Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Torisel XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Concentraat en verdunningsmiddel voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: 1,2 ml + solvens.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Verzenios XGVS Lilly Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 50 mg, 100 mg, 150 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Nexavar (als tosylaat) XGVS Bayer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 200 mg

Sorafenib (als tosylaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 200 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor het advies over temsirolimus bij niercelcarcinoom met ongunstige prognose de commissie BOM op medischeoncologie.nl.

Voor de behandeling van niercelcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van mantelcellymfoom (2017) staat op HOVON MCL de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor abemaciclib in combinatie met niet-steroïdale aromataseremmer of fulvestrant bij gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van borstkanker de geldende behandelrichtlijn op de richtlijnendatabase.nl.

ZIN-rapport 2023 abemaciclib Verzenios® bij hormoonreceptor (HR)-positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve, klierpositieve vroege borstkanker met een hoog risico op recidief

Advies

Zie voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom, niercelcarcinoom en schildkliercarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

Eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) bij volwassenen, bij aanwezigheid van 3–6 prognostische risicofactoren:
- moment van de diagnose gevorderd niercelcarcinoom < 1 jaar geleden;
- Karnofsky-score van 60 of 70;
- hemoglobine < LLN ('lower limit of normal');
- gecorrigeerd calcium > 2,5 mmol/l (10 mg/dl);
- lactaatdehydrogenase > 1,5× ULN;
- ≥ 2 organen met metastasen.
Recidiverend en/of refractair mantelcellymfoom (MCL) bij volwassenen.

Indicaties

Vroeg mammacarcinoom

adjuvante behandeling van hormoonreceptor (HR)-positief, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatief, klierpositief vroeg mammacarcinoom met een hoog risico op recidief bij volwassenen, in combinatie met endocriene therapie.

Bij pre- of perimenopauzale vrouwen endocriene therapie met een aromataseremmer combineren met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonist.

Gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom

HR-positief, HER2-negatief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom
- in combinatie met een aromataseremmer of fulvestrant als initiële endocriengebaseerde therapie, óf
- indien eerdere endocriene therapie heeft plaatsgehad.

Bij pre- of perimenopauzale vrouwen de hormoonbehandeling combineren met een LHRH-agonist.

Indicaties

Hepatocellulair carcinoom (HCC);
Gevorderd niercelcarcinoom (RCC) na falen of ongeschiktheid van interferon-α of interleukine-2 therapie;
Progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthle-cel) schildkliercarcinoom (DTC), dat refractair is voor radioactief jodium (Nexavar).

Doseringen

Premedicatie: geef 30 min vóór iedere dosis temsirolimus een intraveneus antihistaminicum.

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC)

Volwassenen (incl. ouderen)

25 mg, 1×/week i.v. toedienen in 30–60 min. De behandeling voortzetten tot de patiënt niet langer klinisch voordeel ondervindt, ÷of tot onaanvaardbare toxiciteit. Bij ernstige bijwerkingen, temsirolimus (tijdelijk) staken, of indien dit niet mogelijk is, dosering verlagen met stappen van 5 mg per week.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3× ULN met afwijkend ASAT, of gedefinieerd als Child-Pughscore 10–15) en baseline trombocytenaantal ≥ 100 × 10 ⁹/l: 10 mg, 1×/week.

Mantelcellymfoom (MCL)

Volwassenen (incl. ouderen)

175 mg, 1×/week i.v. toedienen in 30–60 min. gedurende 3 weken, gevolgd door 75 mg 1×/week. De behandeling voortzetten tot de patiënt niet langer klinisch voordeel ondervindt, of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie is gebruik gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: er is geen aanpassing van de dosis nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. neutropenie, trombocytopenie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Toediening: na verdunning van het concentraat volgens de instructies van de fabrikant temsirolimus toedienen als intraveneuze infusie gedurende 30–60 minuten.

Doseringen

Het wordt aanbevolen abemaciclib pas toe te dienen bij een absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l, een trombocytenaantal ≥ 100 × 10⁹/l en hemoglobinegehalte ≥ 5 mmol/l.

Bij pre- of perimenopauzale vrouwen de hormoonbehandeling altijd combineren met een LHRH-agonist.

Klap alles open Klap alles dicht

Vroeg mammacarcinoom of lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

150 mg 2×/dag (continue toediening), in combinatie met endocriene therapie (zie hiervoor de betreffende geneesmiddeltekst).

Bij vroeg mammacarcinoom de behandeling voortzetten gedurende twee jaar, of totdat de ziekte terugkeert of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Bij gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom de behandeling voortzetten zolang er klinisch voordeel is of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Indien gebruik van sterke CYP3A4-remmers onvermijdelijk is, dan de dosis van abemaciclib verlagen tot 100 mg 2×/dag en extra controleren op bijwerkingen. Indien de dosis al verlaagd was naar 100 mg 2×/dag, deze dan verlagen naar 50 mg 2×/dag; indien de dosis al verlaagd was naar 50 mg 2×/dag, deze dan verlagen naar 50 mg 1×/dag of de behandeling met abemaciclib staken. Bij staken van de sterke CYP3A4-remmer de dosis weer verhogen na 3–5× de eliminatiehalfwaardetijd van die remmer.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Wees vanwege onvoldoende gegevens voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en controleer extra op bijwerkingen.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Het wordt aanbevolen om bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) de toedieningsfrequentie aan te passen naar 1×/dag.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, diarree, verhoogde aminotransferasen, interstitiële longziekte/pneumonitis, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen1 t/m 7), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Bij uitbraken of overslaan van een dosis, géén extra dosis innemen, maar de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.

Toediening: de tabletten in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of verpulveren. Innemen met of zonder voedsel op ongeveer dezelfde tijdstippen van de dag. Niet innemen met grapefruit-/pompelmoessap.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Hepatocellulair carcinoom (HCC), niercelcarcinoom (RCC) en gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens van het gebruik bij nierdialyse.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C); een verhoogde blootstelling aan sorafenib is mogelijk.

Bij toxiciteiten de dosis verlagen, de behandeling onderbreken of definitief staken, zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen. Bij niet-hematologische toxiciteiten kan na verbetering de dosis van sorafenib weer worden verhoogd. Dosisverlaging bij HCC en RCC: verlagen tot 400 mg 1×/dag. Dosisverlagingen bij DTC: verlagen tot 600 mg/dag over twee doses (400 mg en 200 mg met een interval van 12 uur), zonodig verder verlagen tot 200 mg 2×/dag (met een interval van 12 uur) en zonodig verder verlagen tot 200 mg 1×/dag.

Toediening: De tabletten innemen zonder voedsel of met een vetarme maaltijd of 1 uur vóór of 2 uur na een vetrijke maaltijd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bacteriële en virale infecties (bij ca. 39%), o.a. van huid, urinewegen en luchtwegen (incl. pneumonie). Slapeloosheid, dysgeusie, hoofdpijn. Dyspneu, hoest, neusbloeding. Verminderde eetlust (33%), misselijkheid (34%), braken, diarree (34%), obstipatie, buikpijn, mucositis. Huiduitslag (43%, o.a. maculair, papuleus, gegeneraliseerd), jeuk, droge huid. Pijn in de rug, gewrichtspijn. Vermoeidheid (41%), oedeem (38%, o.a. perifeer, gezicht, scrotum, gegeneraliseerd), koorts, koude rillingen, asthenie, pijn op de borst. Anemie (41%), trombocytopenie (30%), neutropenie. Hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie. Stijging serumcreatinine.

Vaak (1-10%): veneuze trombo-embolie, tromboflebitis, hypertensie. Pleurale effusie, interstitiële longziekte. Sepsis, schimmelinfecties (oraal, anaal, huid). Overgevoeligheidsreacties. Angst, depressie, ageusie, duizeligheid, paresthesie, slaperigheid. Conjunctivitis. Maag-darmbloeding, gastritis, dysfagie, pijn in de mond, gingivitis, aften. Dermatitis, acne, nagelafwijking, ecchymose, petechiën. Spierpijn. Nierfalen. Ontstaan of verergering van diabetes mellitus. Dehydratie, hypofosfatemie, hypocalciëmie. Hyperlipidemie. Leukopenie, lymfopenie. Stijging van ALAT en ASAT.

Soms (0,1-1%): intracraniële bloeding, oogbloeding. Pericardiale effusie. Longembolie. Darmperforatie. Verstoorde wondgenezing.

Zelden (0,01-0,1%): Pneumocystis jiroveci pneumonie.

Verder zijn gemeld: Stevens-Johnsonsyndroom, rabdomyolyse, angio-oedeem.

Gemetastaseerd niercelcarcinoom: ernstige bijwerkingen die vooral vóórkomen bij gemetastaseerd niercelcarcinoom zijn anafylaxie, nierfalen met fatale uitkomst, longembolie en verstoorde wondgenezing. Bij combinatie met interferon α is er een toegenomen incidentie van graad 3-4 CTCAE van de volgende bijwerkingen: ontsteking slijmvliezen, anemie, neutropenie, trombocytopenie, gewichtsverlies.

Mantelcellymfoom: ernstige bijwerkingen die vooral vóórkomen bij mantelcellymfoom zijn trombocytopenie en (febriele) neutropenie.

Bij ouderen (≥ 65 j.): treden de volgende bijwerkingen eerder op: bij niercelcarcinoom: pneumonie, diarree en oedeem en bij mantelcellymfoom: pleurale effusie, dyspneu, bovensteluchtweginfectie, mucositis, angst, depressie, slapeloosheid, myalgie, artralgie, ageusie, duizeligheid, leukopenie en lymfopenie.

Bijwerkingen

In combinatie met aromataseremmer of fulvestrant

Zeer vaak (> 10%): infecties (bij ca. 44%). Misselijkheid (bij ca. 44%), braken, diarree (bij ca. 85%; CTCAE-graad 3 ca. 12%), stomatitis. Verminderde eetlust. Smaakstoornis, duizeligheid, hoofdpijn. Vermoeidheid (bij ca. 41%), koorts. Jeuk, huiduitslag, alopecia. Neutropenie (bij ca. 45%; CTCAE-graad 3 ca. 23%), leukopenie, anemie (bij ca. 30%), trombocytopenie, lymfocytopenie. Stijging ASAT, ALAT.

Vaak (1–10%): veneuze trombo-embolie. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Verhoogde traanvorming. Spierzwakte. Droge huid, nagelaandoening. Dyspepsie

Soms (0,1–1%): febriele neutropenie. Fotopsie.

Zelden (0,01-0,1%): erythema multiforme.

Verder is gemeld: verhoogd risico op ernstige arteriële trombo-embolische voorvallen.

Zie voor verhoging van de serumcreatininewaarde de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (o.a. in maag-darm- en ademhalingsstelsel, hersenen). Infecties. Misselijkheid, braken, diarree (39%), obstipatie. Anorexie. Alopecia (25%), huiduitslag, hand-voetsyndroom, jeuk, erytheem, droge huid. Vermoeidheid, koorts, pijn (o.a. mond-, buik-, bot-, gewrichts- en hoofdpijn, tumorpijn). Gewichtsafname. Lymfopenie. Hypofosfatemie, verhoogde waarden amylase of lipase.

Vaak (1-10%): congestief hartfalen, myocardischemie en -infarct. (Overmatig) blozen. Rinorroe. Stomatitis, droge mond, glossodynie, dysfagie, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux. Nierfalen, proteïnurie. Keratoacanthoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, exfoliatieve dermatitis, schilferende huid, hyperkeratose, acne, folliculitis. Myalgie, spierspasmen. Depressie. Heesheid, perifeer sensorische neuropathie, smaakstoornis, tinnitus. Erectiele disfunctie. Asthenie, griepachtige verschijnselen, mucositis. Hypothyroïdie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Hypoglykemie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, verhoogde transaminasewaarden.

Soms (0,1-1%): hypertensieve crisis. Interstitiële longaandoening (o.a. pneumonitis, radiatiepneumonitis, ARDS). Gastritis, maag-darmperforatie. Geelzucht, cholecystitis, cholangitis. Pancreatitis. Overgevoeligheidsreactie zoals urticaria, anafylactische reactie. Reversibele posterieure leuko-encefalopathie. Gynaecomastie. Hyperthyroïdie. Uitdroging, hyperbilirubinemie, verhoogde waarden alkalische fosfatase, afwijkende INR of protrombinewaarde.

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Verlenging van het QT_c-interval. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Nefrotisch syndroom. 'Radiation recall'-reactie, Stevens–Johnsonsyndroom, leukocytoclastische vasculitis, toxische epidermale necrolyse. Rabdomyolyse.

Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie. Encefalopathie. Tumorlysissyndroom.

Interacties

De respons op vaccinaties kan door temsirolimus verminderen. In verband met het infectierisico géén vaccinatie geven met levende micro–organismen.

Gelijktijdig gebruik met anticoagulantia geeft meer kans op (cerebrale) bloedingen.

Bij gelijktijdig gebruik met sunitinib kan dosis-limiterende toxiciteit optreden, zoals CTCAE graad 3 of 4 erythemateuze maculopapuleuze huiduitslag en ernstige jicht of cellulitis.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met een ACE-remmer en/of calciumantagonist omdat angio-oedeem kan optreden, waaronder vertraagde reacties die twee maanden na aanvang van de behandeling vóórkomen.

De even actieve metaboliet sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige toediening van temsirolimus met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, grapefruit- en pompelmoessap) verhoogt significant de bloedconcentratie van sirolimus. Gelijktijdig gebruik met inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) versnelt de metabolisering van sirolimus; hiermee vermindert de werkzaamheid van temsirolimus. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers en -inductoren vermijden.

Temsirolimus remt in vitro CYP3A4/5 en CYP2D6. Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraat zijn van CYP3A4/5 (bv. midazolam, kinidine, pimozide); bij een dosis van 175 mg temsirolimus de combinatie vermijden. Combinatie met CYP2D6-substraten blijkt geen klinisch relevante interacties te geven, ook niet bij trage metaboliseerders (zgn. CYP2D6 poor metabolizers).

In vitro remt temsirolimus Pgp; controleer daarom bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die Pgp-substraat zijn en een smalle therapeutische breedte hebben (bv. digoxine, vincristine, colchicine, dabigatran, lenalidomide, paclitaxel) zorgvuldig op bijwerkingen van deze stoffen.

Temsirolimus is in vitro een substraat van Pgp; wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van remmers van Pgp, zoals cannabidiol. Controleer nauwlettend op bijwerkingen en pas zo nodig de dosis van temsirolimus aan.

Een dosisverhoging van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen of een aanpassing van lipidenverlagende middelen kan nodig zijn (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Temsirolimus bevat alcohol, daarom tijdens de behandeling geen disulfiram of systemisch metronidazol gebruiken.

Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die propyleenglycol of ethanol bevatten kan leiden tot accumulatie van ethanol en bijwerkingen veroorzaken.

Bij gelijktijdig gebruik met α interferonen kan cataract optreden en is er een toegenomen incidentie van graad 3-4 CTCAE van de volgende bijwerkingen: ontsteking slijmvliezen, anemie, neutropenie, trombocytopenie, gewichtsverlies.

Interacties

Vermijd in verband met een klinisch relevante verlaging van de plasmaspiegel van abemaciclib de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren.

Vermijd in verband met een klinisch significante verhoging van de plasmaspiegel van abemaciclib de combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en grapefruit-/pompelmoessap. Indien combinatie toch noodzakelijk is de dosering van abemaciclib verlagen (zie de rubriek Dosering). Bij de combinatie met lichte of matige CYP3A4-remmers is geen dosisaanpassing nodig, maar controleer wel extra op mogelijke toxiciteit.

In vitro remt abemaciclib P-glycoproteïne (Pgp), BCRP, OCT2, MATE1 en MATE2. Hierdoor kan abemaciclib mogelijk de blootstelling aan geneesmiddelen die gebruik maken van deze transporters verhogen, zoals digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine of posaconazol (alle Pgp), rosuvastatine, sulfasalazine of methotrexaat (alle BCRP) en metformine (OCT2). Bij de combinatie met metformine werd weliswaar een verhoging gezien van de plasmablootstelling van metformine (ca. 37%), maar deze werd niet klinisch relevant geacht.

Het is onbekend of abemaciclib invloed heeft op de blootstelling van orale anticonceptiva; een aanvullende anticonceptiemethode (zoals een barrièremiddel) wordt aanbevolen.

Interacties

Sterke inductoren van CYP3A4 en UGT1A9 (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kunnen het metabolisme van sorafenib verhogen en daarmee de plasmaconcentratie verlagen. De sterke CYP3A4–remmer ketoconazol heeft echter géén invloed op het metabolisme van sorafenib; waarschijnlijk geldt dit ook voor de andere sterke remmers.

Gelijktijdig gebruik van antibiotica die de gastro-intestinale microflora in grote mate verstoren, kunnen de plasmaconcentratie van sorafenib verlagen door onderbreking van de entero–hepatische kringloop; overweeg het risico op verlaagde plasmaconcentraties van sorafenib vóór starten van een antibioticumkuur.

Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica).

Bij gelijktijdig gebruik kan een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine (door Pgp-remming) niet worden uitgesloten.

Sorafenib remt in vitro CYP2C9, bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia regelmatig de INR en protrombinetijd controleren.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (vertraagde ossificatie van het skelet, omfalokèle). Tevens toegenomen mortaliteit en verlaagd geboortegewicht.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Wees voorzichtig met ethanol in de infusievloeistof. Toediening van ≥ 50 mg/kg/dag propyleenglycol per patiënt afwegen tegen het risico, omdat het de foetus kan bereiken. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste 12 weken na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken (teratogene afwijkingen, verlaagd foetaal lichaamsgewicht). Omdat abemaciclib cyclineafhankelijke kinasen remt die betrokken zijn bij de regulering van de celcyclus (CDK 4 en 6), zijn schadelijke effecten niet uit te sluiten.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij dieren kan de mannelijke vruchtbaarheid worden aangetast. Laat een man voorafgaand aan de behandeling overwegen om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 3 weken na de therapie. Het is onbekend of abemaciclib invloed heeft op de blootstelling van orale anticonceptiva; een aanvullende anticonceptiemethode (zoals een barrièremiddel) wordt aanbevolen.

Zwangerschap

Sorafenib en zijn metabolieten passeren de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (viscerale misvormingen, foetale resorptie).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Uit dierstudies blijkt dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan schaden.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (temsirolimus). De belangrijkste metaboliet, sirolimus, wordt bij dieren uitgescheiden in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Remming van de groei en ontwikkeling van het kind.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor sirolimus of polysorbaat 80;
bij mantelcellymfoom: matige of ernstige leverinsufficiëntie.

Waarschuwingen en voorzorgen

De kans op cerebrale bloedingen is groter bij tumoren/metastasen in het centrale zenuwstelsel en/of bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia.

Bloedbeeldafwijkingen: vooral bij mantelcellymfoom komen CTCAE graad 3 en 4 trombocytopenie en/of neutropenie voor. Bij beide indicaties is anemie gemeld. Toepassing van temsirolimus bij een baseline neutropenie geeft meer kans op febriele neutropenie. Daarom vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna een volledige bloedtelling uitvoeren.

Longaandoeningen: in verband met de kans op een interstitiële longaandoening (pneumonitis) wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling een CT-scan van de longen of radiografie van de thorax uit te laten voeren. Overweeg periodieke vervolgonderzoeken. Laat de patiënt zich direct melden bij nieuw ontstane of verergerende ademhalingssymptomen. Overweeg bij klinisch significante ademhalingssymptomen de behandeling te onderbreken tot na herstel van de symptomen en verbetering van de radiografische beelden. Overweeg bij de differentiële diagnostiek ook de mogelijkheid van een opportunistische infectie zoals Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP). Bij toepassing van corticosteroïden profylaxe tegen PCP overwegen.

Leverfunctie: bepaal vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna ASAT- en bilirubinespiegels. Aangezien temsirolimus voornamelijk via de lever wordt geklaard, kan dosisaanpassing nodig zijn bij verminderde leverfunctie (zie de rubriek Dosering).

Metabole stoornissen: tijdens de behandeling kunnen hyperglykemie en hyperlipidemie optreden. In de klinische onderzoeken kwam hyperglykemie bij ca. 26% (niercelcarcinoom) en 11% (mantelcellymfoom) van de patiënten voor. Laat de patiënt zich melden indien symptomen van hyperglykemie (dorst, polyurie) optreden. Therapie met bloedglucoseverlagende geneesmiddelen (of een aanpassing ervan) kan nodig zijn. Hyperlipidemie kwam in de klinische onderzoeken voor bij ca. 27% (niercelcarcinoom) en 9% (mantelcellymfoom) van de patiënten. Vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling serumcholesterol en triglyceriden bepalen. Behandeling met of aanpassing van lipidenverlagende middelen kan nodig zijn.

Overgevoeligheids-/infusiereacties kunnen ernstig zijn en tijdens de eerste infusie optreden, maar ook tijdens de daarop volgende infusies. Staak de infusie als ondanks premedicatie een overgevoeligheidsreactie optreedt en observeer de patiënt ten minste 30–60 minuten (afhankelijk van de ernst van de reactie). Bij ernstige of levensbedreigende reacties afwegen of voortzetting van de behandeling nog geïndiceerd is. Circa 30 minuten vóór hervatting van de behandeling een H₁-receptor-antagonist en een H₂-receptorantagonist (famotidine 20 mg) toedienen. Eventueel corticosteroïden toedienen. De infusie voortzetten met een lagere infusiesnelheid (tot 60 min) en deze afronden binnen 6 uur na bereiding van het infuus. Bij toepassing van (oraal) sirolimus (de actieve metaboliet van temsirolimus) zijn o.a. de volgende ernstige overgevoeligheidsreacties gezien: anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, vasculitis en exfoliatieve dermatitis.

In verband met een vertraagde wondgenezing voorzichtig zijn bij gebruik tijdens de peri-operatieve periode.

Secundaire maligniteiten: vanwege een verhoogde kans op de ontwikkeling van een lymfoom en huidmaligniteiten de patiënt adviseren blootstelling aan zonlicht en UV-stralen te beperken.

Ethanol: temsirolimus bevat na de eerste verdunning ethanol 35% v/v, dat is per 25 mg temsirolimus equivalent aan ca. 18 ml bier of ca. 7 ml wijn; houd hier rekening mee bij o.a. een leveraandoening, epilepsie, een voorgeschiedenis van alcoholisme, zwangerschap, lactatie of bij gebruik van sommige andere geneesmiddelen (zie de rubriek Interacties).

Propyleenglycol: temsirolimus bevat propyleenglycol; bij een verminderde nier- of leverfunctie alleen toepassen onder extra controle op achteruitgang. Wees eveneens voorzichtig bij kinderen < 5 jaar, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Er is geen relevant gebruik van temsirolimus bij kinderen voor behandeling van niercelcarcinoom of mantelcellymfoom.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: vóór aanvang van de behandeling, regelmatig tijdens de behandeling en op klinische indicatie een volledige bloedtelling uitvoeren. Het wordt aanbevolen abemaciclib pas toe te dienen bij een absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l, een trombocytenaantal ≥ 100×10⁹/l en een hemoglobinegehalte van ≥ 5 mmol/l. Controleer op tekenen van infecties en laat de patiënt zich direct melden bij de ontwikkeling van koorts. De mediane tijd tot het optreden van neutropenie CTCAE-graad 3 of 4 in klinische onderzoeken bedroeg 29–33 dagen, de mediane duur bedroeg 11–15 dagen. Het wordt aanbevolen bij deze graden van neutropenie de dosering aan te passen.

Hepatotoxiciteit: voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling ALAT- en ASAT-waarden bepalen. De mediane tijd tot het optreden van een ALAT-verhoging CTCAE-graad 3 of 4 in klinische onderzoeken bedroeg 57–61 dagen, de mediane duur bedroeg 14 dagen; de mediane tijd tot het optreden van een ASAT-verhoging CTCAE-graad 3 of 4 bedroeg 71–185 dagen, de mediane duur bedroeg 13–15 dagen. Het wordt aanbevolen bij deze graden van aminotransferaseverhoging de dosering aan te passen.

Gastro-intestinale toxiciteit: diarree komt zeer vaak voor en kan gepaard gaan met dehydratie. Laat de patiënt zich melden bij de eerste tekenen van waterige diarree; start een behandeling met een diarreeremmend middel zoals loperamide en zorg voor voldoende hydratie. Het wordt aanbevolen bij diarree CTCAE graad 2 die aanhoudt of terugkeert na hervatting met dezelfde dosis, ondanks maximale ondersteunende maatregelen, de dosis aan te passen. Diarree CTCAE graad 3 of 4 vereist hospitalisatie. De mediane tijd tot de eerste diarree is 6–8 dagen, de mediane duur is 7–12 dagen (graad 2) en 5-8 dagen (graad 3).

Veneuze trombo-embolie (VTE) is gemeld in combinatie met endocriene therapie. Controleer patiënten op eerste tekenen van VTE en longembolie en behandel zoals medisch aangewezen. Afhankelijk van de ernst van VTE kan een dosisaanpassing van abemaciclib noodzakelijk zijn.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Het wordt aanbevolen bij aanhoudende of recidiverende ILD/pneumonitis CTCAE-graad 2, die met maximale ondersteunende maatregelen niet binnen 7 dagen tot baseline of graad 1 afneemt, de dosis aan te passen. Staak de behandeling definitief bij ILD/pneumonitis CTCAE-graad 3 of 4.

Serumcreatinine: abemaciclib kan de serumcreatininewaarde verhogen door remming van secretietransporters in de niertubuli, zonder beïnvloeding van de glomerulusfunctie. De (reversibele) verhogingen treden op in de eerste maand van de behandeling en blijven gedurende de gehele behandelperiode (stabiel) verhoogd en gaan niet gepaard met veranderingen in markers van de nierfunctie zoals het bloedureum (BUN), cystatine C of de berekende glomerulaire filtratiesnelheid op basis van cystatine C.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.), bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min en/of dialyse) of met een viscerale crisis.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Hypertensie treedt doorgaans vroeg in de behandeling op. Controleer regelmatig de bloeddruk en behandel zonodig de hypertensie. Overweeg om de toediening definitief te staken bij aanhoudende hypertensie of een hypertensieve crisis.

Aneurysma en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met sorafenib is geïndiceerd.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, verlaagde spiegels van K, Ca en Mg, comedicatie met geneesmiddelen die eveneens het QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties), en congenitale of verworven QT-verlenging; controleer periodiek het ECG en de elektrolyten.

Overweeg de behandeling definitief te staken bij noodzakelijk medische ingrijpen wegens bloedingen en tijdelijk of definitief te staken bij myocardischemie of -infarct. Patiënten met instabiele angina pectoris of die onlangs een myocardinfarct hadden gehad, waren uitgesloten van de klinische onderzoeken. Vanwege het potentiële risico van bloedingen bij een schildkliercarcinoom met tracheale, bronchiale en/of oesofageale infiltratie, deze eerst met lokale therapie behandelen.

Hypoglykemie is gemeld tijdens behandeling met sorafenib, in enkele gevallen symptomatisch met ziekenhuisopname vanwege bewustzijnsverlies. Onderbreek de behandeling bij symptomatische hypoglykemie. Controleer bij diabetespatiënten regelmatig de bloedglucosespiegel en pas zo nodig de dosis van glucoseverlagende middelen aan.

Bij schildkliercarcinoom de calciumspiegel nauwlettend controleren. De hypocalciëmie komt vaker voor en is ernstiger bij hypoparathyroïdie in de voorgeschiedenis. Ernstige hypokaliëmie corrigeren om QT-verlenging en 'torsade de pointes' te voorkómen. Overweeg bij een schildkliercarcinoom tevens de TSH-spiegel te controleren.

Huidreacties (m.n. hand-voetsyndroom) en huiduitslag zijn gewoonlijk graad 1 of 2 (CTC) en treden doorgaans gedurende de eerste 6 weken op. Lokale behandeling ter verlichting van de symptomen kan nodig zijn, maar soms ook (tijdelijke) dosisverlaging, onderbreking of het staken van de behandeling. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van sorafenib op de wondgenezing; bij een ingrijpende operatie voorzichtigheidshalve de toediening tijdelijk onderbreken en hervatten op grond van klinische beoordeling van voldoende wondgenezing.

Tumorlysissyndroom (TLS) is gemeld, waaronder fatale gevallen. Controleer patiënten met risicofactoren voor TLS (o.a. hoge tumorlast, reeds bestaande nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine) nauwlettend op tekenen van toxiciteit, en behandel onmiddellijk indien klinisch geïndiceerd.

Controle van de nierfunctie wordt in verband met de kans op nierfalen aanbevolen, vooral bij oudere patiënten. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor een nierfunctiestoornis regelmatig de vocht- en elektrolytenbalans controleren.

Bij een gastro–intestinale perforatie de behandeling staken.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar en bij patiënten met ernstig gestoorde leverfunctie zijn niet onderzocht; houd bij een ernstig gestoorde leverfunctie rekening met een verhoogde blootstelling aan sorafenib.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met temsirolimus contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Voor informatie over een vergiftiging met abemaciclib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met sorafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Temsirolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12. Dit eiwit-temsirolimuscomplex remt vervolgens de activiteit van 'mechanistic target of rapamycin' (mTOR), een proteïnekinase van de PIKK-familie. mTOR reguleert het metabolisme, de groei en proliferatie van cellen. In vitro veroorzaakt temsirolimus bij een hoge concentratie (10-20 micromol/l), ook in afwezigheid van FKBP-12, complete celgroeiremming. Het anti-angiogene effect van temsirolimus is het gevolg van verminderde aanmaak van hypoxie-inducerende factoren (HIF) in tumorcellen. Hierdoor wordt onder andere de productie van VEGF en het vooral bij niercelcarcinoom actieve proces van vaatvorming in de tumor verstoord.

Kinetische gegevens

V _d	2,46 l/kg (volbloed).
Overig	bij de verdeling bindt temsirolimus vooral aan erytrocyten.
Metabolisering	voornamelijk in de lever tot o.a. het even sterk werkzame sirolimus. Sirolimus wordt verder uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Eliminatie	voornamelijk met de feces (78%) en met de urine (5%).
T _1/2el	ca. 18 uur (temsirolimus) en 73 uur (sirolimus).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Abemaciclib is een krachtige en selectieve remmer van cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4 en 6 en is het meest actief tegen cycline D1/CDK4. Abemaciclib voorkomt zo de fosforylering van het retinoblastoomeiwit (Rb), waardoor de voortgang van de G1-fase naar de S-fase van de celcyclus wordt geblokkeerd en de tumorgroei wordt geremd. In oestrogeenreceptor-positieve borstkankerlijnen voorkomt aanhoudende remming met abemaciclib een rebound van de Rb-fosforylering, wat tot apoptose leidt.

Kinetische gegevens

F	ca. 45%.
T _max	ca. 8 uur.
V _d	ca. 10,7 l/kg.
Eiwitbinding	96–98%.
Overig	De concentraties van abemaciclib en van de actieve metabolieten in de liquor zijn vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentraties.
Metabolisering	vnl. door CYP3A4, tot even actieve N-desethyl- en N-desethylhydroxy-metabolieten en verder tot inactieve metabolieten.
Eliminatie	vnl. met de feces (ca. 81%), vnl. als metabolieten. Ca. 3% met de urine.
T _1/2el	ca. 25 uur, bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) tot ca. 55 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Kinaseremmer met antiproliferatieve en anti-angiogene werking. Sorafenib remt verschillende kinasen in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en in de vasculatuur van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β).

Kinetische gegevens

Resorptie	vetrijke maaltijd vermindert de absorptie met circa 30%.
F	oraal tablet = 38–49% van F orale oplossing.
T _max	ca. 3 uur.
Eiwitbinding	99,5%.
Overig	de gemiddelde plasmaconcentratie is bij éénzelfde dosis bij patiënten met schildkliercarcinoom ca. tweemaal hoger dan bij niercelcarcinoom en hepatocellulair carcinoom.
Metabolisering	in de lever voornamelijk door CYP3A4 (tot o.a. het actieve pyridine-N-oxide) en glucuronidering via UGT1A9.
Overig	sorafenib doorloopt een enterohepatische kringloop.
Eliminatie	met de feces ca. 77%, ( 51% van de dosis onveranderd), en met de urine ca. 19% (alleen als metabolieten).
T _1/2el	ca. 25–48 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

temsirolimus

abemaciclib

sorafenib

Samenstelling

Torisel XGVS Pfizer bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Verzenios XGVS Lilly Nederland bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Nexavar (als tosylaat) XGVS Bayer bv

Sorafenib (als tosylaat) XGVS Diverse fabrikanten

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Advies

Indicaties

Indicaties

Vroeg mammacarcinoom

Gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom

Indicaties

Doseringen

Gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC)

Volwassenen (incl. ouderen)

Mantelcellymfoom (MCL)

Volwassenen (incl. ouderen)

Doseringen

Vroeg mammacarcinoom of lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Doseringen

Hepatocellulair carcinoom (HCC), niercelcarcinoom (RCC) en gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)

Volwassenen (incl. ouderen)

Bijwerkingen

Bijwerkingen

In combinatie met aromataseremmer of fulvestrant

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Overdosering

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Service

Over

Web-App