Geneesmiddelenoverzicht tuberculosemiddelen

Deze hoofdrubriek bevat 1 rubrieken:

Meer informatie over Tuberculose. Een volledig overzicht van alle indicaties per geneesmiddel kunt u vinden in de geneesmiddelteksten.

tuberculosemiddelen

Werking

Werkingsmechanisme

Tuberculosemiddelen oefenen via verschillende aangrijpingspunten hun werking uit. Tenzij anders vermeld werken alle bacteriostatisch, en afhankelijk van de dosering en het micro-organisme, ook bactericide.

Bedaquiline:

  • remt specifiek mycobacterieel ATP-synthetase, een enzym dat essentieel is voor het opwekken van energie in Mycobacterium tuberculosis;
  • heeft een bactericide werking bij delende en niet-delende tuberkelbacillen en een bacteriostatische werking bij veel andere mycobacteriën.

Ethambutol:

  • het precieze werkingsmechanisme is nog niet vastgesteld;
  • remt arabinosyltransferase III, dat gevolgen heeft voor de opbouw van mycobacteriële celwand;
  • is alleen werkzaam tegen actief-delende cellen.

Isoniazide:

  • het precieze werkingsmechanisme is niet geheel vastgesteld;
  • remt de synthese van mycolzuur, een essentiële component voor de mycobacteriële celwandsynthese;
  • remt dihydrofolaatreductase en verstoort hiermee de DNA- en RNA-synthese;
  • vormt intracellulaire radicalen die bactericide werken;
  • werkt zowel intra- als extracellulair maar alleen tegen actief-delende cellen.

Pyrazinamide:

  • het precieze werkingsmechanisme is nog niet vastgesteld;
  • is alleen werkzaam in een zuur milieu (pH 5–6), draagt bij aan verdere verlaging van de zuurgraad met bacteriële celdood als gevolg;
  • remt de synthese van mycolzuur, een essentiële component voor de mycobacteriële celwandsynthese;
  • verstoort mycobacterieel membraantransport;
  • is met name werkzaam tegen niet-delende cellen.

Rifamycinen (rifampicine en rifabutine):

  • binden aan de β-subunit van DNA-afhankelijk RNA polymerase en remmen daarmee de RNA-synthese;
  • werken zowel intra- als extracellulair en zijn het meest werkzaam tegen actief-delende cellen;
  • bij rifampicine-resistentie kan rifabutine nog werkzaam zijn.
  • Meer informatie (waaronder de typerende bijwerkingen): rifamycine-groep

Effect

Altijd als combinatietherapie:

bij een actieve tuberculose-infectie:

  • klaring van de tuberkelbacterie;
  • preventie van de verspreiding van tuberculose onder de bevolking.

Als monotherapie (isoniazide of rifampicine) óf als combinatietherapie (isoniazide én rifampicine):

bij een latente tuberculose-infectie:

  • preventie van een actieve tuberculose-infectie;
  • preventie van de verspreiding van tuberculose onder de bevolking.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent:

  • gastro-intestinale klachten, zoals milde anorexie, misselijkheid en buikpijn;
  • stijging van transaminasewaarden, hyperbilirubinemie;
  • milde huidreacties;
  • artralgie (pyrazinamide);
  • hyperurikemie, jicht (ethambutol, pyrazinamide);
  • influenza-achtig syndroom, m.n. bij intermitterend gebruik (rifampicine);
  • rood-oranje verkleuring van voornamelijk feces en urine (rifampicine, rifabutine).

Minder frequent:

  • hepatitis, ernstige leverbeschadiging (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide);
  • ernstige huidreacties, zoals Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en topische epidermale necrolyse (TEN);
  • acute jichtaanval (ethambutol, pyrazinamide);
  • ernstige immunologische reacties, m.n. bij intermitterend gebruik (rifampicine);
  • neurotoxiciteit (isoniazide), retrobulbaire neuritis (ethambutol);
  • pellagra (isoniazide).

Meer informatie

Gastro-intestinale klachten, zoals anorexie, misselijkheid, braken en buikpijn, zijn bij alle tuberculosemiddelen gemeld. De klachten treden doorgaans op in het begin van de behandeling en zijn meestal van voorbijgaande aard.

Isoniazide, pyrazinamide en rifampicine kunnen leverfunctiestoornissen veroorzaken, met name tijdens de eerste twee maanden van behandeling en vaker bij gecombineerd gebruik. Het onderliggend mechanisme van deze hepatotoxiciteit is niet bekend. Mogelijk speelt bij isoniazide de metaboliet acetylhydrazine een rol, die leverschade kan veroorzaken [1]. De hepatotoxiciteit kan zich uiten in verschijnselen die variëren van voorbijgaande matige stijging van transaminasewaarden en/of bilirubine, waarbij weinig of geen klachten optreden, tot een mild syndroom, lijkend op virale hepatitis, dat zich kenmerkt door symptomen als koorts, algehele malaise, vermoeidheid, anorexie, vage gastro-intestinale klachten, icterus en een zwaar gevoel in epigastrio of de leverstreek [1,3]. Slechts in zeer zeldzame gevallen treedt er klinisch manifeste hepatitis op, soms met fatale afloop. Hepatoxiciteit door pyrazinamide is dosisafhankelijk en treedt met name op bij hogere doseringen [2]. Isoniazidegebruik gaat regelmatig gepaard met verhoogde transaminasewaarden, maar normalisatie treedt meestal op bij voortgezet gebruik [2,3]. De kans op symptomatische leverfunctiestoornissen bij gebruik van rifampicine alleen is nihil, maar stijgt bij gelijktijdig gebruik met isoniazide [2]. Waarschijnlijk draagt de enzyminducerende werking van rifampicine bij aan een versterkt hepatotoxisch effect van isoniazide. Risicofactoren voor ernstige hepatotoxiciteit zijn reeds bestaande chronische leverziekte, nierinsufficiëntie, ondervoeding, diabetes, alcoholisme, leeftijd > 20 jaar en drugsmisbruik [1,2,3].

Alle eerstelijns tuberculosemiddelen (ethambutol, isoniazide, pyrazinamide en rifampicine) kunnen aanleiding geven tot huidreacties. Meestal is er sprake van milde huidreacties, zoals jeuk, huiduitslag en urticaria, maar ook ernstige huidreacties zoals SJS en TEN zijn gemeld.

Artralgie kan bij tot 40% van de patiënten voorkomen bij dagelijks gebruik van pyrazinamide. Een dosisaanpassing of staken van de therapie is echter zelden noodzakelijk. De pijn reageert doorgaans goed op NSAID's [1,2]. Daarnaast interfereert pyrazinamide, en ook ethambutol, met de renale klaring van urinezuur, wat bij een groot deel van de patiënten leidt tot hyperurikemie. Hierdoor kunnen acute episodes van jicht optreden [1,3]. Bij een voorgeschiedenis van jicht is terughoudendheid met pyrazinamide aangewezen. In het bijzonder bij ouderen, bij wie de vorming van urinezuurstenen kan leiden tot nierinsufficiëntie [1]. In geval van een niet door jicht veroorzaakte artralgie kan pyrazinamide gecontinueerd worden [2].

Intermitterende behandeling met of het opnieuw starten van rifampicine kan leiden tot een influenza-achtig syndroom ('griep-syndroom'), dat mild maar bij uitzondering ook zeer ernstig kan zijn. Symptomen zijn o.a. koorts, koude rillingen, soms hoofdpijn, gewrichtspijn, in zeldzame gevallen gevolgd door trombocytopenie, purpura, dyspneu, hemolytische anemie, shock en acuut nierfalen. Daarnaast kunnen er in zeer zeldzame gevallen zeer ernstige immunologische reacties optreden, zoals ernstige nierinsufficiëntie en soms anurie. Vermoedelijk worden deze reacties veroorzaakt door de vorming van antigeen-antilichaamcomplexen [1,2].

Neurotoxiciteit is een zeldzame, dosisafhankelijke bijwerking van isoniazide, die ontstaat door remming van de synthese van pyridoxalfaat; de actieve vorm van pyridoxine (vitamine B6). Paresthesie van handen en voeten wordt het meest gezien. Overige kenmerken van isoniazide-gerelateerde neurotoxiciteit zijn hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie, convulsies bij epilepsie, optische neuritis, spiertrekkingen, ataxie, stupor en toxische encefalopathie. Alcoholisten, zwangere of lacterende vrouwen, ouderen, diabetici, HIV-geïnfecteerden, ondervoede patiënten en patiënten met een chronische nierinsufficiëntie hebben meer kans op neuropathie. Bij deze risicogroepen wordt pyridoxinesuppletie geadviseerd [1,2].

Ethambutol kan neuritis optica (retrobulbaire neuritis) veroorzaken, zich uitend in visusstoornissen zoals een gestoord rood-groen kleurenzien, verminderde gezichtsscherpte en/of gedeeltelijke gezichtsvelduitval. Eén of beide ogen kunnen zijn aangedaan [1,2,3]. Kleurenblindheid treedt vaak als eerste op. Het effect is dosisafhankelijk in het therapeutisch gebied; bij doses hoger dan 40 mg/kg lichaamsgewicht treedt bij meer dan 40% van de volwassenen toxiciteit op, bij een dosis van 15 mg/kg lichaamsgewicht worden zelden bijwerkingen gezien [2,3]. Na tijdig staken van de therapie zijn de verschijnselen meestal reversibel, maar de normalisatie kan weken tot maanden duren. In 0,5-1,5% van de gevallen is de neuritis optica irreversibel [2,3]. Het exacte onderliggende mechanisme is niet bekend, maar mogelijk is er een relatie met een laag zinkgehalte van het bloed [1]. Zink heeft een belangrijke functie in de ogen; het komt in hoge concentraties voor in de choroidea en (de lichtgevoelige ganglioncellen van) de retina. Retinoldehydrogenase is een zink-bevattend enzym dat deelneemt in het metabolisme van retinol (vitamine A), wat essentieel is voor goed kleurenzien en scherp zicht. Daarnaast is zink betrokken bij de biosynthese van het specifieke transport van retinol van de lever naar de effectorcellen in het oog. Ethambutol cheleert zink, waardoor de beschikbaarheid ervan afneemt. Patiënten met een zinkconcentratie lager dan 0,7 microg/ml (= ca. 10,7 micromol/l) (referentiegebied serumconcentratie zink: 0,9-1,0 microg/ml ofwel ca. 13,7-15,3 micromol/l) voorafgaand aan behandeling met ethambutol hebben meer kans op de ontwikkeling van visusstoornissen [1].

Pellagra is een vermoedelijke bijwerking van isoniazide. Het veronderstelde mechanisme is het optreden van een nicotinezuurdeficiëntie (vitamine B3) als gevolg van een tekort aan pyridoxine. Nicotinezuur (ook wel niacine) heeft een belangrijke rol in de energie- en proteinenstofwisseling. Het is een precursor van het nicotinamide-deel van belangrijke co-enzymen, zoals nicotineamide-adeninedinucleotide (NAD/NADH) en nicotinamide-adeneninenucleotidefosfaat (NADP/NADPH), welke bij een groot aantal biochemische reacties zijn betrokken, waaronder de citroenzuurcyclus. Deficiënties in de functionele activiteit van deze co-enzymen leidt tot remming van herstel van celschade. Hierdoor worden voornamelijk weefsels met een hoge celturnover (huid en tractus digestivus) en weefsels met een hoog energieverbruik (hersenen) aangetast [4]. Belangrijke kenmerken van pellagra zijn dermatitis, diarree en dementie. Andere mogelijke symptomen zijn convulsies, hallucinaties, spasticiteit en glossitis. Ondervoeding of een vegetarisch dieet met een lage inname van de nicotinamide-precursoren tryptofaan en nicotinezuur zijn risicofactoren voor het optreden van pellagra [1,4].

Doordat rifampicine en rifabutine gedeeltelijk onveranderd door het lichaam worden uitgescheiden, kunnen deze middelen een oranje-roodverkleuring van lichaamsvloeistoffen en -afscheidingen veroorzaken, zoals van de feces, urine, zweet, speeksel, traanvocht, sputum en moedermelk [3]. Kleding en (m.n. zachte) contactlenzen kunnen blijvend oranje-rood verkleuren.

Tot op heden is er slechts beperkt ervaring opgedaan met bedaquiline, waardoor het bijwerkingenprofiel nog niet geheel is opgehelderd. De meest genoemde bijwerkingen zijn weinig specifiek: o.a. misselijkheid, braken, diarree en gewrichtspijn. De grootste zorg is de cardiovasculaire veiligheid en kans op overlijden bij gebruik van bedaquiline. Studies hebben laten zien dat bedaquiline vaker dan placebo leidt tot verlenging van het QT-interval. Gevallen van 'torsades de pointes' zijn niet gemeld. Een andere studie beschrijft een vijf maal hoger aantal patiënten dat overleed door onbekende oorzaak in de groep die werd behandeld met bedaquiline, vergeleken met de placebogroep [3].

Literatuur:

  1. Aronson JK, et al. (eds). Meyler's side effects of drugs. 16th ed. Amsterdam: Elsevier, 2016.
  2. NVALT Richtlijn Medicamenteuze behandeling van tuberculose (2014). Geraadpleegd in april 2019 via: https://www.kncvtbc.org/uploaded/2015/09/3.4_tuberculose.pdf.
  3. Brunton LL, et al. (eds). Goodman & Gillman’s The pharmacological basis of therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 2017.
  4. Pasmans S, Preesman A, Vloten van, W. Pellagra (deficiëntie van vitamine B3 of van het aminozuur tryptofaan): een ziekte die nog steeds voorkomt in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 15 augustus; 142(33).

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Indicaties

Vergelijken

tuberculosemiddelen vergelijken met een andere geneesmiddelgroep.