Geneesmiddelenoverzicht ACE-remmers

Deze hoofdrubriek bevat 4 rubrieken:

Toon geneesmiddelen

ACE-remmers

Werking

Werkingsmechanisme

ACE-remmers:

  • remmen het 'angiotensine converting enzyme', het enzym dat angiotensine I (AT I) omzet in angiotensine II (AT II). Hierdoor nemen de plasmarenine-activiteit (door vermindering van de negatieve terugkoppeling naar de secretie van renine) en de ACE-activiteit toe. De aldosteronsecretie neemt hierdoor af.
  • remmen de inactivering van bradykinine. Toename van bradykinine zou mede een rol kunnen spelen bij de werking van de ACE-remmer.

Effect

Bij hypertensie:

  • vasodilatatie en hierdoor verlaging van de bloeddruk.

Bij hartfalen:

  • afname van harthypertrofie en hyperplasie van vasculaire gladde spiercellen door remming van de aldosteronsecretie;
  • afname van de nabelasting van het hart door vasodilatatie.

Meer informatie over de werking van ACE-remmers:

Behalve door ACE wordt AT I ook nog door andere enzymen (bv. chymase in het hart en de vaatwand) in AT II omgezet. Bij langdurige behandeling kunnen AT II-plasmaconcentraties terugkeren tot het oorspronkelijke niveau van vóór de behandeling zonder dat het bloeddrukverlagende effect verloren gaat. Men veronderstelt dat de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (= RAAS) in de weefsels (vaatwand, hart, nieren) meer verantwoordelijk is voor de bloeddrukverlagende werking dan de remming van het RAAS in het plasma. Tevens speelt lokaal geproduceerd AT II hierbij een rol, dat werkt groeibevorderend op de vaatwand en hartspier.

Bradykinine bevordert de vorming van vaatverwijdende stoffen als de 'endothelium derived relaxing factor' (EDRF = NO = stikstofmonoxide) en prostaglandine E2 en I2. Bovendien speelt het bij ontstekingen een belangrijke rol. Remming van ACE veroorzaakt zowel door toename van bradykinine als door afname van AT II, zowel indirect als deels ook direct, de twee belangrijkste effecten: vaatverwijding en groeiremming van het hartventrikel en de gladde spiercellen in de vaatwand. In hoeverre door ACE-remming de toegenomen hoeveelheid bradykinine bijdraagt aan de (o.a. antihypertensieve) werking is onduidelijk. Dit additionele bloeddrukverlagende effect is renine-onafhankelijk.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent:

  • (orthostatische) hypotensie;
  • afname van de nierfunctie;
  • toename van het serumkalium;
  • prikkelhoest;
  • allergische huidreacties zoals exantheem en jeuk.

Minder frequent (ernstig):

  • angio-oedeem.

Meer informatie

(Orthostatische) hypotensie in het begin van de behandeling, met name na een eerste dosis en na dosisverhoging, kan bij alle ACE-remmers optreden. Het komt vaker voor bij hoge reninespiegels (renovasculaire hypertensie, hartfalen) en bij bestaande natriumdepletie of hypovolemie, zoals het geval kan zijn bij diureticagebruik en lage zoutinname. Symptomen als duizeligheid, zwakte en zelden syncope kunnen hierbij optreden. In samenhang met hypotensie zijn ook tachycardie, angina pectoris, myocardinfarct en CVA gemeld. Daarom wordt aangeraden te beginnen met een lage dosering en deze voorzichtig te verhogen om hypotensieve reacties te vermijden.

ACE-remmers hebben een paradoxale invloed op de nierfunctie. Aan de ene kant kunnen ze bij nefropathie de proteïnurie verbeteren en een verdere achteruitgang van de nierfunctie afremmen. Aan de andere kant kunnen ACE-remmers de nierfunctie doen afnemen, speciaal bij een al verminderde nierfunctie of stenose in een nierarterie. Lokaal angiotensine II zorgt voor vernauwing van de postglomerulaire arteriolen en onderhoudt bij verminderde perfusiedruk de in belangrijke mate renale autoregulatie. In het algemeen blijft bij gebruik van ACE-remmers de nierfunctie onaangetast, maar bij arterievernauwingen in de nier (soms dubbelzijdig), en bij een pre-existente nierfunctiestoornis, is grote terughoudendheid geboden. De intraglomerulaire druk zal afnemen, evenals de glomerulaire filtratie. Indien eenzijdig nierlijden met arteriestenose klinisch niet wordt onderkend, kunnen ACE-remmers de nierfunctie ernstig, soms irreversibel, beschadigen. Bij eenzijdige nierarteriestenose kan functieverlies van deze ene nier optreden, zonder dat de creatinineconcentratie oploopt. Met name bij gegeneraliseerde atherosclerose dient men bedacht te zijn op nierarteriestenose(n). Volg de nierfunctie bij deze hoogrisico-groep en bij ouderen.

Bij een verminderde aldosteronsecretie kan het plasmakaliumgehalte toenemen, vooral bij diabetes of een verminderde nierfunctie.

Bijwerkingen als hypotensie, verslechtering van de nierfunctie en toename van het serumkalium treden vooral op bij behandeling van hartfalen, een situatie waarin het cardiovasculaire en renale systeem meer afhankelijk is van RAAS.

Bij oudere patiënten moet men – vooral bij hartfalen – met een zeer lage dosering beginnen. Ook de combinatie met een diureticum moet dan zeer voorzichtig worden toegepast. Er kan hier ernstige hypotensie ontstaan, omdat de afname van het effectief circulerende volume niet meer door het hart wordt gecompenseerd.

Prikkelhoest is een algemene bijwerking van ACE-remmers. In 5–20% van de patiënten veroorzaakt een ACE-remmer een droge hoest. Deze hoest reageert niet op hoestprikkeldempende middelen. Het is dus belangrijk deze hoest als bijwerking te herkennen. Men veronderstelt dat deels accumulatie van bradykininen en mogelijk ook van prostaglandinen en 'substance P' in de luchtwegen voor deze hoest verantwoordelijk is. De droge hoest ontstaat meestal binnen een maand nadat met een ACE-remmer is begonnen en verdwijnt veelal binnen 4 dagen na staken van de behandeling. Bij de meeste patiënten houdt het tijdens de behandeling aan; zelden verdwijnt het spontaan, soms wel na dosisreductie.

Soms treden allergische huidreacties op zoals exantheem en jeuk. Angio-oedeem met zwelling van het gezicht, de lippen, tong, glottis en/of larynx is een zeldzame (0,1–0,5%) maar mogelijk fatale bijwerking en wordt door sommigen aan bradykinine-opeenhoping toegeschreven. Bij circa 60% treedt angio-oedeem snel na het begin (≤ 7 dagen) van de behandeling op, soms binnen 48 uur. Er zijn echter ook gevallen beschreven waarin het angio-oedeem pas na jaren optrad. Na stoppen van de ACE-remmer verdwijnt het angio-oedeem binnen enkele uren. Afrikaanse Amerikanen hebben 4,5× meer kans op angio-oedeem dan Kaukasiërs. Intestinaal angio-oedeem is zelden ook gemeld bij gebruik van een ACE-remmer.

Toepasbaarheid

Ouderen

Hypertensie: volgens Ephor [3] gaat bij (kwetsbare) ouderen met hypertensie en de keuze voor een ACE-remmer, de voorkeur uit naar enalapril, lisinopril, perindopril of zofenopril vanwege aangetoonde effectiviteit bij ouderen.

In de NHG-Standaard CVRM [4] is er geen voorkeursmiddel bij ouderen > 70 jaar met hypertensie. De voorkeur hangt o.a. af van de comorbiditeit van de patiënt. Zie Hypertensie.

Hartfalen: volgens Ephor gaat bij (kwetsbare) ouderen met hartfalen met een verminderde ejectiefractie de voorkeur uit naar enalapril, vanwege een significante verlaging van het aantal sterfgevallen bij ouderen. Bij ouderen met hartfalen met een behouden ejectiefractie hebben ACE-remmers volgens Ephor geen toegevoegde waarde. Over de effectiviteit en veiligheid bij kwetsbare ouderen bestaan onvoldoende gegevens.

Zowel de NHG-Standaard Hartfalen [5] als de MDR Hartfalen [6] geeft geen specifieke informatie over ACE-remmers bij ouderen; zie voor de algemene keuze: Hartfalen, chronisch.

Algemeen: In de productinformatie van de fabrikant(en) van captopril, perindopril, quinapril en ramipril staat bij verschillende indicaties bij ouderen een lagere (start)dosering. Zie de geneesmiddelteksten.

Nierfunctiestoornis

De NHG-Standaard CVRM [3] en de MDR Hartfalen [6] geven voor de betreffende indicaties adviezen voor dosisaanpassing of adviezen voor staken van de behandeling bij nierfunctiedaling tijdens therapie met ACE-remmers.

In de productinformatie van alle ACE-remmers staat dat afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie, een lagere dosis nodig is of een langer toedieningsinterval. Doseer bij een verminderde nierfunctie gecombineerd met proteïnurie echter zo hoog mogelijk; de bloeddruk neemt hierbij niet verder af maar de proteïnurie wel. Zie de geneesmiddelteksten.

Meer informatie

De eliminatie van ACE-remmers vindt hoofdzakelijk plaats in de vorm van (inactieve) metabolieten via de urine. ACE-remmers hebben een paradoxaal effect op de nierfunctie, zie ook ‘Typerende bijwerkingen, Meer informatie’.

Leverfunctiestoornis

Volgens Health Base [7] kunnen ACE-remmers bij levercirrose met een Child-Pughscore 5–6 waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Health Base ontraadt echter het gebruik van ACE-remmers bij levercirrose en een Child-Pughscore score ≥ 10 en bij ascites. Start met ACE-remmers bij levercirrose met een zo laag mogelijke dosering en verhoog voorzichtig op geleide van effect en bijwerkingen.

De meeste ACE-remmers behoeven geen dosisaanpassing bij een verminderde leverfunctie. In de productinformatie van ramipril en zofenopril staat dat dosisaanpassing wel gewenst is, in het geval van respectievelijk een gestoorde leverfunctie, of een matige of ernstige leverfunctiestoornis. Zie de geneesmiddelteksten.

Meer informatie

De meeste ACE-remmers zijn prodrugs die in de lever worden omgezet in een actieve metaboliet, de ‘prilaat’-vorm. Bij levercirrose verandert de farmacokinetiek van de actieve stoffen niet klinisch relevant. Wel speelt bij het voortschrijden van levercirrose het RAAS-systeem een steeds belangrijkere rol in de regulatie van de bloeddruk en nierfunctie. Bij levercirrose met een Child-Pughscore 5–6 blijkt hier nog geen sprake van te zijn en worden ACE-remmers goed verdragen. Bij gevorderde levercirrose en bij ascites is er meer kans op een nierfunctiestoornis en acuut nierfalen.

Zwangerschap

Lareb [8] adviseert in het 1e trimester te wisselen van antihypertensivum als een zwangere vrouw reeds een ACE-remmer gebruikt. Als toch een ACE-remmer wordt toegepast, dan hebben benazepril, enalapril, lisinopril of ramipril de voorkeur; volgens Lareb is het gebruik van deze middelen waarschijnlijk veilig tijdens het 1e trimester van de zwangerschap. Tijdens het 2e en 3e trimester zijn ACE-remmers gecontra-indiceerd.

In overeenstemming met Lareb is het advies in de productinformatie van alle ACE-remmers, om bij een kinderwens of zwangerschap, de vrouw in te stellen op een alternatieve therapie; wijs de patiënte hierop bij het begin van de behandeling. Verricht een echoscopie, als blootstelling vanaf het 2e trimester heeft plaatsgevonden, van de nieren en de schedel van de foetus. Controleer de pasgeborene nauwkeurig op hypotensie. Zie de geneesmiddelteksten.

Meer informatie

Tijdens het 1e trimester lijkt de kans op aangeboren afwijkingen na blootstelling aan ACE-remmers niet duidelijk vermeerderd. Benazepril, enalapril, lisinopril en ramipril zijn het meest onderzocht. Het gebruik van ACE-remmers tijdens het 2e en 3e trimester is schadelijk bevonden; er is meer kans op aangeboren afwijkingen, zoals afwijkingen aan longen, schedel, ledematen en aangezicht. Ook kan groeivertraging optreden en is er meer kans op overlijden tijdens de zwangerschap of kort na de geboorte.

Lactatie

Lareb [9] geeft aan dat benazepril, captopril, enalapril en quinapril waarschijnlijk veilig kunnen worden gebruikt tijdens de borstvoeding; deze middelen gaan in zeer kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Wees voorzichtig bij prematuren, vanwege kans op renale toxiciteit. Van de overige ACE-remmers zijn geen gegevens bekend over het gebruik tijdens de borstvoeding.

Kinderen

In het Kinderformularium [10] zijn bij gebruik voor hypertensie, doseringen voor kinderen opgenomen voor benazepril, captopril, enalapril, lisinopril en ramipril; bij hartfalen voor captopril en enalapril, en bij proteïnurie alleen voor enalapril.

Literatuur

  1. Aronson JK, et al. (eds). Meyler's side effects of drugs. 16th ed. Amsterdam: Elsevier, 2016.
  2. Brunton LL, et al. (eds). Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill, 2011.
  3. Ephor. ACE-remmers voor hypertensie en hartfalen (pdf 1,7 MB). Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt. Versie 3.2 (2017). Geraadpleegd in april 2019.
  4. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) (2019). Geraadpleegd in oktober 2019.
  5. NHG-Standaard Hartfalen (tweede herziening, 2010). Geraadpleegd in oktober 2019.
  6. NHG Multidisciplinaire richtlijn Hartfalen (pdf 1,6 MB, 2010). Geraadpleegd in oktober 2019.
  7. Stichting Health Base. Geneesmiddelen bij levercirrose ACE-remmers (2016). Geraadpleegd in april 2019.
  8. Lareb. ACE-remmers tijdens de zwangerschap. Geraadpleegd in april 2019.
  9. Lareb. ACE-remmers tijdens de borstvoedingsperiode. Geraadpleegd in april 2019.
  10. Kinderformularium. Geraadpleegd in augustus 2019.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Indicaties

Vergelijken

ACE-remmers vergelijken met een andere geneesmiddelgroep.