Samenstelling

Noxafil Merck Sharp & Dohme bv

Toedieningsvorm
Suspensie voor oraal gebruik
Sterkte
40 mg/ml
Verpakkingsvorm
105 ml

Bevat tevens: glucose 350 mg/ml. Conserveermiddel: benzoëzuur.

Toedieningsvorm
Tablet, maagsapresistent
Sterkte
100 mg

Noxafil Merck Sharp & Dohme bv

Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
18 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 16,7 ml

Bevat tevens: natrium ca. 28 mg/ml (1,2 mmol/ml).

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Bij candidiasis heeft posaconazol geen voordelen boven fluconazol. Fluconazol heeft hierbij de voorkeur op basis van ervaring en prijs. De toepassing van posaconazol dient te worden beperkt tot stammen die verminderd gevoelig zijn voor fluconazol, bij de behandeling hiervan heeft voriconazol de voorkeur op basis van ervaring.

Profylaxe tegen Aspergillose is controversieel (risico van ontstaan van verminderd gevoelige stammen). Indien wordt gekozen voor profylaxe tegen Aspergillus, is posaconazol het enige bewezen effectieve middel. Bij de behandeling van aspergillose en zeldzaam voorkomende schimmelinfecties met de species Scedosporium en Fusarium komt posaconazol in aanmerking als behandeling met amfotericine B, itraconazol en fluconazol heeft gefaald. De effectiviteit van posaconazol is hierbij vergelijkbaar met die van voriconazol. Voriconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring. Een uitzondering hierop vormt zygomycose, waarbij posaconazol, in tegenstelling tot voriconazol, werkzaam is.

Indicaties

Behandeling van:

  • invasieve aspergillose, die ongevoelig is voor amfotericine B of itraconazol óf indien deze geneesmiddelen niet worden verdragen;
  • fusariose die ongevoelig is voor amfotericine B óf indien dit middel niet wordt verdragen;
  • chromoblastomycose en mycetoma die ongevoelig zijn voor itraconazol óf indien dit middel niet wordt verdragen;
  • coccidioïdomycose die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen;
  • orofaryngeale candidiasis (alleen de suspensie): als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die een ernstige ziekte hebben, die immuungecompromitteerd zijn, óf bij wie een gering effect van lokale anti-mycotische therapie verwacht wordt.

Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende patiënten waarbij veel kans op het ontwikkelen van deze infecties bestaat:

  • patiënten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS);
  • ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantaten die een immunosuppressieve therapie met een hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host ziekte.

Dosering

Let op!: de suspensie en de maagsapresistente tabletten zijn niet onderling uitwisselbaar, omdat de dosering verschilt. De tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentratie en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan het geneesmiddel.

Voor Aspergillus-infecties is de kritische verhouding AUC/MIC ongeveer 200. Het is zeer belangrijk bij Aspergillus-infecties dat een voldoende hoge plasmaconcentratie wordt bereikt.

Bij toepassing van de infusievloeistof worden hogere plasmaconcentraties bereikt, vooral wanneer via een perifere veneuze katheter wordt toegediend. Wees alert op bijwerkingen; een verlenging van het QT-interval kan niet worden uitgesloten.

Klap alles open Klap alles dicht

Behandeling van invasieve schimmelinfecties:

Volwassenen:

Oraal: Suspensie: 400 mg (10 ml) 2×/dag. Indien een maaltijd of voedingssupplement niet wordt verdragen: 200 mg (5 ml) 4×/dag. Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Schakel over op de orale toediening zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. De behandelduur is afhankelijk van de ernst van de onderliggende aandoening, het herstel van immunosuppressie en het klinische effect.

Orofaryngeale candidiasis:

Volwassenen:

Oraal: Suspensie: dag 1: oplaaddosis van 200 mg (5 ml) 1×/dag, daarna 100 mg (2,5 ml) 1×/dag gedurende 13 dagen.

Profylaxe van invasieve schimmelinfecties:

Volwassenen:

Oraal: Suspensie: 200 mg (5 ml) 3×/dag. Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Schakel over op de orale toediening zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. De behandelduur baseren op het herstel van neutropenie of immunosuppressie. Bij acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen de profylaxe enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie starten en gedurende 7 dagen voortzetten nadat het aantal neutrofielen meer dan 500 per mm³ bedraagt.

Bij comedicatie: tijdens gebruik van ciclosporine bij het starten van posaconazol de dosering ciclosporine verlagen bv. tot ¾. Tijdens gebruik van tacrolimus bij starten van posaconazol de dosering van tacrolimus verminderen bv. tot ⅓.

Bij gebruik van de suspensie elke dosis toedienen tijdens de maaltijd of met een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen. De suspensie goed schudden voor gebruik.

De tabletten in hun geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water; de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Na verdunning van het concentraat de infusievloeistof langzaam toedienen via een centrale veneuze lijn gedurende 90 min. Indien toediening via een centrale veneuze lijn niet mogelijk is, de infusievloeistof toedienen via een perifeer veneuze katheter gedurende 30 min, een langere infusieduur hierbij vergroot de kans op tromboflebitis en andere infusieplaatsreacties.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.

Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden.

Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsie, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, mucosale ontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor.

Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'Torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Diplopie, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom. Gehoorstoornis. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale hemorragie, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.

Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop, trombo-flebitis (bij infuus).

Interacties

Posaconazol is een krachtige CYP3A4–remmer. Gelijktijdig gebruik van ergot-alkaloïden is gecontra–indiceerd omdat door stijging van de plasmaconcentratie van (dihydro)ergotamine (via CYP3A4) ergotisme kan ontstaan. Gelijktijdig gebruik van de CYP3A4-substraten, pimozide, artemether/lumefantrine of kinidine is gecontra–indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen kunnen leiden tot verlenging van het QTc-interval met in zeldzame gevallen het optreden van 'torsade de pointes'. Gelijktijdig gebruik van statinen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (simvastatine en atorvastatine) is gecontra–indiceerd vanwege een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van deze middelen met een risico van myopathie en rabdomyolyse.

Ook de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die voor een belangrijk deel substraat zijn van CYP3A4 kunnen worden verhoogd tot soms toxische spiegels (alprazolam, midazolam, atazanavir, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's), diltiazem, nifedipine, verapamil, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, vinca–alkaloïden): de combinatie vermijden, of de dosering van het CYP3A4–substraat verlagen (zie ook rubriek Dosering), of indien aan de orde de bloedspiegel van het CYP3A4–substraat nauwkeurig controleren. Posaconazol verhoogt de blootstelling aan rifabutine met ca. 72%. De combinatie vermijden en indien dit niet mogelijk is de patiënt vervolgen op ernstige bijwerkingen van rifabutine (bv. bloedbeeldafwijkingen, uveïtis).

Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (o.a. rifampicine, rifabutine, efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon) verlagen de plasmaspiegels van posaconazol; combinatie vermijden.

Posaconazol is een substraat voor p-glycoproteïne (Pgp). Geneesmiddelen die het p-glycoproteïne beïnvloeden kunnen de biologische beschikbaarheid en eliminatie van posaconazol veranderen; combinatie vermijden. Combinatie met sterke Pgp-remmers (zoals ciclosporine, kinidine en verapamil) en matig sterke Pgp-remmers (zoals amiodaron, claritromycine, ketoconazol en itraconazol) vergroot de blootstelling aan posaconazol. Sint-janskruid, rifampicine, rifabutine zijn Pgp-inductoren en kunnen de biologische beschikbaarheid van posaconazol verminderen. Toediening van andere azolen aan digoxine is geassocieerd met een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine; digoxinespiegels vervolgen bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.

Fosamprenavir kan de blootstelling aan posaconazol verlagen met ca. 23%.

H2-receptorantagonisten en protonpompremmers verlagen aanzienlijk de plasmaconcentratie van posaconazol, waarschijnlijk door verlaging van de zuurproductie in de maag; de combinatie vermijden.

Bij gelijktijdig gebruik met glipizide (een sulfonylureumderivaat) is een daling van de glucoseconcentraties waargenomen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische dosering schadelijk gebleken (malformaties van het skelet, verminderde postnatale levensvatbaarheid).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptie toe te passen gedurende de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.

Bij de start en tijdens de behandeling leverfunctietesten uitvoeren. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte staken van de behandeling overwegen.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QTc-interval. Elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) controleren en indien nodig corrigeren vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.

Wegens variabiliteit in de blootstelling bij ernstige nierfunctiestoornis extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleren op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen.

De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij een leeftijd onder de 18 jaar.

Eigenschappen

Triazoolderivaat. Remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan.

Doorgaans gevoelig zijn: Aspergillus spp. (waaronder A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger en A. ustus), Candida spp. (waaronder C. albicans, C glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis en C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi en sommige species van Fusarium.

Kinetische gegevens

Resorptielangzaam, significant hoger bij inname met (vetrijk) voedsel.
T maxca. 3 uur (suspensie), 4–5 uur (tablet).
V d25,3 l/kg (suspensie), 5,6 l/kg (tablet), 3,7 l/kg (infuus).
Eiwitbinding> 98% aan serumalbumine.
Metaboliseringca. 17%, vnl. via glucuronidering.
Eliminatievoornamelijk met de feces (77%), voornamelijk onveranderd.
T 1/2ca. 35 uur (suspensie; spreiding 20–66 uur), ca. 29 uur (tablet; spreiding 26–31 uur), ca. 27 uur (infuus); toegenomen bij leverinsufficiëntie.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

posaconazol hoort bij de groep triazolen.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook