Samenstelling

Itraconazol Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Capsule
Sterkte
100 mg

Trisporal Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm
Capsule
Sterkte
100 mg
Toedieningsvorm
Drank (OS)
Sterkte
10 mg/ml
Verpakkingsvorm
150 ml

De drank bevat sorbitol en propyleenglycol.

Trisporal Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
10 mg/ml
Verpakkingsvorm
ampul 25 ml, met toedieningssysteem

Het concentraat bevat hydroxypropyl-β-cyclodextrine en propyleenglycol. Na verdunning bevat de infusievloeistof 3,33 mg itraconazol/ml (= 200 mg/60 ml).

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Vaginale en orofaryngeale candidiasis zijn oppervlakkige infecties waarbij in eerste instantie kortdurende lokale therapie aangewezen is; hierbij gaat de voorkeur uit naar een imidazoolpreparaat in verband met het gebruikersgemak. Systemische behandeling komt in aanmerking bij onvoldoende resultaat of bij frequent recidiveren; fluconazol of itraconazol hebben dan de voorkeur.

Oppervlakkige tinea-infecties worden met een lokaal antimycoticum (imidazoolderivaat of terbinafine) behandeld. Bij oppervlakkige Candida-infecties heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide of een lokaal imidazoolderivaat. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Desgewenst kan worden behandeld met oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.

Indicaties

Oraal:

  • Vulvovaginale en orale candidiasis;
  • Dermatomycosen en onychomycosen veroorzaakt door dermatofyten en gisten;
  • Pityriasis versicolor;
  • Lymfocutane sporotrichose, paracoccidioïdomycose, blastomycose (bij immunocompetente patiënten) en histoplasmose;
  • Systemische aspergillose indien een standaardtherapie met amfotericine B onvoldoende heeft geholpen of niet wordt verdragen;
  • De drank is bedoeld voor gebruik bij orale en/of oesofageale candidiasis bij HIV-positieve of andere immunodeficiënte patiënten; als profylaxe voor systemische schimmelinfecties (waarvan verwacht wordt dat ze gevoelig zijn) bij patiënten met maligne hematologische aandoeningen of na beenmergtransplantatie én waarbij een neutropenie wordt verwacht (< 500 cellen/microliter), wanneer de standaardtherapie niet geschikt is.

Parenteraal:

  • Behandeling van systemische mycosen: paracoccidioïdomycose, blastomycose (bij immunocompetente patiënten) en histoplasmose;
  • Aspergillose indien een standaardtherapie met amfotericine B onvoldoende heeft geholpen of niet wordt verdragen.

Gerelateerde informatie

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Vulvovaginale candidiasis:

Volwassenen:

Capsule: tweemaal 200 mg met een tussenpoos van 10–12 uur òf 200 mg 1×/dag gedurende 3 dagen.

Orale candidiasis:

Volwassenen:

Capsule: 100 mg 1×/dag gedurende 2 weken.

Orale en/of oesofageale candidiasis bij immunodeficiënte (o.a. HIV-positieve) patiënten:

Volwassenen:

Drank: 200 mg (= 2 maatbekertjes) per dag in 1 of 2 giften gedurende 1 week, zo nodig 2 weken. Bij fluconazol-resistente orale en/of oesofageale candidiasis: 100–200 mg (= 1–2 maatbekertjes) 2×/dag gedurende 2 weken, bij geen respons de behandeling nog 2 weken voortzetten. Als er geen tekenen van verbetering zijn, de dagelijkse dosis van 400 mg maximaal 14 dagen toepassen. De drank zo lang mogelijk (ca. 20 s) in de mond houden alvorens door te slikken. Na inslikken de mondholte niet met een andere vloeistof spoelen.

Tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis en tinea manus:

Volwassenen:

Capsule: 100 mg 1×/dag; bij Tinea corporis en Tinea cruris gedurende 2 weken, bij Tinea pedis en Tinea manus gedurende 4 weken.

Pityriasis versicolor:

Volwassenen:

Capsule: 200 mg 1×/dag gedurende 1 week. Omdat bij schimmelinfecties van de huid pas 2–4 weken na beëindiging van de therapie optimale resultaten worden bereikt, de therapieduur niet te snel verlengen.

Onychomycose:

Volwassenen:

Capsule: Pulstherapie: een puls bestaat uit 200 mg 2×/dag gedurende een week, gevolgd door drie medicatievrije weken. In totaal 3 pulsen geven. Continue-therapie: 200 mg 1×/dag gedurende 3 maanden. Het klinisch resultaat neemt nog sterk toe na het beëindigen van de behandeling als de nagel verder uitgroeit.

Lymfocutane sporotrichose:

Volwassenen:

Capsule: 100 mg 1×/dag gedurende ca. 3 maanden.

Paracoccidioïdomycose:

Volwassenen:

I.v. als infusie (voor initiëren van de behandeling): 2×/dag 200 mg in één uur toedienen gedurende de eerste twee dagen. Vanaf de derde dag 1×/dag 200 mg in één uur toedienen. De veiligheid bij gebruik gedurende perioden langer dan 14 dagen is niet vastgesteld. Capsule: 100 mg 1×/dag gedurende ca. 6 maanden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling bij AIDS-patiënten.

Blastomycose:

Volwassenen:

I.v. als infusie (voor initiëren van de behandeling): 2×/dag 200 mg in één uur toedienen gedurende de eerste twee dagen. Vanaf de derde dag 1×/dag 200 mg in één uur toedienen. De veiligheid bij gebruik gedurende perioden langer dan 14 dagen is niet vastgesteld. Capsule: 100 mg 1×/dag, zo nodig verhogen tot 200 mg 2×/dag, gedurende ca. 6 maanden.

Histoplasmose:

Volwassenen:

I.v. als infusie (voor initiëren van de behandeling): 2×/dag 200 mg in één uur toedienen gedurende de eerste twee dagen. Vanaf de derde dag 1×/dag 200 mg in één uur toedienen. De veiligheid bij gebruik gedurende perioden langer dan 14 dagen is niet vastgesteld. Capsule: 200 mg 1×/dag, zo nodig verhogen tot 200 mg 2×/dag, gedurende ca. 8 maanden.

Systemische aspergillose:

Volwassenen:

I.v. als infusie: 2×/dag 200 mg in één uur toedienen gedurende de eerste twee dagen. Vanaf de derde dag 1×/dag 200 mg in één uur toedienen. De veiligheid bij gebruik gedurende perioden langer dan 14 dagen is niet vastgesteld. Capsule: 200 mg 1×/dag totdat de kweken negatief of de letsels verdwenen zijn. Bij invasieve infectie starten met 200 mg 3×/dag gedurende 4 dagen, gevolgd door 200 mg 2×/dag ten minste tot het einde van de neutropenie.

Profylaxe voor schimmelinfecties wanneer een neutropenie wordt verwacht:

Volwassenen:

Drank: 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag verdeeld over 2 doses. De behandeling starten onmiddellijk vóór de behandeling met cytostatica en doorgaans 1 week vóór de beenmergtransplantatieprocedure. De behandeling voortzetten tot het aantal neutrofielen weer normaal is (> 1000 cellen/microliter). Vanwege een aanzienlijke interindividuele variatie van farmacokinetische parameters bij deze patiëntengroep monitoring van de bloedspiegel overwegen, vooral bij diarree, gastro-intestinaal letsel en wanneer de drank gedurende een langere tijd moet worden toegediend.

De capsules tijdens of vlak na de maaltijd innemen. Patiënten met achloorhydrie (zoals bij gebruik van protonpompremmers) wordt geadviseerd de capsules met zure dranken (zoals koolzuurhoudende frisdrank, jus d'orange, appelsap, sportdrank, ijsthee); echter niet met grapefruitsap of pompelmoessap, in te nemen. De drank op een lege maag innemen en na inname gedurende 1 uur niet eten.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): dyspneu. Koorts. Hoofdpijn. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, smaakstoornis. Stijging van leverenzymwaarden. Huiduitslag.

Soms (0,1-1%): duizeligheid, perifere neuropathie. Visuele stoornissen zoals troebel zicht en diplopie. Dyspepsie, obstipatie. Hepatitis, hyperbilirubinemie. Jeuk. Oedeem. Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie.

Verder zijn gemeld: hartfalen. Longoedeem. Levertoxiciteit, acuut leverfalen. Pancreatitis. Urticaria, alopecia, serumziekte, anafylactische of anafylactoïde reactie, angio-oedeem, toxische epidermale necrolyse, Stevens–Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, leukoclastische vasculitis, fotosensibilisatie. Paresthesie, hypo–esthesie. Oorsuizen, voorbijgaand of blijvend gehoorverlies. Myalgie, artralgie. Pollakisurie, urine-incontinentie. Menstruatiestoornis. Erectiele disfunctie. Hypertriglyceridemie.

Interacties

Itraconazol is een sterke remmer van CYP3A. Gelijktijdig gebruik van itraconazol is daarom gecontra-indiceerd met de volgende geneesmiddelen: door CYP3A gemetaboliseerde substraten die mogelijk het QT-interval kunnen verlengen (mizolastine, pimozide, sertindol of kinidine); oraal toegediend midazolam (de sederende werking ervan kan worden versterkt); CYP3A4-gemetaboliseerde statinen zoals simvastatine en atorvastatine (kans op sterk verhoogde plasmaspiegels ervan, waardoor toxiciteit, incl. rabdomyolyse, kan optreden); ergot-alkaloïden (ergotamine) en eletriptan.

Wees in verband met de toename van de kans op hartfalen voorzichtig met de combinatie met calciumantagonisten; de interactie kan via twee wegen optreden, namelijk via remming CYP3A4 door itraconazol en door het additief negatieve inotrope effect van itraconazol en calciumantagonisten.

Verder kan itraconazol de plasmaspiegels van de volgende geneesmiddelen verhogen (controleer op bijwerkingen en verlaag zonodig de dosering van deze geneesmiddelen): orale anticoagulantia (vitamine K antagonisten), HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, indinavir, saquinavir), sommige oncolytica (zoals vinca-alkaloïden, busulfan, docetaxel), sommige immunosuppressiva (ciclosporine, sirolimus, everolimus, tacrolimus), sommige glucocorticosteroïden (zoals budesonide, dexamethason, fluticason (ook inhalatie) en methylprednisolon) en digoxine. Wees in dit kader verder voorzichtig met de combinatie met fentanyl, alfentanil, disopyramide, rifabutine, parenteraal midazolam, alprazolam, brotizolam, buspiron, carbamazepine, ebastine, repaglinide en loperamide.

Itraconazol wordt zelf (ook) in belangrijke mate gemetaboliseerd door CYP3A4; combinatie met sterke CYP3A4-induceerders (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) verlagen in belangrijke mate de plasmaspiegel van itraconazol en van de actieve metaboliet hydroxy-itraconazol; in verband met de kans op falen van de behandeling van de schimmelinfecties itraconazol niet combineren met deze middelen en itraconazol pas starten na twee weken ná beëindiging van de CYP3A4-induceerder.

Sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, indinavir, ritonavir, saquinavir, ketoconazol) kunnen de plasmaspiegel van itraconazol verhogen.

Wees in verband met de kans op ernstige levertoxiciteit voorzichtig met de combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Middelen die de pH van de maag verhogen (bv. antacida), minstens twee uur na de inname van itraconazol capsules innemen, omdat de biologische beschikbaarheid van itraconazol uit de capsules beïnvloed wordt door de pH van de maag, dit geldt niet voor de itraconazol drank. Bij gebruik van H2-receptorantagonisten of protonpompremmers de capsules innemen met een koolzuurhoudende frisdrank met een lage pH.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij een redelijk aantal zwangerschappen bij de mens is geen kanstoename op aangeboren afwijkingen gezien. Bij dieren, alleen bij doses die toxisch waren voor het moederdier schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd, tenzij er sprake is van een levensbedreigende infectie.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie én voort te zetten tot de eerstvolgende menstruatie na het eind van de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer kleine hoeveelheden.
Advies: Gebruik ontraden.

Contra-indicaties

  • Tekenen van ventriculaire disfunctie zoals congestief hartfalen (aanwezig of in de voorgeschiedenis), tenzij sprake is van een levensbedreigende infectie;
  • Pre-existente leverziekten of levertoxiciteit na gebruik van andere geneesmiddelen, tenzij de voordelen opwegen tegen het risico van ernstige levertoxiciteit;
  • Overgevoeligheid voor azoolverbindingen;
  • Bij intraveneuze toediening tevens: nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege de hulpstof hydroxypropyl-β-cyclodextrine.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Een behandeling met itraconazol niet starten bij verhoogde leverenzymwaarden, een bestaande leveraandoening óf een door geneesmiddelgebruik veroorzaakte leveraandoening in het verleden, tenzij de verwachte voordelen opwegen tegen de risico's. Tijdens de behandeling regelmatig de leverenzymwaarden controleren en de patiënt vragen zich direct te melden indien symptomen van hepatitis ontstaan (zoals anorexia, misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn en donkere urine). Bij optreden van de symptomen onmiddellijk de behandeling staken en de leverfuncties controleren. Levertoxiciteit kan al optreden in de eerste week of de eerste maand van de behandeling.

Bij gebruik van de i.v. toediening bij milde tot matig ernstig verminderde nierfunctie serumcreatininespiegels nauwkeurig monitoren; overweeg bij vermoeden van niertoxiciteit over te stappen op de orale toediening.

De behandeling staken bij optreden van eerste tekenen van neuropathie.

Gehoorverlies verdwijnt meestal na stoppen van de behandeling, maar kan bij sommige patiënten aanhouden.

Wees voorzichtig bij hartfalen in de voorgeschiedenis vanwege het negatief inotrope effect van itraconazol (vooral bij de hogere dosering van 400 mg/dag); Risicofactoren voor optreden van hartfalen zijn bestaande ischemische hartziekte, hartklepaandoeningen, belangrijke longziekten zoals COPD en oedemateuze aandoeningen zoals kan voorkomen bij nierfalen.

Bij profylaxe bij neutropenische patiënten is diarree de meest voorkomende bijwerking. Dit kan leiden tot verminderde absorptie van itraconazol en wijziging van de microbiologische flora in de darm in het voordeel van schimmelkolonisatie; overweeg het staken van de behandeling. Langdurig gebruik (> 6 mnd. of cumulatief > 6 mnd.) en i.v. gebruik wordt afgeraden, tenzij er therapeutisch geen alternatief voorhanden is.

Over de werkzaamheid bij paracoccidioïdomycose bij AIDS-patiënten zijn geen gegevens beschikbaar. Over het gebruik bij ouderen zijn weinig gegevens. Er zijn geen gegevens over het gebruik van i.v. itraconazol en weinig gegevens over oraal itraconazol bij verminderde leverfunctie. Er zijn geen gegevens over het gebruik van i.v. itraconazol bij kinderen; er zijn weinig gegevens over het orale gebruik.

Eigenschappen

Triazoolderivaat. Remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan.

Doorgaans gevoelig zijn: Aspergillus spp. (uitgezonderd sommige stammen van A. fumigatus), Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida parapsilosis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Geotrichum spp., Histoplasma spp., Malassezia spp. (voorheen Pityrosporum), Microsporum spp., Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pseudo-Allescheria boydii, Sporothrix schenckii, Trichophyton spp. en Trichosporon spp.

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij: sommige stammen van Aspergillus fumigatus en voorts Candida glabrata, Candida krusei en Candida tropicalis.

Ongevoelig zijn: Absidia spp., Fusarium spp., Mucor spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp., Scedosporium proliferans en Scopulariopsis spp.

Bij schimmelinfecties van de huid worden optimale klinische en mycologische resultaten bereikt na 2–4 weken en bij schimmelinfecties van de nagels na 6–9 maanden.

Kinetische gegevens

Resorptiesnel.
Fcapsule: ca. 55%; maximaal bij inname tijdens of vlak na de maaltijd en als de pH van de maag laag is. Drank: F = ca. 55% wanneer ingenomen met voedsel en ca. 85% wanneer ingenomen zonder voedsel.
T maxoraal 2–5 uur.
V d> 10 l/kg, met uitgebreide distributie in weefsels: de concentratie in longen, nieren, maag, lever, milt, bot en spieren is 2–3 keer zo hoog vergeleken met die in het plasma en in de huid 4× zo hoog. Plasma-dalconcentraties van de hydroxy-metaboliet zijn ca. 2× zo hoog als van itraconazol.
Lipofiliteitgrote affiniteit voor lipiden.
Eiwitbinding99,8% (itraconazol), 99,6% (hydroxy-metaboliet).
Overigsteady-state: oraal binnen 15 dagen, i.v. itraconazol na 2 dagen, actieve metaboliet (hydroxy-itraconazol) na 4 dagen. Vanwege een niet-lineaire kinetiek is accumulatie in plasma na herhaalde toediening mogelijk. Na een behandeling van enkele weken blijven in de huid nog gedurende 2–4 weken en in de nagels gedurende 6 maanden therapeutische spiegels aanwezig.
Metaboliseringuitgebreid in de lever voornamelijk via CYP3A4 tot o.a. de even actieve metaboliet hydroxy-itraconazol.
Eliminatievnl. als metabolieten, met gal en urine.
T 1/2eloraal ca. 18 uur na eerste dosis, 35 uur na 2 weken, 2–3 dagen bij leverfunctiestoornissen, i.v. 35 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

itraconazol hoort bij de groep triazolen.

Zie ook