isavuconazol

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Cresemba (als sulfaat) Pfizer bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 100 mg

Cresemba XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 200 mg
Verpakkingsvorm: flacon

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

isavuconazol vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerking en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie.

De standaardbehandeling van mucormycose is het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immunosuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.

Indicaties

Behandeling bij volwassenen van:

invasieve aspergillose;
mucormycose, indien amfotericine B niet geschikt is.

Doseringen

De capsule en infusieoplossing zijn bio-equivalent; de doseringen zijn hetzelfde.

Klap alles open Klap alles dicht

Invasieve aspergillose, mucormycose

Volwassenen

Startdosering: i.v.-infusie (of oraal) 200 mg iedere 8 uur, gedurende 48 uur ( 6 toedieningen).

Onderhoudsdosering: vanaf 12–24 uur na de laatste toediening van de startdosering gerekend, als i.v.-infusie of oraal: 200 mg 1×/dag. Behandelduur: afhankelijk van de klinische respons. Bij invasieve aspergillose is isavuconazol in klinische onderzoeken onderzocht tot een maximale behandelduur van 84 dagen (mediaan 45 dagen). Bij mucormycose was de mediane behandelduur van niet eerder behandelde patiënten in klinisch onderzoek 102 dagen. Bij langdurig gebruik (> 6 mnd.) de baten en risico's afwegen.

Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig, ook niet bij eindstadium nierfalen.

Leverfunctiestoornissen: bij een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing vereist, er zijn geen gegevens beschikbaar tot een dosisaanpassing bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10).

Toediening

Intraveneus: Het poeder reconstitueren en verder verdunnen tot een concentratie van ca. 0,8 mg/ml isavuconazol. Vanwege de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen de infusie toedienen gedurende ten minste 60 minuten via een steriel inlinefilter met een poriegrootte van 0,2–1,2 micrometer.
Oraal: De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

De bijwerkingen zijn vastgesteld bij de behandeling van invasieve schimmelinfecties:

Vaak (1-10%): dyspneu, acuut respiratoir falen. Pijn op de borst. Hoofdpijn, somnolentie, delier. Nierfalen. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree. Verminderde eetlust. Tromboflebitis. Huiduitslag, jeuk. Reactie op de infusieplaats. Hypokaliëmie, stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT, LDH en bilirubine).

Soms (0,1-1%): hypotensie, tachycardie, bradycardie, circulatoire collaps, atriumfibrilleren of -flutter, andere supraventriculaire tachycardie, (supra)ventriculaire extrasystole, palpitaties, verkort QT-interval. Bronchospasme, tachypneu, hemoptoë, epistaxis. Overgevoeligheid. Dyspepsie, obstipatie, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis. Convulsie, (pre)syncope, (draai)duizeligheid, paresthesie, perifere neuropathie, encefalopathie, smaakstoornis. Depressie, slapeloosheid. Dermatitis, geneesmiddeleneruptie, petechiën. Perifeer oedeem. Rugpijn. Malaise, asthenie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Hypoglykemie, hypomagnesiëmie, hypoalbuminemie.

Verder is gemeld: anafylactische reactie.

Interacties

Isavuconazol wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Gebruik van de sterke CYP3A4/5 remmers ketoconazol of hoge dosis ritonavir (≥ 400 mg/dag) of met matige of krachtige CYP3A4/5 inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (zoals fenobarbital), fenytoïne, efavirenz, etravirine en sint-janskruid) is gecontra-indiceerd. Wees vanwege mogelijke toename van bijwerkingen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere sterke CYP3A4/5 remmers (zoals claritromycine, fosamprenavir, saquinavir en itraconazol, of meer bij de praktijk passend, het aansluitend gebruik van de twee); hierbij wordt een minder uitgesproken stijging van de isavuconazolplasmaspiegel verwacht. Monitor bij gebruik van HIV-proteaseremmers (waaronder fosamprenavir en saquinavir) op het optreden van geneesmiddeltoxiciteit en/of verminderde antivirale werkzaamheid; indien nodig de dosering van deze middelen aanpassen. Wees ook voorzichtig met lichte tot matige CYP3A4/5 inductoren (bv. aprepitant, pioglitazon, prednison) vanwege een mogelijke daling van de isavuconazolplasmaspiegel.

Isavuconazol is zelf ook een matig-sterke remmer van CYP3A4/5. Wees daarom voorzichtig met gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4/5 worden omgezet en een nauwe therapeutische breedte hebben zoals fentanyl, alfentanil, alprazolam, midazolam, verapamil, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, atazanavir, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's) en vinca–alkaloïden. Verhoging tot toxische spiegels is mogelijk. Indien toch deze geneesmiddelen worden gebruikt, dan zonodig de dosering van het CYP3A4/5–substraat aanpassen, of indien aan de orde de bloedspiegel van het CYP3A4/5–substraat nauwkeurig controleren (o.a. bij ciclosporine, sirolimus, tacrolimus). Let bij andere middelen op toename van bijwerkingen (bv. van statinen die substaat zijn van CYP3A4/5, zoals atorvastatine).

Isavuconazol remt tevens P-glycoproteïne (Pgp). Door lichte remming van Pgp kan de blootstelling van Pgp-substraten zoals digoxine, colchicine, dabigatran en vinca-alkaloïden mogelijk toenemen. Monitor de plasmaconcentraties van deze middelen en verlaag indien nodig de dosering. Digoxinespiegels vervolgen bij het opstarten en bij het staken van de behandeling met isavuconazol.

Isavuconazol induceert CYP2B6 in lichte mate; hierdoor kan de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd afnemen; denk hierom bij middelen met een geringe therapeutische breedte, zoals cyclofosfamide. Mogelijk moet van bupropion de dosering worden verhoogd.

Daarnaast is nog lichte mate van remming vastgesteld van BCRP (in vitro vastgesteld), OCT2 en UGT en is isavuconazol zelf substraat voor UGT. De klinische relevantie hiervan is nog niet geheel duidelijk. Stijging van de plasmaconcentratie kan optreden bij toepassing van het UGT-substraat mycofenolaatmofetil (met ca. 35%), het OCT-2 substraat metformine (ca. 52%) en (in theorie) de BCRP-substraten daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron of topotecan; controleer nauwkeurig op het optreden van geneesmiddeltoxiciteit en verlaag indien nodig de dosering. Controleer bij mycofenolaatmofetil op toxiciteit gerelateerd aan de actieve metaboliet mycofenolzuur.

Zwangerschap

Isavuconazol passeert de placenta bij dieren.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij subtherapeutische doseringen (skeletafwijkingen, o.a. rudimentaire extra ribben) en bij therapeutische doseringen, een verhoogde perinatale mortaliteit.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken (bij mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties). Een vruchtbare vrouw adviseren adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren, in een concentratie hoger dan die in het plasma van de moeder. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Het congenitaal korte QT-tijdsyndroom.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Overvoeligheidsreacties kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie, dyspneu, respiratoir falen, geneesmiddeleneruptie, jeuk en huiduitslag. Staak in geval van anafylactische reactie het gebruik onmiddellijk en start een geschikte medische behandeling. Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azoolantimycotica of voor ketoconazol.

Isavuconazol kan een geringe verkorting (ca. 13 ms) van het QT-interval veroorzaken; wees voorzichtig bij verworven QT-verkorting en bij de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verkorten zoals rufinamide. Toepassing bij het aangeboren verkorte QT-syndroom is gecontra-indiceerd.

Overweeg monitoring van de leverenzymwaarden bij een klinische indicatie daarvoor.

Infusiegerelateerde reacties: Bij het optreden van (ernstige) infusiegerelateerde reacties (hypotensie, dyspneu, duizeligheid, paresthesie, hoofdpijn en misselijkheid) de infusie staken.

Bij andere azoolantimycotica zijn ernstige bijwerkingen op de huid voorgekomen zoals het Stevens-Johnsonsyndroom. Laat daarom de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij optreden van een dergelijke ernstige huidaandoening de behandeling definitief staken.

Onvoldoende onderzocht: De klinische ervaring bij ouderen en bij de indicatie mucormycose is beperkt. Isavuconazol is niet onderzocht bij kinderen (< 18 jaar) of bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10).

Overdosering

Symptomen

Bij supratherapeutische doseringen zijn, naast de beschreven bijwerkingen ook rusteloosheid, angst, aandachtsstoornissen, opvliegers, een droge mond, orale hypo-esthesie, gewrichtspijn en fotofobie gemeld.

Therapie

Symptomatisch; er is geen specifiek antidotum.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met isavuconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Triazoolderivaat met fungicide activiteit. Isavuconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Door depletie van ergosterol verzwakt de plasmamembraan van de schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan.

Een gedeeltelijke of volledige klinische respons is gezien bij de volgende Aspergillus spp.: A. fumigatus, A. flavus, A. niger en A. terreus. In vitro is ook activiteit tegen A. nidulans gezien. Een zeer beperkte hoeveelheid gegevens liet klinische respons van patiënten zien, bij de behandeling van mucormycose veroorzaakt door Rhizopus spp., Lichtheimia spp., en Actinomucor elegans. Bij Rhizomucor spp. is géén respons waargenomen.

Het bestaan van kruisresistentie met voriconazol en andere triazool antischimmelmiddelen is niet uitgesloten.

Kinetische gegevens

Overig	isavuconazoniumsulfaat wordt door plasma-esterasen snel omgezet in isavuconazol.
Overig	isavuconazol:
F	oraal ca. 98%.
T _max	oraal: 2–4 uur.
V _d	ca. 6,4 l/kg (met een zeer goede distributie).
Eiwitbinding	> 99%, voornamelijk aan albumine.
Metabolisering	door CYP3A4/3A5 en vervolgens door UGT.
Eliminatie	ca. 46% met de urine (voornamelijk als metabolieten, < 1% onveranderd), eveneens ca. 46% met feces. Door de hoge eiwitbinding wordt isavuconazol niet door hemodialyse verwijderd.
T _1/2el	ca. 110–115 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd