenomegalie, hypersplenie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Selexipag en zijn actieve metaboliet ondergaan oxidatieve metabolisering voornamelijk door CYP2C8 en in geringe mate door CYP3A4. De glucuronidering van de actieve metaboliet wordt gekatalyseerd door UGT1A3 en UGT2B7. Selexipag en de actieve metaboliet zijn substraten voor OATP1B1 en OATP1B3. Selexipag is een zwak substraat van de Pgp-effluxpomp. De actieve metaboliet is een zwak substraat van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).

Combinatie met sterke CYP2C8-remmers (o.a. gemfibrozil) is gecontra-indiceerd; bij combinatie met gemfibrozil neemt de blootstelling aan de actieve (37× potentere) metaboliet 11-voudig toe en verdubbelt die ongeveer voor selexipag.

Bij combinatie met of staken van een matig-sterke remmer van CYP2C8 (o.a. clopidogrel, deferasirox, teriflunomide), de totale dagelijkse dosis van selexipag verlagen respectievelijk verhogen; zie rubriek Dosering.

Voorzichtig combineren met remmers van UGT1A3 en UGT2B7 (o.a. valproïnezuur, fluconazol), CYP2C8-inductoren (o.a. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne) of inductoren van UGT1A3 of UGT1B7 (o.a. rifampicine) vanwege de mogelijkheid van een farmacokinetische interactie. In combinatie met rifampicine, een CYP2C8-inductor en inductor van UGT-enzymen, was de blootstelling aan selexipag onveranderd, terwijl de blootstelling aan de actieve (37× potentere) metaboliet gehalveerd was. Aanpassing van de selexipag-dosering kan nodig zijn bij combinatie met een CYP2C8-inductor. In combinatie met de sterke CYP3A4-remmer en tevens krachtige OATP1B1- en OATP1B3-remmer en Pgp-remmer lopinavir/ritonavir was de blootstelling aan selexipag verdubbeld zonder effect op de blootstelling aan de actieve (37× potentere) metaboliet; daarom is een klinisch relevante farmacokinetische interactie met een CYP3A4-remmer/inductor, OATP1-remmer of met een Pgp-remmer onwaarschijnlijk.

Bij combinatie met een PDE-5-remmer en een endothelinereceptorantagonist is een 30% lagere blootstelling aan de actieve metaboliet aangetoond.

Interacties

De werking van heparine en andere anticoagulantia en van vaatverwijders kan worden versterkt.

Door verhoging van de leverklaring van weefselplasminogeenactivator (t-PA) kan het trombolytische effect worden verminderd.

Epoprostenol vermeerdert de kans op bloedingen door NSAID's.

Bij combinatie met digoxine kan een tijdelijke verhoging van de digoxinespiegel optreden.

Door gebruik van acetaatbuffer in de dialysevloeistof kan het hypotensieve effect van epoprostenol worden versterkt.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• ernstige coronaire hartziekte of instabiele angina pectoris;
• myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden;
• gedecompenseerd hartfalen;
• ernstige hartritmestoornis;
• cerebrovasculaire gebeurtenis zoals een TIA of CVA in de afgelopen 3 maanden;
• aangeboren of verworven hartklepdefecten met klinisch relevante myocarddisfunctie die niet is gerelateerd aan PAH.

Zie voor meer contra-indicaties ook de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• congestieve hartinsufficiëntie veroorzaakt door ernstige linkerventrikeldisfunctie;
• ontwikkeling van pulmonaal oedeem tijdens de titratie (chronisch gebruik is gecontra-indiceerd).

Waarschuwingen en voorzorgen

Niet toepassen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) de dosering verlagen, zie rubriek Dosering.

Bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m²) de dosering voorzichtig ophogen. Selexipag niet gebruiken bij dialyse vanwege ontbrekende ervaring betreffende werkzaamheid en veiligheid.

Selexipag extra voorzichtig toepassen bij onderliggende aandoeningen waarbij vasodilaterende effecten negatieve gevolgen kunnen hebben (zoals behandeling met antihypertensiva, hypotensie in rust, hypovolemie, ernstige uitstroomobstructie van de linkerventrikel uitstroomobstructie of autonome disfunctie).

Bij symptomen van hyperthyroïdie de schildklierfunctie onderzoeken omdat hyperthyroïdie is waargenomen tijdens gebruik van selexipag.

Overweeg een (pulmonale) veno-occlusieve aandoening (PVOD) bij symptomen van longoedeem, omdat gevallen van veno-occlusieve ziekten zijn gemeld bij gebruik van vaatverwijders (met name prostacyclinen) bij PAH; indien bevestigd de behandeling staken.

Onderzoeksgegevens: Voorzichtig toepassen bij leeftijd > 75 jaar vanwege relatief weinig gegevens over werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens bij een leeftijd van 0-2 jaar omdat dieronderzoek duidde op een verhoogd risico op intussusceptie. Er zijn onvoldoende gegevens bij een leeftijd van 2-18 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Epoprostenol heeft zowel pulmonaal als systemisch sterke vaatverwijdende eigenschappen. Controleer de bloeddruk en hartfrequentie nauwkeurig tijdens de toediening. De cardiovasculaire effecten (hypotensie, tachycardie, bradycardie) verdwijnen binnen 30 min na staken van de toediening. Bij ernstige hypotensie de dosis verlagen of toediening staken. Verlaging van de dosis dient geleidelijk te gebeuren (m.u.v. in levensbedreigende situaties) door elke 15 minuten of langer met 2 nanog/kg/min te minderen.

Wees extra voorzichtig bij coronaire hartziekte.

Enkele patiënten met PAH hebben tijdens titratie pulmonaal oedeem ontwikkeld. Dit kan geassocieerd zijn met pulmonale veno-occlusieve ziekte.

Epoprostenol heeft een sterk remmend effect op de trombocytenaggregatie; houd rekening met meer kans op bloedingen. Epoprostenol heeft in tegenstelling tot heparine geen invloed op stolling die niet van trombocyten afhankelijk is. Hierdoor treedt vaker stolling op in het dialysecircuit dan na heparine waardoor dialyse beëindigt moet worden; bepaling van geactiveerde stollingstijd in volbloed is mogelijk niet betrouwbaar.

Vanwege de hoge pH van Veletri dit preparaat voorzichtig toedienen om extravasatie en daardoor weefselbeschadiging te voorkomen.

Er zijn geen gegevens betreffende werkzaamheid en veiligheid bij kinderen en ouderen.

Overdosering

Symptomen

Lichte, voorbijgaande misselijkheid is gemeld bij overdosering tot 3200 microg bij volwassenen.

Neem voor informatie over een vergiftiging met selexipag contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

hypotensie.

Neem voor informatie over een epoprostenolvergiftiging contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Selexipag is een selectieve prostacycline IP-receptoragonist. Stimulatie van de IP-receptor leidt tot vaatverwijdende, antiproliferatieve en antifibrotische effecten.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Epoprostenol is het natuurlijke prostacycline (PGI₂), dat wordt gevormd in de vaatwand. Het heeft een krachtige dosisafhankelijke trombocytenaggregatieremmende en vaatverwijdende werking. De remming van de trombocytenaggregatie berust op verhoging van cyclisch adenosinemonofosfaat in de trombocyt door activatie van adenylaatcyclase. Werkingsduur tot 30 min na infusie (cardiovasculair effect). De effecten op de trombocyten verdwijnen binnen 2 uur na het staken van de toediening.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

selexipag hoort bij de groep prostacycline-analoga.

• epoprostenol (B01AC09) Vergelijk
• iloprost (inhalatie) (B01AC11) Vergelijk
• iloprost (intraveneus) (B01AC11) Vergelijk
• treprostinil (B01AC21) Vergelijk

Groepsinformatie

epoprostenol hoort bij de groep prostacycline-analoga.

• iloprost (inhalatie) (B01AC11) Vergelijk
• iloprost (intraveneus) (B01AC11) Vergelijk
• selexipag (B01AC27) Vergelijk
• treprostinil (B01AC21) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• prostacycline-analoga

Indicaties

• pulmonale hypertensie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• prostacycline-analoga

Indicaties

• pulmonale hypertensie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)