Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Mekinist (als dimethylsulfoxide) XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 0,5 mg, 2 mg

Spexotras (als dimethylsulfoxide) XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Poeder voor drank
Sterkte: 0,05 mg/ml

De genoemde sterkte is de concentratie na reconstitutie van de drank.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Cotellic (als hemifumaraat) XGVS Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Inlyta XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 1 mg, 5 mg, 7 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Nexavar (als tosylaat) XGVS Bayer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 200 mg

Sorafenib (als tosylaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 200 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM nvmo.org (onder trametinib).

ZIN-rapport 2019 trametinib Mekinist® icm dabrafenib melanoom in stadium III met een BRAF V600-mutatie, na complete resectie

Advies

Zie voor de adviezen van cobimetinib de Commissie BOM (onder cobimetinib).

Voor de behandeling van melanoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Zie voor de adviezen over axitinib van de commissie BOM nvmo.org (onder axitinib).

Zie voor de behandeling van niercelcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

ZIN-rapport 2020 axitinib Inlyta icm Bavencio® eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd niercelcarcinoom

Advies

Zie voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom, niercelcarcinoom en schildkliercarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

Mekinist (tablet)

Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie en inoperabele of gemetastaseerde ziekte, als monotherapie of in combinatie met dabrafenib.
Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie na complete resectie bij stadium III, als adjuvante behandeling in combinatie met dabrafenib.
Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie, in combinatie met dabrafenib.

Spexotras (drank)

Laaggradig glioom (LGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die systemische behandeling nodig hebben. Geef in combinatie met dabrafenib.
Hooggradig glioom (HGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die ten minste één eerdere bestraling en/of chemotherapie behandeling hebben gehad. Geef in combinatie met dabrafenib.

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom van de huid met een vastgestelde BRAF V600-mutatie bij volwassenen in combinatie met vemurafenib.

Indicaties

Gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom bij volwassenen na falen van eerdere behandeling met sunitinib of een cytokine.

Indicaties

Hepatocellulair carcinoom (HCC);
Gevorderd niercelcarcinoom (RCC) na falen of ongeschiktheid van interferon-α of interleukine-2 therapie;
Progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthle-cel) schildkliercarcinoom (DTC), dat refractair is voor radioactief jodium (Nexavar).

Doseringen

Vóór aanvang van de behandeling BRAF V600–mutatie van de tumor aantonen met een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Tabletten: Monotherapie óf in combinatie met dabrafenib#doseringen: 2 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Als adjuvante behandeling van melanoom de behandeling voortzetten gedurende 12 maanden, tenzij sprake is van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Ouderen > 65 jaar: de begindosering hoeft niet te worden gewijzigd; mogelijk is er vaker een dosisaanpassing nodig.

Laag- of hooggradig glioom

kinderen ≥ 1 jaar

Drank: De aanbevolen dosis trametinib 1×/dag wordt bepaald door het lichaamsgewicht, zie hieronder. Geef in combinatie met dabrafenib#doseringen (dispergeerbare tabletten). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Er zijn beperkte gegevens over toepassing bij een leeftijd > 18 jaar; weeg bij voortzetting van de behandeling in de volwassenheid de individuele voordelen en risico's af.

Lichaamsgewicht 8 kg: 6 ml (overeenkomend met 0,30 mg trametinib). 9-10 kg: 7 ml (0,35 mg). 11 kg: 8 ml (0,40 mg). 12-13 kg: 9 ml (0,45 mg). 14-17 kg: 11 ml (0,55 mg). 18-21 kg: 14 ml (0,70 mg). 22-25 kg: 17 ml (0,85 mg). 26-29 kg: 18 ml (0,90 mg). 30-33 kg: 20 ml (1 mg). 34-37 kg: 23 ml (1,15 mg). 38-41 kg: 25 ml (1,25 mg). 42-45 kg: 28 ml (1,40 mg). 46-50 kg: 32 ml (1,60 mg). ≥ 51 kg: 40 ml (2 mg).

Verminderde nierfunctie: bij licht tot matig verminderde nierfunctie is géén dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie, vanwege een gebrek aan gegevens.

Verminderde leverfunctie: bij licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaging van de LVEF of optreden linkerventrikeldisfunctie, retinale vene-occlusie of loslating van retina pigmentepitheel, interstitiële longziekte/pneumonitis, koorts) de officiële productinformatie CGB/EMA rubriek 4.2 (zie de link onder 'Zie ook') van trametinib en bij combinatietherapie ook van dabrafenib. Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen bij bijwerkingen van plaveiselcelcarcinoom van de huid of nieuw primair melanoom. Bij combinatiebehandeling zowel trametinib als dabrafenib (gelijktijdig) reduceren, onderbreken of staken. Bij de volgende bijwerkingen zijn echter dosisaanpassingen voor maar één van beide middelen noodzakelijk: koorts, RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten, verlaging van de LVEF, uveïtis, retinale vene-occlusie (RVO), loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) en interstitiële longziekte/pneumonitis.

Een gemiste dosis trametinib alleen laten innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 12 uur later is. Een gemiste dosis dabrafenib alleen laten innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 6 uur later is.

Bij uitbraken van een dosis trametinib de dosis niet opnieuw innemen, maar verder gaan met de volgende geplande dosis.

Toediening

Mekinist: de tablet iedere dag rond hetzelfde tijdstip in zijn geheel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met een glas water, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd. Bij combinatietherapie trametinib consequent innemen met water, ófwel bij de ochtenddosis van dabrafenib ófwel bij de avonddosis.
Spexotrast: het poeder voor drank laten reconstrueren door de apotheker vóór uitgifte. De drank iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip (met ofwel de ochtend- of avonddosis van dabrafenib) innemen met de bijgeleverde doseerspuit, ten minste 1 uur voor of 2 uur na een maaltijd. Borstvoeding en/of babyvoeding mag op verzoek worden gegeven indien nuchtere omstandigheden niet worden getolereerd. Bij slikproblemen kan de drank via een neussonde worden gegeven.

Doseringen

Vóór het starten van de behandeling eerst de BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

Een cyclus bestaat uit 28 dagen: 60 mg 1×/dag gedurende 21 dagen, hierna de behandeling onderbreken gedurende 7 dagen. Cobimetinib wordt gegeven in combinatie met vemurafenib. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: op basis van een farmacokinetische populatie-analyse wordt een dosisaanpassing bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) niet aanbevolen. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen doseeradvies worden gegeven voor een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Zie echter ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/verminderde leverfunctie.

Bij braken na inname van cobimetinib die dag géén extra dosis innemen, maar de behandeling de volgende dag voortzetten.

Bij een gemiste dosis kan deze nog worden ingenomen tot 12 uur voorafgaand aan de volgende dosis om zo het eenmaaldaagse schema te behouden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van één of beide geneesmiddelen bij (ernstige) bijwerkingen (bijwerkingen in het algemeen (diarree, sereuze retinopathie), bloeding, linkerventrikeldisfunctie (LVEF), QT-verlenging, spiertoxiciteit, afwijking leverenzymwaarden, fotosensibilisatie, huiduitslag) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, waaronder tabel 1 en 2 en rubriek 4.4.). Indien doses achterwege zijn gelaten vanwege toxiciteit, deze niet meer inhalen. Als de dosering vanwege een toxiciteit eenmaal is verlaagd, deze later niet meer verhogen.

Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water. Kan worden ingenomen met en zonder voedsel.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

aanbevolen begindosering is 5 mg 2×/dag. Na 2 weken zonder bijwerkingen NCI CTCAE > klasse 2 en met een bloeddruk RR ≤ 150/90 mmHg zonder antihypertensiva, eventueel de dosering verhogen naar 7 mg 2×/dag. Na nogmaals 2 weken zonder bijwerkingen NCI CTCAE > klasse 2 en met een bloeddruk RR ≤ 150/90 mmHg zonder antihypertensiva, eventueel de dosering verhogen naar 10 mg 2×/dag (= maximale dosering). In combinatie met pembrolizumab bij een eventuele dosisverhoging een tussenperiode van min. 6 weken aanhouden. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig. Er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een creatinineklaring < 15 ml/min vanwege het ontbreken van gegevens.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) de begindosering verlagen naar 2 mg 2×/dag. Vanwege het ontbreken van gegevens axitinib niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).

Bij combinatie met sterke CYP3A4-remmers: indien combinatie niet is te vermijden de dosering halveren. Na staken van de sterke remmer de dosering van axitinib weer verhogen naar die van vóór het toepassen van de combinatie.

Bij combinatie met sterke CYP3A4-inductoren: indien combinatie niet is te vermijden de dosering geleidelijk verhogen; er is maximale inductie binnen een week van behandeling met de inductor. Na staken van de sterke inductor de dosering van axitinib onmiddellijk verlagen naar die van vóór het toepassen van de combinatie.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hypertensie, hartfalen, bloedingen, proteïnurie, RPLS) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening: de tabletten 2×/dag met tussenpozen van ca. 12 uur innemen, met of zonder voedsel. Tabletten heel doorslikken met een glas water. Een gemiste dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke schema.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Hepatocellulair carcinoom (HCC), niercelcarcinoom (RCC) en gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens van het gebruik bij nierdialyse.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C); een verhoogde blootstelling aan sorafenib is mogelijk.

Bij toxiciteiten de dosis verlagen, de behandeling onderbreken of definitief staken, zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen. Bij niet-hematologische toxiciteiten kan na verbetering de dosis van sorafenib weer worden verhoogd. Dosisverlaging bij HCC en RCC: verlagen tot 400 mg 1×/dag. Dosisverlagingen bij DTC: verlagen tot 600 mg/dag over twee doses (400 mg en 200 mg met een interval van 12 uur), zonodig verder verlagen tot 200 mg 2×/dag (met een interval van 12 uur) en zonodig verder verlagen tot 200 mg 1×/dag.

Toediening: De tabletten innemen zonder voedsel of met een vetarme maaltijd of 1 uur vóór of 2 uur na een vetrijke maaltijd.

Bijwerkingen

Mekinist, monotherapie

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, hemorragie (bv. bloedneus, conjunctivale bloeding, tandvleesbloeding, bloederige feces, hematurie, vaginale bloeding, maag- en postprocedurebloeding). Hoesten, dyspneu. Droge mond, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie. Droge huid, jeuk, huiduitslag (bij ca. 60%), acneïforme dermatitis, alopecia. Vermoeidheid, perifeer oedeem, koorts. Stijging ASAT-waarde.

Vaak (1–10%): bradycardie, afname LVEF, linkerventrikeldisfunctie. Pneumonitis. Stomatitis. Folliculitis, cellulitis, pustuleuze huiduitslag, paronychia. Overgevoeligheid. Erytheem, hand-voetsyndroom, huidkloven, gebarsten huid. Gezichtsoedeem, periorbitaal oedeem, mucositis, asthenie. Verminderd zicht. Dehydratie. Lymfoedeem. Anemie. Stijging ALAT, alkalische fosfatase en creatinekinase. Perifere neuropathie.

Soms (0,1–1%): hartfalen. Interstitiële longziekte. Colitis, gastro-intestinale perforatie. Rabdomyolyse. Chorioretinopathie, papiloedeem, retinaloslating, retinale vene-occlusie.

Verder is gemeld: atrioventriculair blok.

Mekinist, in combinatie met dabrafenib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen). Nasofaryngitis, hoest. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Afgenomen eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Artralgie (bij ca. 25%), myalgie, pijn in ledemaat. Vermoeidheid, koorts, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Droge huid, jeuk, huiduitslag (bij ca. 24%), erytheem. Stijging ALAT, ASAT.

Vaak (1–10%): hypotensie, afname LVEF. Dyspneu. Plaveiselcelcarcinoom van de huid, papilloom, seborroïsche keratose, cellulitis, folliculitis, pustuleuze huiduitslag, panniculitis, acneïforme dermatitis, actinische keratose, hyperkeratose, huidfissuren, huidlaesie, hand-voetsyndroom, hyperhidrose, nachtzweten, alopecia, paronychia, fotosensibilisatie. Urineweginfecties. Visusstoornis, wazig zien, uveïtis. Stomatitis, droge mond. Mucositis, gezichtsoedeem, lymfoedeem. Spierspasmen. Neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie. Stijging AF, γ–GT, bloed creatinekinase. Perifere neuropathie.

Soms (0,1–1%): bradycardie, atrioventriculair blok. Overgevoeligheid, sarcoïdose. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Pancreatitis, colitis. Nierfalen, nefritis. Iridocyclitis, iritis, chorioretinopathie, retinaloslating, periorbitaal oedeem. Acrochordon. Nieuw primair melanoom. Acute febriele neutrofiele dermatose.

Zelden (0,01-0,1%): gastro-intestinale perforatie.

Verder zijn gemeld: myocarditis. Stevens-Johnsonsyndroom, DRESS-syndroom (geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen), gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis. Rabdomyolyse. Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Nieuwe maligniteiten, ook niet-cutane (door dabrafenib; vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties).

Spexotras, in combinatie met dabrafenib

Zeer vaak (> 10%): paronychia. Neutropenie, anemie, leukopenie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hemorragie. Hoest. Buikpijn, obstipatie, diarree, misselijkheid, braken. Acneïforme dermatitis, droge huid, jeuk, huiduitslag, erytheem. Artralgie, pijn in ledemaat. Koorts, vermoeidheid, gewichtstoename. Stijging transaminasen in het bloed.

Vaak (1-10%): urineweginfectie, cellulitis, nasofaryngitis. Huidpapilloom. Trombocytopenie. Overgevoeligheid. Dehydratie, verminderde eetlust. Wazig zien, verminderd gezichtsvermogen, uveïtis. Verminderde ejectiefractie, bradycardie. Hypertensie, hypotensie. Dyspneu. Pancreatitis, stomatitis. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, alopecia, hand-voetsyndroom, folliculitis, huidlaesie, panniculitis, hyperkeratose. Myalgie, spierspasmen. Mucositis, gezichtsoedeem, koude rillingen, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, bloed-alkalinefosfatase verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, bloed-creatinekinase verhoogd.

Soms (0,1-1%): retinaloslating, periorbitaal oedeem. Colitis. Huidfissuren, nachtzweten, hyperhidrose.

Bijwerkingen

In combinatie met vemurafenib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen op diverse lokalisaties (o.a. maag-darmbloeding (CTCAE alle graden van ernst; bij ca. 4%), hematurie (3%), hersenbloeding (1%), bloeding in het voortplantingsstelsel (2%)). Misselijkheid, braken, diarree, stomatitis. Sereuze retinopathie zoals chorioretinopathie en retinaloslating. Huiduitslag (maculopapuleus), acneïforme dermatitis, fotosensibilisatie (ca. 47%, CTCAE graad ≥ 3 ca. 4%; bv. zonnebrand, zonnedermatitis, actinische elastose), hyperkeratose, jeuk, droge huid. Koorts, rillingen, perifeer oedeem. Anemie. Stijging leverenzymwaarden (AF, ALAT, ASAT, γGT; stijging van een individueel enzym komt bij ca. 60–70% van de patiënten voor), bilirubinewaarden in bloed (bij ca. 33%). stijging creatinekinase (bij ca. 70%).

Vaak (1-10%): pneumonitis. Wazig zicht, verminderd gezichtsvermogen. Basaalcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, keratoacanthoom. Daling van de LVEF. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie.

Soms (0,1-1%): rabdomyolyse.

Bij patiënten > 65 jaar komen ernstige bijwerkingen vaker voor.

Bijwerkingen

Zeer vaak ( > 10%): hypertensie (bij ca. 51%; incl. hypertensieve crisis), bloedingen (bij ca. 26%; lokalisaties ook in de hersenen of elders in het CZS, kransslagader, long, nier- en urinewegen, keel, oog en gastro-intestinaal, tevens hematomen). Dyspneu, hoesten, dysfonie (bij ca. 33%). Anorexie, stomatitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree (bij ca. 55%), obstipatie, gewichtsafname. Hoofdpijn, dysgeusie. Hand-voetsyndroom (bij ca. 32%), huiduitslag, droge huid. Hypothyroïdie (bij ca. 25%). Gewrichtspijn, pijn in de ledematen. Proteïnurie. Vermoeidheid, asthenie, mucositis.

Vaak (1-10%): trombo-embolische aandoeningen (incl. DVT, vena jugularis- of vena subclavia-trombose, bekkenvene-trombose, longembolie, retinale veneuze occlusie, Budd-Chiarisyndroom, myocardinfarct, TIA, CVA en retinale arterie-occlusie. Hartfalen (incl. linkerventrikeldisfunctie, rechterventrikelfalen, congestief hartfalen, hart-longfalen). Duizeligheid, oorsuizen. Glossodynie, maag-darmperforatie en fistel (incl. abces, peritonitis), flatulentie, aambeien. Cholecystitis (acuut, infectieus). Keelpijn. Jeuk, erytheem, alopecia. Spierpijn. (Acuut) nierfalen. Hyperthyroïdie. Anemie, trombocytopenie, polycytemie. Dehydratie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie. Stijging van TSH, creatinine, bilirubine, ALAT, ASAT, AF, lipase en amylase.

Soms (0,1-1%): reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS). Neutropenie, leukopenie.

Tevens zijn gemeld: gescheurde aneurysma (incl. fatale afloop), arteriële dissectie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (o.a. in maag-darm- en ademhalingsstelsel, hersenen). Infecties. Misselijkheid, braken, diarree (39%), obstipatie. Anorexie. Alopecia (25%), huiduitslag, hand-voetsyndroom, jeuk, erytheem, droge huid. Vermoeidheid, koorts, pijn (o.a. mond-, buik-, bot-, gewrichts- en hoofdpijn, tumorpijn). Gewichtsafname. Lymfopenie. Hypofosfatemie, verhoogde waarden amylase of lipase.

Vaak (1-10%): congestief hartfalen, myocardischemie en -infarct. (Overmatig) blozen. Rinorroe. Stomatitis, droge mond, glossodynie, dysfagie, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux. Nierfalen, proteïnurie. Keratoacanthoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, exfoliatieve dermatitis, schilferende huid, hyperkeratose, acne, folliculitis. Myalgie, spierspasmen. Depressie. Heesheid, perifeer sensorische neuropathie, smaakstoornis, tinnitus. Erectiele disfunctie. Asthenie, griepachtige verschijnselen, mucositis. Hypothyroïdie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Hypoglykemie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, verhoogde transaminasewaarden.

Soms (0,1-1%): hypertensieve crisis. Interstitiële longaandoening (o.a. pneumonitis, radiatiepneumonitis, ARDS). Gastritis, maag-darmperforatie. Geelzucht, cholecystitis, cholangitis. Pancreatitis. Overgevoeligheidsreactie zoals urticaria, anafylactische reactie. Reversibele posterieure leuko-encefalopathie. Gynaecomastie. Hyperthyroïdie. Uitdroging, hyperbilirubinemie, verhoogde waarden alkalische fosfatase, afwijkende INR of protrombinewaarde.

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Verlenging van het QT_c-interval. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Nefrotisch syndroom. 'Radiation recall'-reactie, Stevens–Johnsonsyndroom, leukocytoclastische vasculitis, toxische epidermale necrolyse. Rabdomyolyse.

Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie. Encefalopathie. Tumorlysissyndroom.

Interacties

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Trametinib is in vitro een substraat voor Pgp; wees in verband met een mogelijk verhoogde blootstelling aan trametinib voorzichtig met sterke remmers van Pgp zoals itraconazol, kinidine, verapamil, ciclosporine en ritonavir.

Mogelijk is er meer kans op hemorragie wanneer trametinib wordt gecombineerd met anti-aggregatie- of antistollingstherapie.

Wees in verband met de kans op maag-darmperforatie voorzichtig met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor het maag-darmkanaal, zoals NSAID's.

Trametinib kan een tijdelijke remming veroorzaken van de BCRP-transporter in de darm; bij combinatie met BCRP-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine) ten minste 2 uur aanhouden tussen de toediening van trametinib en het BCRP-substraat.

Zie voor mogelijke interacties met dabrafenib bij de combinatietherapie dabrafenib#interacties.

Interacties

Cobimetinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A en is een substraat voor Pgp. Cobimetinib is zelf een matige remmer van BCRP en mogelijk een inductor van CYP1A2. Let op: door de lange eliminatiehalfwaardetijd kan het tot 2 weken duren voordat cobimetinib uit het lichaam is verwijderd.

De blootstelling aan cobimetinib kan aanzienlijk verhogen door combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals sommige azoolantimycotica, claritromycine, sommige HIV-proteaseremmers (waaronder ritonavir) en cobicistat; vermijd deze combinaties. Indien de combinatie toch noodzakelijk is de patiënt zorgvuldig controleren. Bij CYP3A4-remmers die kortdurend worden gebruikt (≤ 7 dagen) overwegen de behandeling met cobimetinib te onderbreken. Vanwege een verlaging van de werkzaamheid van cobimetinib combinatie met matige tot sterke CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid vermijden en zo mogelijk alternatieven overwegen.

Wees voorzichtig met de combinatie met matig sterke CYP3A4-remmers zoals erytromycine, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, fosamprenavir en grapefruit-/pompelmoessap. De plasmaspiegel van cobimetinib kan mogelijk ook verhogen indien gecombineerd met Pgp-remmers (bv. ciclosporine, verapamil).

Combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers vermeerdert de kans op ernstige bloedingen in het centraal zenuwstelsel of maag-darmkanaal.

Wees voorzichtig met andere spiertoxische geneesmiddelen zoals statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine en abirateron.

Wees (tot meer over de klinische relevantie bekend is) voorzichtig met de combinatie met substraten voor BCRP die tevens een geringe therapeutische breedte hebben zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine. Mogelijk verlaagt cobimetinib de blootstelling van substraten van CYP1A2 zoals theofylline, duloxetine, clozapine, olanzapine, ropinirol en tizanidine; de werkzaamheid van deze middelen kan mogelijk afnemen.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met krachtige remmers van CYP3A4/5 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, grapefruit-/pompelmoessap) kan de concentratie van axitinib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de concentratie van axitinib verlagen. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren vermijden of wanneer dit niet mogelijk is, de dosering van axitinib aanpassen en na staken van de remmer of inductor de oorspronkelijke dosering van axitinib instellen. Zie de rubriek Dosering.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP1A2-remmers (bv. ciprofloxacine, fluvoxamine) en CYP2C19-remmers (bv. fluvoxamine, protonpompremmers, sommige anti–epileptica), mogelijk kan deze combinatie de concentratie van axitinib verhogen.

Axitinib remt in vitro CYP1A2, mogelijk kan gelijktijdig gebruik leiden tot verhoogde concentraties van CYP1A2-substraten (zoals theofylline, clozapine, olanzapine).

Interacties

Sterke inductoren van CYP3A4 en UGT1A9 (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kunnen het metabolisme van sorafenib verhogen en daarmee de plasmaconcentratie verlagen. De sterke CYP3A4–remmer ketoconazol heeft echter géén invloed op het metabolisme van sorafenib; waarschijnlijk geldt dit ook voor de andere sterke remmers.

Gelijktijdig gebruik van antibiotica die de gastro-intestinale microflora in grote mate verstoren, kunnen de plasmaconcentratie van sorafenib verlagen door onderbreking van de entero–hepatische kringloop; overweeg het risico op verlaagde plasmaconcentraties van sorafenib vóór starten van een antibioticumkuur.

Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica).

Bij gelijktijdig gebruik kan een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine (door Pgp-remming) niet worden uitgesloten.

Sorafenib remt in vitro CYP2C9, bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia regelmatig de INR en protrombinetijd controleren.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren ook in subtherapeutische en therapeutische concentraties schadelijk gebleken (verhoogd postimplantatieverlies, toename miskramen, skeletmisvormingen, onvolledige botvorming).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Zie bij combinatietherapie ook de informatie over de toepassing van dabrafenib#zwangerschap.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen van de schedel en grote vaten, verhoogde sterfte).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, waaronder vertraagde ossificatie en palatoschisis).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Axitinib kan mogelijk de vruchtbaarheid schaden. Bij dieren zijn ook bij normale doses bij mannetjes atrofie of degeneratie van testes en epididymis, hypospermie, afwijkende spermavormen gezien en bij vrouwtjes vertraagde geslachtsrijpheid, verminderde of afwezige corpora lutea, verminderd gewicht en atrofie van de uterus.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 week na de therapie.

Zwangerschap

Sorafenib en zijn metabolieten passeren de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (viscerale misvormingen, foetale resorptie).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Uit dierstudies blijkt dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan schaden.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Nadelige effecten bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient twee adequate anticonceptieve maatregelen te nemen (bv. aanvullend een condoom of ander barrièremiddel) gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet uitgesloten worden.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Remming van de groei en ontwikkeling van het kind.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de bloeddruk voorafgaand aan én regelmatig tijdens de behandeling, in verband met de kans op het ontstaan van hypertensie en hypotensie.

Verlaging van de linkelventrikelfunctie (LVEF) is gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. Bij volwassenen trad LVEF-verlaging gemiddeld 2–5 maanden na aanvang van de behandeling op, bij kinderen gemiddeld 1 maand na aanvang van de behandeling. Bij combinatietherapie is ernstige acute linkerventrikeldisfunctie als gevolg van myocarditis gezien. Bepaal vóór de start van de behandeling, een maand ná de start en vervolgens ongeveer iedere 3 maanden de LVEF; bij verslechtering de behandeling van trametinib aanpassen. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast. Denk bij nieuwe of verergerende cardiale tekenen of symptomen ook aan de mogelijkheid van myocarditis. Patiënten met een linkerventrikeldisfunctie, hartfalen (NYHA-klasse II, III, of IV), acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden, klinisch significante oncontroleerbare aritmieën en oncontroleerbare hypertensie waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken.

Als monotherapie en bij de combinatietherapie kan longembolie of diep-veneuze trombose optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen hiervan zoals dyspneu, pijn op de borst en/of zwelling van armen of benen. Bij een levensbedreigende longembolie de behandeling met zowel dabrafenib als trametinib definitief staken.

Als monotherapie en bij de combinatietherapie kunnen ook bloedingen optreden; ernstige of fatale bloedingen zijn gemeld bij de combinatietherapie bij volwassenen. Patiënten met instabiele en/of symptomatische hersenmetastasen of met een laag aantal bloedplaatjes (< 75 × 10⁹/l) waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kan optreden, doorgaans 2–6 maanden na aanvang van de behandeling. Bij nieuwe of progressief verlopende pulmonale symptomen (bv. hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten) de behandeling met trametinib onderbreken; bij bevestiging van de diagnose behandelinggerelateerde ILD of pneumonitis trametinib definitief staken. De behandeling met dabrafenib kan met dezelfde dosis worden voortgezet.

De incidentie en de ernst van koorts is groter bij de combinatietherapie, zowel bij volwassenen als bij kinderen. Hevige koortsaanvallen (koorts met ernstige rigor, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie) kunnen dan optreden, meestal in de eerste behandelmaand. Bij een lichaamstemperatuur van ≥ 38 ºC de behandeling met trametinib indien gegeven als monotherapie, of zowel trametinib als dabrafenib bij combinatietherapie onderbreken en controleren op de aanwezigheid van een infectie. Behandel volgens lokaal protocol. Herstart de behandeling zodra de patiënt symptoomvrij is, met dezelfde dosis óf een lagere dosis indien de koorts opnieuw optreedt en/of gepaard ging met andere ernstig symptomen, zoals uitdroging, hypotensie of nierfalen; zie voor meer informatie dabrafenib#waarschuwingen.

Controleer regelmatig op visusstoornissen zoals verandering van het zicht, fotofobie en oogpijn. Bij optreden van nieuwe visuele stoornissen (bv. wazig zien, verminderd centraal gezichtsveld, verlies van gezichtsvermogen) onmiddellijk oogheelkundig onderzoek aanvragen. Bij combinatietherapie zijn uveïtis en iridocyclitis waargenomen bij zowel volwassenen als kinderen. Houd de ontsteking onder controle met lokale behandelingen. Indien dit niet lukt de behandeling met dabrafenib aanpassen, zie dabrafenib#waarschuwingen. Bij de combinatietherapie is er geen dosisaanpassing van trametinib nodig bij uveïtis. Indien een loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) optreedt (en bevestigd is), de behandeling van trametinib aanpassen, bij retinale vene-occlusie (RVO) de behandeling met trametinib definitief staken. De dosis van dabrafenib hoeft bij RPE en RVO niet te worden aangepast. De veiligheid van trametinib bij predisponerende factoren voor RVO (bv. niet onder controle gebrachte oculaire hypertensie of glaucoom, niet onder controle gebrachte hypertensie of diabetes mellitus, een voorgeschiedenis van hyperviscositeitssyndroom (of hypercoagulabiliteitssyndroom)) is niet vastgesteld.

Rabdomyolyse is gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. Wees alert op symptomen als spierpijn, braken en geestelijke verwardheid.

Pancreatitis is gemeld bij volwassen en kinderen die werden behandeld met de combinatietherapie. Bij onverklaarbare abdominale pijn direct onderzoek verrichten met meting van de serumamylase en -lipase activiteit. Na hervatten van de behandeling de patiënt nauwgezet controleren.

Stijging van de leverfunctiewaarden ALAT en ASAT treedt bij > 90% van de patiënten op binnen de eerste 6 maanden van de behandeling (zowel bij monotherapie als bij combinatietherapie); controleer de leverfunctie daarom iedere 4 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna indien klinisch geïndiceerd. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik bij matig of ernstig verminderde leverfunctie; wees voorzichtig, omdat trametinib voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd en met de gal wordt uitgescheiden.

In combinatie met dabrafenib zijn bij volwassenen nierfalen en granulomateuze nefritis gemeld. Controleer regelmatig de nierfunctie gedurende de behandeling. Bij stijging van de creatininewaarden overwegen de behandeling te onderbreken. Wees voorzichtig bij gebruik van trametinib bij ernstig verminderde nierfunctie; er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Gastro-intestinale toxiciteit, zoals colitis en gastro-intestinale perforatie, waaronder met fatale afloop bij volwassenen, zijn gemeld bij monotherapie en combinatietherapie. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor gastro-intestinale perforatie zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen naar het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen (bv. NSAID's).

Ernstige huiduitslag (SCAR), waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS, zijn gemeld bij volwassenen. Laat de patiënt zich direct melden wanneer eerste tekenen van huiduitslag ontstaan. Indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling (zowel dabrafenib als trametinib) onmiddellijk staken.

Gevallen van sarcoïdose, voornamelijk met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn gemeld bij de combinatie met dabrafenib bij volwassenen. Meestal kon de behandeling worden voortgezet. Bij een vastgestelde sarcoïdose passende behandeling overwegen. Belangrijk is dat sarcoïdose niet verkeerd wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is gemeld in combinatie met dabrafenib bij volwassenen. Wees bij deze combinatie hier alert op en staak beide middelen als HLH wordt bevestigd.

Tijdens de combinatiebehandeling met dabrafenib zijn gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. (gemengd) keratoacanthoom) en nieuwe primaire melanomen gemeld. Ook bestaat er op basis van het werkingsmechanisme van dabrafenib kans op niet-cutane maligniteiten als RAS-mutaties aanwezig zijn. Er is geen dosisaanpassing van trametinib nodig bij optreden van cutane of niet-cutane maligniteiten. Zie voor meer informatie over benodigde onderzoeken en controles dabrafenib#waarschuwingen.

Het optreden van het tumorlysissyndroom (TLS), dat fataal kan zijn, is gemeld bij de combinatiebehandeling. Risicofactoren voor TLS zijn onder meer een hoge tumorlast, reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Patiënten met risicofactoren voor TLS nauwgezet volgen en profylactische hydratie overwegen. TLS dient onmiddellijk te worden behandeld zoals klinisch geïndiceerd.

Relatief weinig onderzoeksgegevens laten zien dat de werkzaamheid van de combinatietherapie dabrafenib+trametinib, ná progressie op een voorafgaande BRAF-remmer, lager is. Daarom bij deze populatie eerst andere behandelopties overwegen. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) voor de indicaties melanoom en NSCLC, bij niet-blanken, en bij kinderen < 1 jaar voor de indicaties laag- en hooggradig glioom, zijn niet vastgesteld. Er zijn beperkte gegevens over de toepassing bij een leeftijd > 18 jaar voor de indicatie laag- of hooggradig glioom. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie en een matig of ernstig verminderde leverfunctie. De werkzaamheid van trametinib bij oog- of slijmvliesmelanoom is niet onderzocht.

Waarschuwingen en voorzorgen

Ernstige bloedingen zijn gemeld, waaronder hersenbloedingen en maag-darmbloedingen. De mediane tijd tot ontstaan is ca. 6 maanden. Risicofactoren zijn o.a. de aanwezigheid van hersenmetastasen, bestaande maag-darmaandoeningen en gebruik van antistolling (zie rubriek Interacties). Onderbreek de behandeling bij CTCAE graad 3- of 4-bloedingen. De behandeling mag niet meer worden hervat bij hersenbloedingen of na graad 4-bloedingen elders die kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van cobimetinib. Hervat na een graad 3-bloeding alleen na klinische beoordeling. Indien gewenst de behandeling met vemurafenib voortzetten. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van hoofdpijn, duizeligheid, zwakheid, bloed in de ontlasting of speeksel, of roodgekleurde urine.

Daling van de LVEF kan optreden met een mediane tijd van 4 maanden (1–13 maanden) na de start van de behandeling. De LVEF vaststellen vóór aanvang van de behandeling, dan na 1 maand en vervolgens elke 3 maanden én wanneer het klinisch is geïndiceerd. Bij hervatting van de behandeling met een dosisverlaging na een onderbreking, de LVEF vaststellen na ca. 2, 4, 10 en 16 weken en daarna indien klinisch geïndiceerd. Patiënten met een LVEF-baseline onder de institutionele ondergrens van de normaalwaarde (ILN) óf onder de 50%, zijn niet onderzocht.

Spiertoxiciteit is gemeld. De mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3- en 4-CPK-verhogingen (CTCAE) is 16 dagen (bereik: 11 dagen tot 10 maanden). Vóór aanvang van de behandeling en maandelijks tijdens de behandeling serum CK en creatininewaarde bepalen en tevens wanneer klinisch geïndiceerd. Controleer op tekenen van rabdomyolyse of andere oorzaken bij stijging van CK. Onderbreek de behandeling wanneer rabdomyolyse, symptomatisch verhoogde CK of graad 4 asymptomatisch verhoogde CK optreedt. De behandeling niet hervatten indien de symptomen niet verbeteren binnen 4 weken. Hervat de behandeling onder nauwlettende controle met een dosisverlaging van 20 mg ten opzichte van de vorige dosis, indien binnen 4 weken de ernst met ten minste één graad is verbeterd. De dosering van vemurafenib kan worden voortgezet tijdens de dosisaanpassingen van cobimetinib. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van onverklaarde spierpijn, -spasmen, -zwakte en/of donkere of roodgekleurde urine.

Wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie. Bij ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pughscore 10–15) kan de plasmaconcentratie van ongebonden cobimetinib stijgen. Een dosisaanpassing wordt echter niet aanbevolen. Cobimetinib kan bijwerkingen op de lever geven. De leverenzymwaarden (in het bijzonder ASAT, ALAT en AF) controleren vóór aanvang van de behandeling én maandelijks tijdens de behandeling en vaker indien klinisch geïndiceerd. Bij afwijkingen kan onderbreken van de behandeling, dosisverlaging óf staken van de behandeling nodig zijn. Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar over het gebruik bij een (matig) ernstig verminderde leverfunctie; wees hierbij daarom voorzichtig met de toepassing van cobimetinib.

Als de QT_c-tijd tijdens de behandeling de 500 ms overschrijdt, de dosering van vemurafenib aanpassen.

Behandel diarree met antidiarreemiddelen en ondersteunende zorg. Bij ernstige diarree ≥ graad 3 ondanks ondersteunende zorg, de behandeling met cobimetinib en vemurafenib onderbreken tot verbetering optreedt naar diarree ≤ graad 1. Bij terugkeer van diarree ≥ graad 3 de dosis verlagen.

Controleer zorgvuldig op nieuwe of verergerende visusstoornissen. De mediane tijd tot het ontstaan van sereuze retinopathie is 1 maand (0–9 maanden). Bij nieuwe of verergerende symptomen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren. Bij vaststelling van sereuze retinopathie de behandeling onderbreken, de dosis verlagen óf de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en weinig gegevens bij een verminderde leverfunctie ; wees hierbij voorzichtig met de toepassing van cobimetinib. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar). Relatief weinig gegevens laten zien dat de werkzaamheid van cobimetinib+vemurafenib lager is bij ziekteprogressie na eerder gebruik van een BRAF-remmer; overweeg andere behandelopties. De werkzaamheid is niet beoordeeld bij cerebrale metastasering van een melanoom positief voor de BRAF V600-mutatie.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Hypertensie: controleer vóór en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk, omdat axitinib hypertensie kan veroorzaken die meestal optreedt binnen de eerste maand van behandelen. De bloeddruk moet voor beginnen met de behandeling onder controle zijn. Bij aanhoudende hypertensie de dosering van axitinib verlagen. Bij ernstige hypertensie de toediening onderbreken; let op dat er hierbij geen hypotensie ontstaat door ingenomen antihypertensiva. Bij ernstige, aanhoudende hypertensie ook denken aan het reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) en een MRI van de hersenen overwegen.

Hartfalen: tijdens de behandeling regelmatig controleren op tekenen en symptomen van hartfalen. Verlaging van de dosis, of een onderbreking of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Proteïnurie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling controleren op proteïnurie. Bij matige tot ernstige proteïnurie de dosering verlagen; bij ontstaan van nefrotisch syndroom de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij arteriële of veneuze trombo-embolische aandoeningen in de voorgeschiedenis, omdat axitinib deze ook kan veroorzaken. Axitinib is niet onderzocht bij patiënten die de afgelopen 12 maanden een arteriële - of de afgelopen 6 maanden een veneuze embolische of trombotische aandoening hebben doorgemaakt. Vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de hemoglobine- of hematocrietwaarde bepalen, omdat een verhoogde rode bloedcelmassa de kans op embolische of trombotische complicaties vergroot. Polycytemie komt bij de behandeling met axitinib vaak voor.

Bloedingen komen zeer vaak voor tijdens de behandeling met axitinib. Axitinib is niet onderzocht bij patiënten die een aantoonbare, onbehandelde hersenmetastase hebben of recent een actieve maag-darmbloeding hebben gehad; deze patiënten niet behandelen met axitinib. Bij het optreden van bloedingen waarvoor medisch ingrijpen noodzakelijk is, de behandeling tijdelijk onderbreken.

Aneurysma's en arteriële dissectie: hierop is meer kans bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met axitinib is geïndiceerd.

Schildklierfunctie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling controleren op hypo- en hyperthyroïdie.

Vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de leverfunctie controleren.

Controleer regelmatig op eerste tekenen van maag-darmperforatie of fistels.

Het is bekend dat VEGF-remmers de wondheling kunnen verstoren; bij een geplande operatie de behandeling met axitinib ten minste 24 uur van tevoren staken.

Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS): symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid, misselijkheid en braken kunnen passen bij de bijwerking RPLS. Bij vermoeden van RPLS de behandeling onderbreken en een MRI van de hersenen laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:

ernstige leverinsufficiëntie, (Child-Pughscore 10–15);
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 ml/min);
aantoonbare onbehandelde hersenmetastasen;
maag-darmbloeding in de recente voorgeschiedenis;
trombo-embolische aandoening in de recente voorgeschiedenis: afgelopen 12 maanden (arterieel) of 6 maanden (veneus);
kinderen (< 18 j.).

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Hypertensie treedt doorgaans vroeg in de behandeling op. Controleer regelmatig de bloeddruk en behandel zonodig de hypertensie. Overweeg om de toediening definitief te staken bij aanhoudende hypertensie of een hypertensieve crisis.

Aneurysma en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met sorafenib is geïndiceerd.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, verlaagde spiegels van K, Ca en Mg, comedicatie met geneesmiddelen die eveneens het QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties), en congenitale of verworven QT-verlenging; controleer periodiek het ECG en de elektrolyten.

Overweeg de behandeling definitief te staken bij noodzakelijk medische ingrijpen wegens bloedingen en tijdelijk of definitief te staken bij myocardischemie of -infarct. Patiënten met instabiele angina pectoris of die onlangs een myocardinfarct hadden gehad, waren uitgesloten van de klinische onderzoeken. Vanwege het potentiële risico van bloedingen bij een schildkliercarcinoom met tracheale, bronchiale en/of oesofageale infiltratie, deze eerst met lokale therapie behandelen.

Hypoglykemie is gemeld tijdens behandeling met sorafenib, in enkele gevallen symptomatisch met ziekenhuisopname vanwege bewustzijnsverlies. Onderbreek de behandeling bij symptomatische hypoglykemie. Controleer bij diabetespatiënten regelmatig de bloedglucosespiegel en pas zo nodig de dosis van glucoseverlagende middelen aan.

Bij schildkliercarcinoom de calciumspiegel nauwlettend controleren. De hypocalciëmie komt vaker voor en is ernstiger bij hypoparathyroïdie in de voorgeschiedenis. Ernstige hypokaliëmie corrigeren om QT-verlenging en 'torsade de pointes' te voorkómen. Overweeg bij een schildkliercarcinoom tevens de TSH-spiegel te controleren.

Huidreacties (m.n. hand-voetsyndroom) en huiduitslag zijn gewoonlijk graad 1 of 2 (CTC) en treden doorgaans gedurende de eerste 6 weken op. Lokale behandeling ter verlichting van de symptomen kan nodig zijn, maar soms ook (tijdelijke) dosisverlaging, onderbreking of het staken van de behandeling. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van sorafenib op de wondgenezing; bij een ingrijpende operatie voorzichtigheidshalve de toediening tijdelijk onderbreken en hervatten op grond van klinische beoordeling van voldoende wondgenezing.

Tumorlysissyndroom (TLS) is gemeld, waaronder fatale gevallen. Controleer patiënten met risicofactoren voor TLS (o.a. hoge tumorlast, reeds bestaande nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine) nauwlettend op tekenen van toxiciteit, en behandel onmiddellijk indien klinisch geïndiceerd.

Controle van de nierfunctie wordt in verband met de kans op nierfalen aanbevolen, vooral bij oudere patiënten. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor een nierfunctiestoornis regelmatig de vocht- en elektrolytenbalans controleren.

Bij een gastro–intestinale perforatie de behandeling staken.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar en bij patiënten met ernstig gestoorde leverfunctie zijn niet onderzocht; houd bij een ernstig gestoorde leverfunctie rekening met een verhoogde blootstelling aan sorafenib.

Overdosering

In klinische studies werden bij een (enkele) dosis trametinib van 4 mg (als mono- of combinatietherapie) geen ernstige bijwerkingen gemeld.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met trametinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met cobimetinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij een (te hoge) aanvangsdosis van 10–20 mg 2 ×/dag zijn insulten geassocieerd met hypertensie en haemoptysis met fatale afloop waargenomen.

Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met axitinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met sorafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Trametinib is een reversibele, selectieve remmer van door mitogeen geactiveerde extracellulaire signaalgereguleerd kinase 1(MEK1)- en MEK2-activering en -kinase-activiteit. MEK-eiwitten zijn bestanddelen van de extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK)-route. Trametinib remt vooral de MEK-activering door BRAF en de MEK-kinase activiteit. Het remt zo de celgroei van BRAF V600-gemuteerde melanoomcellijnen.

Kinetische gegevens

Resorptie	inname van de tabletten met een calorierijke maaltijd verlaagt de C_max met ca. 70% en de AUC met 10%. De invloed van voedsel op de farmacokinetiek van de drank is niet onderzocht.
F	ca. 72%.
T _max	tabletten: ca. 1,5 uur. Drank: ca. 1 uur
V _d	ca. 1200 l.
Eiwitbinding	ca. 97%.
Metabolisering	deacetylering in de lever door hydrolytische enzymen (carboxylesterasen, amidasen).
Eliminatie	vnl. met de feces (> 80%), in mindere mate met de urine (<19%).
T _1/2el	ca. 127 uur (ruim 5 dagen).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Cobimetinib remt reversibel en selectief mitogeengeactiveerde extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) en MEK2, met als gevolg een remming van de fosforylering van extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (ERK1) en ERK2. Blokkeert hiermee de celproliferatie die geïnduceerd wordt door de mitogeengeactiveerde proteïne-kinase- (MAPK-)signaalroute. De MAPK-signaalroute wordt ook wel de Ras-Raf-MEK-ERK signaalroute genoemd. Combinatie van vemurafenib (gericht op BRAF V600-eiwitten) en cobimetinib (gericht op MEK-eiwitten) resulteert in een sterkere remming van de intracellulaire signalering (MAPK-route) en van de tumorcelproliferatie.

Kinetische gegevens

Resorptie	ca. 88%.
F	ca. 46%, door 'first pass'-effect.
T _max	ca. 2½ uur.
V _d	ca. 11,5 l/kg.
Overig	het is niet bekend of cobimetinib de bloed-hersenbarrière passeert.
Eiwitbinding	ca. 95%.
Metabolisering	uitgebreid in de lever door CYP3A en door glucuronidering via UGT2B7.
Eliminatie	vnl. met de feces, vnl. als metaboliet (ca. 7% onveranderd).
T _1/2el	ca. 44 uur (met grote variatie: 23–70 uur).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Axitinib remt de tyrosinekinase-activiteit van VEGFR (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor)-1, VEGFR-2 en VEGFR-3, die betrokken zijn bij de tumorgroei, neoangiogenese en metastatische progressie.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 2½–4 uur.
F	ca. 58%.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	in de lever, hoofdzakelijk door CYP3A4/5, verder door CYP1A2 (< 10%), CYP2C19 en UGT1A1.
Eliminatie	30–60% met de feces (12% van de dosis onveranderd) en 23% met de urine (als metaboliet).
T _1/2el	ca. 2½–6 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Kinaseremmer met antiproliferatieve en anti-angiogene werking. Sorafenib remt verschillende kinasen in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en in de vasculatuur van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β).

Kinetische gegevens

Resorptie	vetrijke maaltijd vermindert de absorptie met circa 30%.
F	oraal tablet = 38–49% van F orale oplossing.
T _max	ca. 3 uur.
Eiwitbinding	99,5%.
Overig	de gemiddelde plasmaconcentratie is bij éénzelfde dosis bij patiënten met schildkliercarcinoom ca. tweemaal hoger dan bij niercelcarcinoom en hepatocellulair carcinoom.
Metabolisering	in de lever voornamelijk door CYP3A4 (tot o.a. het actieve pyridine-N-oxide) en glucuronidering via UGT1A9.
Overig	sorafenib doorloopt een enterohepatische kringloop.
Eliminatie	met de feces ca. 77%, ( 51% van de dosis onveranderd), en met de urine ca. 19% (alleen als metabolieten).
T _1/2el	ca. 25–48 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd