eravacycline

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Xerava XGVS PAION Deutschland GmbH

Toedieningsvorm: Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 100 mg

Bevat wanneer de aanwijzingen van de fabrikant worden gevolgd, na reconstitutie 10 mg/ml eravacycline, en na verdere verdunning 0,3 mg/ml.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

eravacycline vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.

Indicaties

Behandeling van gecompliceerde intra-abdominale infecties bij volwassenen.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Gecompliceerde intra-abdominale infecties

Volwassenen (incl. ouderen)

I.v. infusie: 1 mg/kg lichaamsgewicht om de 12 uur. Bij gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-inductoren wordt 1,5 mg/kg om de 12 uur aanbevolen. Het infuus gedurende ca. 1 uur toedienen. Behandelduur: 4–14 dagen.

Verminderde nierfunctie of hemodialyse: Geen dosisaanpassing nodig, en toediening kan onafhankelijk van het tijdstip van hemodialyse plaatsvinden.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Toediening: Na reconstitutie en verdunning volgens de aanwijzingen van de fabrikant, alleen toedienen via i.v. infusie, in ca. 1 uur.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): misselijkheid, braken. (Trombo)flebitis, (andere) reacties op de infusieplaats (erytheem, pijn, hypo-esthesie).

Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties (incidenteel fataal). Hoofdpijn, duizeligheid. Diarree, pancreatitis. Huiduitslag, hyperhidrose. Hyperbilirubinemie. Verhoogde waarden van ALAT en/of ASAT.

Bij andere tetracyclinen zijn gemeld: o.a. fotosensibilisatie, pseudotumor cerebri en een anti-anabole werking, die kan leiden tot uremie, acidose en hypofosfatemie. Mogelijk kunnen deze bijwerkingen ook optreden bij eravacycline.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van rifampicine (krachtige CYP3A4/5 inductor) geeft een verlaging van de blootstelling aan eravacycline van ca. 32% en een verhoging van de klaring ervan met ca. 54%. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine of andere krachtige CYP3A-inductoren, zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid de dosis eravacycline met ca. 50% verhogen, zie rubriek Dosering. Het effect van inductoren is tijdsafhankelijk en het kan na aanvang van de inductor twee weken duren totdat het maximale effect is bereikt. Omgekeerd kan het na staken van de behandeling ten minste twee weken duren voordat de CYP3A-inductie afneemt.

Gelijktijdige toediening van itraconazol (krachtige CYP3A-remmer) geeft o.a. een verhoging van de blootstelling (AUC_0-24) aan eravacycline van 23%. Deze is waarschijnlijk niet klinisch relevant, maar patiënten die krachtige CYP3A-remmers (bv. ritonavir, itraconazol, claritromycine) krijgen mét een combinatie van factoren die de blootstelling aan eravacycline kunnen doen toenemen, zoals ernstige leverfunctiestoornis en/of obesitas, moeten op bijwerkingen worden gecontroleerd.

Eravacycline is in vitro substraat voor de transporters P-glycoproteïne (Pgp), OATP1B1 en -1B3. Een interactie met remmers van deze transporters (bv. ciclosporine, atazanavir, lopinavir, saquinavir) kan niet worden uitgesloten.

Eravacycline en metabolieten zijn in vitro geen remmers of inductoren van CYP-enzymen of transporteiwitten, interacties met geneesmiddelen die substraat voor deze enzymen of transporters zijn, zijn daarom onwaarschijnlijk.

Zwangerschap

Eravacycline passeert de placenta bij dieren, en wordt aangetroffen in foetaal plasma.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (bij supratherapeutische blootstelling, verminderde gewichtstoename en voedselconsumptie bij het moederdier, verminderd lichaamsgewicht en vertraagde verbening van het skelet bij de jongen, abortus).

Farmacologisch effect: Zoals voor de tetracycline-klasse antibiotica bekend is, kan eravacycline mogelijk permanente schade aan de tanden veroorzaken (irreversibele tandverkleuring, emailhypoplasie) en de botontwikkeling vertragen in foetussen vanaf week 16 van de zwangerschap. Dit komt door accumulatie in weefsels met een hoge calciumturnover en vorming van calciumchelaatcomplexen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken, als de toestand van de vrouw behandeling met eravacycline noodzakelijk maakt.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.

Vruchtbaarheid: Geen gegevens over het effect op de vruchtbaarheid bij de mens. Uit dieronderzoek bleken gevolgen voor de paring en verminderde mannelijke vruchtbaarheid. Bij vrouwelijke dieren geen bijwerkingen op de paring of vruchtbaarheid.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren (eravacycline en metabolieten).

Farmacologisch effect: Mogelijk is er risico op tandverkleuring en vertraging van verbeningsprocessen bij de met moedermelk gevoede zuigeling, zoals is aangetoond bij langdurig gebruik van andere tetracyclinen waarmee significante absorptie optreedt.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor tetracyclinen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Overgroei van niet-gevoelige micro-organismen, waaronder schimmels, kan optreden bij langdurig gebruik. Als tijdens gebruik een superinfectie optreedt, kan onderbreking van de behandeling noodzakelijk zijn. Overweeg dan een alternatieve antimicrobiële behandeling. Bij optreden van ernstige diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen; in dat geval gebruik staken en een specifieke behandeling gericht tegen Clostridioides difficile overwegen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen in deze situatie niet worden gegeven.

Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) kan de blootstelling aan eravacycline verhoogd zijn. Controleer op bijwerkingen, met name bij obese patiënten en/of als ook behandeld wordt met krachtige CYP3A-remmers (zie rubriek Interacties), omdat hierbij de blootstelling aan eravacycline verder kan toenemen.

Pancreatitis, in sommige gevallen ernstig, is gemeld bij eravacycline en andere tetracyclinen. Bij verdenking hierop het gebruik van eravacycline staken.

Reacties op infusieplaats: in geval van ernstige reacties het gebruik van eravacycline staken tot nieuwe intraveneuze toegang is verkregen. Andere maatregelen om het optreden en de ernst van reacties op de infusieplaats te verminderen bestaan uit het verlagen van de infusiesnelheid en/of de concentratie van eravacycline.

Onderzoeksgegevens en ervaring

Er zijn geen klinische gegevens van patiënten > 137 kg, de mogelijke invloed van ernstige obesitas op de blootstelling aan eravacycline is niet onderzocht.
Immuungecompromitteerden waren uitgesloten van de klinische onderzoeken, en de meerderheid van de patiënten (80%) had APACHE-II scores van < 10 op baseline, 5,4% had bacteriëmie op baseline, 34% had een gecompliceerde appendicitis.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar. Eravacycline mag niet toegepast worden bij kinderen < 8 jaar wegens irreversibele tandverkleuring (geel-grijs-bruin).

Overdosering

Symptomen

Bij gezonde vrijwilligers die tot 3 mg/kg eravacycline kregen, werd een hogere incidentie van misselijkheid en braken waargenomen.

Neem voor meer informatie over een overdosering van eravacycline contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Eravacycline remt de synthese van bacteriële eiwitten door te binden aan de 30S ribosomale sub-eenheid. Dit voorkomt de incorporatie van aminozuurresiduen in langer wordende peptideketens. De C-7- en C-9-substituties in eravacycline zijn niet aanwezig in van nature voorkomende of semisynthetische tetracyclinen. Dit substitutiepatroon zorgt voor behoud van in vitro potentie tegen Gram-positieve en Gram-negatieve stammen die tetracyclinespecifieke resistentiemechanismen vertonen (d.w.z. efflux gemedieerd door tet(A), tet(B) en tet(K), en ribosomale bescherming zoals gecodeerd door tet(M) en tet(Q)). Eravacycline is geen substraat voor de MepA-pomp in Staphylococcus aureus, die in verband is gebracht met resistentie tegen tigecycline. Eravacycline wordt ook niet beïnvloed door aminoglycoside-inactiverende of -modificerende enzymen.

Doorgaans gevoelig (in vivo) voor eravacycline zijn:

Gram-positief: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus en Streptococcus viridans species.
Gram-negatief: Escherichia coli en Klebsiella pneumoniae.

Niet gevoelig is: Pseudomonas aeruginosa (op basis van in vitro gegevens).

Resistentie tegen eravacycline is waargenomen in Enterococcus, met mutaties in rpsJ. Er is geen ('targed based') kruisresistentie tussen eravacycline en andere antibioticaklassen zoals fluorchinolonen, penicillinen, cefalosporinen of carbapenems.

De oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC), gedeeld door de MIC voor eravacycline, is de beste voorspeller voor de in-vitro werkzaamheid gebleken op basis van humane blootstellingen bij steady-state in een chemostaat, wat in diermodellen voor infectie werd bevestigd.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 4,6 l/kg.
Eiwitbinding	concentratie-afhankelijk; 79-90%.
Metabolisering	voornamelijk door CYP3A4- en FMO-gemedieerde oxidatie, en door epimerisatie tot inactieve metabolieten. Secundaire metabolieten worden gevormd door glucuronidering, oxidatie en hydrolyse. Eravacycline is verder substraat voor de transporteiwitten Pgp, OATP1B1 en -1B3.
Eliminatie	met de urine ca. 35%, met de feces ca. 48% (zowel door biliaire als directe intestinale uitscheiding).
T _1/2el	ca. 9 uur op dag 1, ca. 39 uur op dag 10 van de therapie.
Overig	de klaring en het verdelingsvolume zijn afhankelijk van het lichaamsgewicht. Het verschil in blootstelling bij patiënten met een gewicht tot 137 kg rechtvaardigt geen dosisaanpassing.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd