Samenstelling
Noxafil Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Suspensie voor oraal gebruik
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 105 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet, maagsapresistent
- Sterkte
- 100 mg
Noxafil XGVS Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 18 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 16,7 ml
Posaconazol Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Suspensie voor oraal gebruik
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 105 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet, maagsapresistent
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Vfend Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 200 mg
- Verpakkingsvorm
- flacon
Bevat tevens: sulfobutylether-β-cyclodextrine (SBECD), natrium ca. 218 mg/flacon.
- Toedieningsvorm
- Poeder voor suspensie
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 70 ml
Conserveermiddel: benzoëzuur. Bevat tevens: sucrose 0,54 g/ml.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 50 mg, 200 mg
Voriconazol Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 200 mg
- Verpakkingsvorm
- flacon
Bevat soms tevens: hydroxypropylbetadex of sulfobutylether-β-cyclodextrine (SBECD), natrium.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 50 mg, 200 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Profylaxe tegen Aspergillose is controversieel (risico van ontstaan van verminderd gevoelige stammen). Indien wordt gekozen voor profylaxe tegen Aspergillus, is posaconazol het enige bewezen effectieve middel. Bij de behandeling van aspergillose en zeldzaam voorkomende schimmelinfecties met de species Scedosporium en Fusarium komt posaconazol in aanmerking als behandeling met amfotericine B, itraconazol en fluconazol heeft gefaald. De effectiviteit van posaconazol is hierbij vergelijkbaar met die van voriconazol. Voriconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring. Een uitzondering hierop vormt zygomycose, waarbij posaconazol, in tegenstelling tot voriconazol, werkzaam is.
Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.
De standaardbehandeling van mucormycose bestaat uit het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immuunsuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.
Advies
Bij Candidiasis is voriconazol therapeutisch gelijk aan fluconazol. Fluconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring en prijs. De toepassing van voriconazol dient te worden beperkt tot fluconazol-resistente stammen (bv. C. krusei).
Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerkingen en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie.
Verder kan voriconazol worden toegepast bij zeldzaam voorkomende infecties met Scedosporium- en Fusarium-species.
Indicaties
- Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassenen.
- Behandeling van invasieve schimmelinfecties bij ongevoeligheid óf bij intolerantie voor de standaardbehandeling bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar:
- invasieve aspergillose die ongevoelig is voor amfotericine B of itraconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen;
- fusariose die ongevoelig is voor amfotericine B óf indien dit middel niet wordt verdragen;
- chromoblastomycose en mycetoom die ongevoelig zijn voor itraconazol óf indien dit middel niet wordt verdragen;
- coccidioïdomycose die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen.
- Behandeling van orofaryngeale candidiasis (alleen de suspensie) bij volwassenen als eerstelijnsbehandeling bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is.
- Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar, omdat er een hoog risico op het ontwikkelen van deze infecties is bij:
- patiënten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS);
- ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantaten die een immunosuppressieve therapie met een hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD).
Gerelateerde informatie
Indicaties
Behandeling
- Bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar van progressieve, mogelijk levensbedreigende:
- invasieve aspergillose;
- candidemie bij niet-neutropenische patiënten;
- fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties (waaronder ook C. krusei);
- ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp.
Profylaxe
- van invasieve schimmelinfecties bij hoogrisico-ontvangers (volwassenen of kinderen ≥ 2 jaar) van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
Doseringen
Let op! de suspensie en de maagsapresistente tabletten zijn onderling niet uitwisselbaar. De tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentratie en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan posaconazol.
Behandeling van invasieve aspergillose
Volwassenen
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Zo nodig kan gewisseld worden tussen orale ( tablet) en intraveneuze toediening. Behandelduur: 6–12 weken.
Behandeling van invasieve schimmelinfecties bij ongevoeligheid óf bij intolerantie voor de standaardbehandeling
Volwassenen
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Zo nodig kan gewisseld worden tussen orale ( tablet) en intraveneuze toediening. Suspensie: 400 mg (10 ml) 2×/dag. Indien een maaltijd of voedingssupplement niet wordt verdragen: 200 mg (5 ml) 4×/dag. Behandelduur: afhankelijk van de ernst van de onderliggende aandoening, het herstel van immuunsuppressie en het klinische effect.
Kinderen ≥ 2 jaar
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 6 mg/kg lichaamsgewicht, 2×/dag, max. 300 mg per keer. Daarna 6 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag, max 300 mg per keer. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Behandelduur: afhankelijk van de ernst van de onderliggende aandoening, het herstel van immuunsuppressie en het klinische effect.
Kinderen ≥ 2 jaar met een lichaamsgewicht > 40 kg
Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Zo nodig kan gewisseld worden tussen orale ( tablet) en intraveneuze toediening. Behandelduur: afhankelijk van de ernst van de onderliggende aandoening, het herstel van immuunsuppressie en het klinische effect.
Orofaryngeale candidiasis
Volwassenen
Oraal: Suspensie: dag 1: oplaaddosis van 200 mg (5 ml) 1×/dag, daarna 100 mg (2,5 ml) 1×/dag gedurende 13 dagen.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Volwassenen
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Suspensie: 200 mg (5 ml) 3×/dag. Behandelduur: baseer deze op het herstel van neutropenie of immuunsuppressie. Bij acute myelogene leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) de profylaxe enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie starten en gedurende 7 dagen voortzetten nadat het aantal neutrofielen meer dan 500 per mm³ bedraagt.
Kinderen ≥ 2 jaar
Intraveneus: dag 1: oplaaddosis van 6 mg/kg lichaamsgewicht, 2×/dag, max. 300 mg per keer. Daarna 6 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag, max 300 mg per keer. Schakel over op de orale toediening ( tablet) zodra de conditie van de patiënt dit toelaat. Behandelduur: baseer deze op het herstel van neutropenie of immuunsuppressie. Bij acute myelogene leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) de profylaxe enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie starten en gedurende 7 dagen voortzetten nadat het aantal neutrofielen meer dan 500 per mm³ bedraagt.
Kinderen ≥ 2 jaar met een lichaamsgewicht > 40 kg
Oraal: Tablet: dag 1: oplaaddosis van 300 mg 2×/dag, daarna 300 mg 1×/dag. Behandelduur: baseer deze op het herstel van neutropenie of immuunsuppressie. Bij acute myelogene leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) de profylaxe enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie starten en gedurende 7 dagen voortzetten nadat het aantal neutrofielen meer dan 500 per mm³ bedraagt.
Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig. De fabrikant adviseert bij matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) bij voorkeur de orale preparaten te gebruiken. De infusievloeistof alleen op strikte indcatie gebruiken vanwege mogelijke accumulatie van de hulpstof natriumsulfobutylether ß-cyclodextrine (SBECD); controleer nauwgezet het serumcreatinine.
Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig, echter wees voorzichtig vanwege een mogelijk hogere plasmablootstelling.
Toediening
- Intraveneus:
- Na verdunning van het concentraat, de infusievloeistof langzaam toedienen via een centrale veneuze lijn (of PICC) gedurende 90 min. Als toediening via zo'n lijn niet mogelijk is, dien dan een enkele infusie toe via een perifere veneuze katheter, gedurende 30 min. Een langere infusieduur vergroot de kans op tromboflebitis en andere infusieplaatsreacties.
- Oraal:
- Suspensie: elke dosis toedienen tijdens of direct na de maaltijd, of direct na een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen. De suspensie goed schudden voor gebruik.
- De tabletten in hun geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water; de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Voriconazol van tdm-monografie.org (van de NVZA).
Bij kinderen van 2–12 jaar en van 12 t/m 14 jaar met < 50 kg lichaamsgewicht starten met het intraveneuze schema en het orale schema alleen overwegen nadat significante klinische verbetering is opgetreden. Dan bij kinderen van 2–12 jaar de suspensie gebruiken, tenzij er sprake is van een voor de leeftijd zeer laag lichaamsgewicht of van malabsorptie; continueer in die gevallen intraveneuze toediening.
Schakel over van intraveneuze naar orale toedieningsvorm zodra dit mogelijk is. Bij overschakeling van intraveneuze naar orale toedieningsvorm bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar (12 t/m 14 jaar met ≥ 50 kg lichaamsgewicht; 15 t/m 17 jaar ongeacht het lichaamsgewicht) de aangegeven doseringen aanhouden; bij kinderen van 2–12 jaar en van 12 t/m 14 jaar met < 50 kg lichaamsgewicht is al rekening gehouden met het feit dat een 8 mg/kg i.v.-dosis een ca. 2× hogere blootstelling geeft dan een 9 mg/kg orale dosis.
Houd de behandelduur zo kort mogelijk, afhankelijk van de klinische en mycologische respons. Alleen op strikte indicatie langer behandelen dan 180 dagen (6 mnd.); bij langdurige behandeling is er meer kans op o.a. plaveiselcelcarcinoom van de huid en op niet-infectieuze periostitis.
Behandeling van invasieve aspergillose, candidemie, ernstige invasieve Candida-infecties en andere schimmelinfecties
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar (12 t/m 14 jaar met ≥ 50 kg lichaamsgewicht; 15 t/m 17 jaar ongeacht het lichaamsgewicht)
I.v.: oplaaddosis 6 mg/kg lichaamsgewicht iedere 12 uur, gedurende de eerste 24 uur, gevolgd door een onderhoudsdosis van 4 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag. Indien deze dosering niet wordt verdragen, verlagen tot 3 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag. Bij gelijktijdige toediening met fenytoïne en rifabutine de onderhoudsdosis verhogen tot 5 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag. De infusievloeistof maximaal 6 maanden toepassen. Bij gelijktijdige toediening van efavirenz de onderhoudsdosis verhogen naar 400 mg 2×/dag en de dosis efavirenz verlagen tot 300 mg 1×/dag; als met voriconazol wordt gestopt de oorspronkelijke dosering van efavirenz herstellen.
Oraal, lichaamsgewicht ≥ 40 kg: oplaaddosis 400 mg iedere 12 uur, gedurende de eerste 24 uur, gevolgd door een onderhoudsdosis van 200 mg 2×/dag. Bij onvoldoende respons de onderhoudsdosering verhogen tot 300 mg 2×/dag. Indien deze dosering niet wordt verdragen, verlagen in stappen van 50 mg tot 200 mg 2×/dag. Bij gelijktijdige toediening met fenytoïne de onderhoudsdosis verhogen naar 400 mg 2×/dag. Bij gelijktijdige toediening met rifabutine (liefst vermijden) de onderhoudsdosis verhogen naar 350 mg 2×/dag. Bij gelijktijdige toediening van efavirenz de onderhoudsdosis verhogen naar 400 mg 2×/dag en de dosis efavirenz verlagen met 50% (tot 300 mg 1×/dag); als met voriconazol wordt gestopt de oorspronkelijke dosering van efavirenz herstellen.
Oraal, lichaamsgewicht < 40 kg: oplaaddosis 200 mg iedere 12 uur, gedurende de eerste 24 uur, gevolgd door een onderhoudsdosis van 100 mg 2×/dag. Bij onvoldoende respons de onderhoudsdosering verhogen tot 150 mg 2×/dag. Indien deze dosering niet wordt verdragen, de dosering weer verlagen naar 100 mg 2×/dag. Bij gelijktijdige toediening met fenytoïne en rifabutine de onderhoudsdosis verhogen naar 200 mg 2×/dag.
Kinderen van 2–12 jaar en van 12 t/m 14 jaar met < 50 kg lichaamsgewicht
I.v.: oplaaddosis 9 mg/kg lichaamsgewicht iedere 12 uur, gedurende de eerste 24 uur, gevolgd door een onderhoudsdosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag. Zonodig de onderhoudsdosering met stappen van 1 mg/kg lichaamsgewicht aanpassen. Er zijn bij deze patiëntengroep geen gegevens over doseren in combinatie met andere geneesmiddelen zoals fenytoïne. De infusievloeistof maximaal 6 maanden toepassen.
Oraal: onderhoudsdosis 9 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag, max. 350 mg 2×/dag. Het wordt niet aanbevolen met de orale toediening te starten (zodoende is geen orale oplaaddosis gegeven). Zonodig de onderhoudsdosering met stappen van 1 mg/kg lichaamsgewicht aanpassen. Er zijn bij deze patiëntengroep geen gegevens over doseren in combinatie met andere geneesmiddelen zoals fenytoïne.
Kinderen < 2 jaar
De veiligheid en werkzaamheid bij deze leeftijdscategorie is niet onderzocht, er kan geen dosisadvies worden gedaan.
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties
Volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar
Het aanbevolen doseringsregime is hetzelfde als voor de behandeling bij de verschillende leeftijdsgroepen. De profylaxe starten op de dag van transplantatie; toedienen kán tot 100 dagen daarna. De profylaxe echter zo kort mogelijk toepassen, afhankelijk van het risico op invasieve schimmelinfecties, zoals bepaald door aanwezige neutropenie of immuunsuppressie. Alleen bij voortgezette immuunsuppressie of graft-versus-host-ziekte (GvHD) kan het gebruik tot 180 dagen worden voortgezet. Een langere gebruiksduur is niet voldoende onderzocht en geeft meer kans op ernstige bijwerkingen.
Bij profylaxe wordt géén dosisaanpassing geadviseerd bij gebrek aan werkzaamheid of het optreden van bijwerkingen. Bij optreden van bijwerkingen, zoals aanhoudende visuele stoornissen, ernstige huidreacties (incl. fototoxiciteit), periostitis en hepatotoxiciteit, het gebruik staken en alternatieve antimycotica overwegen.
Verminderde leverfunctie: Bij lichte tot matige levercirrose (Child–Pughscore 5–9) de onderhoudsdosis halveren. Het gebruik bij een ernstige chronische cirrose (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht.
Verminderde nierfunctie: Het is niet nodig de dosis aan te passen bij een lichte tot ernstig verminderde nierfunctie. Vanwege accumulatie van de hulpstof SBECD bij een creatinineklaring van < 50 ml/min wordt het gebruik van de infusievloeistof die deze hulpstof bevat niet aangeraden indien dit vermijdbaar is. Indien de infusievloeistof toch gebruikt dient te worden zorgvuldig de serumcreatininewaarde controleren en bij toename zo mogelijk overgaan op orale toediening. Voriconazol wordt gedialyseerd; een 4 uur durende hemodialyse-sessie verwijdert echter niet genoeg voriconazol om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
Toediening
- Oraal: De tablet of suspensie minstens één uur voor of één uur na de maaltijd innemen. De suspensie vóór gebruik goed schudden (ca. 10 s).
- Intraveneus: De i.v.-infusie gedurende 1–3 uur toedienen; infusiesnelheid max. 3 mg/kg lichaamsgewicht per uur. Niet met andere intraveneuze geneesmiddelen mengen die via dezelfde infuuslijn/canule worden geïnfundeerd. Niet gelijk toedienen met bloedproducten of geconcentreerde elektrolytoplossingen, zelfs niet via een andere infuuslijn.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.
Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden.
Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsies, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, mucosale ontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor.
Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Dubbelzien, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Gehoorstoornis. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale bloeding, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Pseudohyperaldosteronisme. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.
Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop. Tromboflebitis (bij infusie).
Bijwerkingen
Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme; bv. bij 15–20% van de Aziatische populatie verloopt het metabolisme van voriconazol traag. Van de blanke en negroïde populatie is 3–5% een zgn. 'poor metabolizer'.
Zeer vaak (> 10%): (inspanningsgebonden) dyspneu. Koorts. Reversibele visusstoornissen (ca. 30%, incl. troebel zicht, chromatopsie (chloropsie, cyanopsie, xanthopsie), fotopsie, oscillopsie, halogezicht, kleurenblindheid, nachtblindheid, gezichtsvelduitval, mouches volantes, flikkerscotoom en fotofobie). Hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Perifeer oedeem. Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT, LDH) en van bilirubine.
Vaak (1-10%): hypotensie, tachycardie, bradycardie, supraventriculaire aritmie. 'Acute respiratory distress syndrome' (ARDS), longoedeem. (Trombo)flebitis. Rillingen. Sinusitis. Cheilitis, gingivitis, dyspepsie, obstipatie. (Cholestatische) geelzucht, hepatitis (incl. toxische hepatitis, hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit). Retinale bloeding. Duizeligheid, slaperigheid, tremor, paresthesie, hypertonie (incl. nekstijfheid en tetanie), syncope, convulsies. Hallucinaties, depressie, angst, agitatie, verwardheid, slapeloosheid. Pijn op de borst, rugpijn. Asthenie. Exfoliatieve dermatitis, maculo–papuleuze huiduitslag, aangezichtsoedeem (incl. lipoedeem, mondoedeem, peri-orbitaal oedeem), jeuk, erytheem, alopecia. Acute nierinsufficiëntie, hematurie, verhoogde creatininewaarde in het bloed. Anemie, leukopenie, agranulocytose (incl. (febriele) neutropenie), trombocytopenie (incl. immuungemedieerde trombocytopenie; ITP), pancytopenie. Hypoglykemie, hyponatriëmie, hypokaliëmie.
Soms (0,1-1%): ventrikelfibrilleren, (supra)ventriculaire tachycardie, ventriculaire extrasystolen, verlengd QTc-interval. Ataxie, extrapiramidale stoornis (incl. acathisie en parkinsonisme), hypo-esthesie, perifere neuropathie, dysgeusie, hersenoedeem, encefalopathie (incl. hypoxisch-ischemische en metabole encefalopathie, excl. van hepatische origine). Papiloedeem, oogzenuwstoornis (incl. langdurige optische neuritis), oculogyre crisis, diplopie, scleritis, blefaritis. Oorsuizen, hypoacusie, vertigo. Gezwollen tong, glossitis, gastro-enteritis, duodenitis, pseudomembraneuze colitis. Leverfalen, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiase. Pancreatitis, peritonitis, lymfangitis. Artritis. Proteïnurie, nefritis, tubulusnecrose. Overgevoeligheid, allergische dermatitis, fotosensibilisatie (vooral bij langdurige behandeling), Stevens-Johnsonsyndroom, urticaria, purpura, eczeem. Reactie op de infusieplaats. Griepachtige symptomen, lymfadenopathie. Bijnierschorsinsufficiëntie, hypothyroïdie. Eosinofilie, beenmergfalen. Verhoogde bloedwaarden van ureum, cholesterol.
Zelden (< 0,1%): volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodale aritmie, 'torsade de pointes'. Diffuse intravasale stolling. Anafylactoïde reactie, angio-oedeem, actinische keratose, pseudoporfyrie, toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, geneesmiddeleruptie, geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), (verergering van) psoriasis. Nystagmus, Guillain-Barré-syndroom. Hepatische encefalopathie. Optische atrofie, corneatroebeling. Pseudoporfyrie, geneesmiddelovergevoeligheid. Hyperthyroïdie.
Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, efeliden, lentigo. Plaveiselcelcarcinoom (bij langere behandeling). (Niet-infectieuze) periostitis.
Bij kinderen is de incidentie van verhoogde transaminasewaarden hoger dan bij volwassenen, ook huidreacties, met name erytheem, komen mogelijk vaker voor.
Interacties
Posaconazol is een krachtige CYP3A4–remmer. Gecontra-indiceerd is daarom het gelijktijdig gebruik van:
- ergot-alkaloïden, omdat door stijging van de plasmaconcentratie van (dihydro)ergotamine (via CYP3A4) ergotisme kan ontstaan;
- de CYP3A4-substraten pimozide, artemether/lumefantrine of kinidine, omdat verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen kunnen leiden tot verlenging van het QTc-interval met in zeldzame gevallen het optreden van 'torsade de pointes';
- statinen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (simvastatine en atorvastatine), vanwege een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van deze middelen met een risico op myopathie en rabdomyolyse;
- venetoclax tijdens de start- en dosistitratiefase bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL), vanwege meer kans op het tumorlysissyndroom en neutropenie.
Ook de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die voor een belangrijk deel substraat zijn van CYP3A4, kunnen worden verhoogd tot toxische spiegels. Verlaag de dosering van het CYP3A4-substraat en/of controleer de bloedspiegel ervan nauwkeurig. Vermijd combinatie met de volgende CYP3A4-substraten:
- alprazolam en midazolam; cave verlengde sedatie en mogelijk ademhalingsdepressie;
- atazanavir;
- non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's);
- de calciumantagonisten diltiazem, nifedipine en verapamil;
- sirolimus;
- ciclosporine en tacrolimus, of verlaag de dosering van deze immunosuppressiva.
Posaconazol verhoogt de blootstelling aan rifabutine met ca. 72%. Vermijd deze combinatie, als dit niet mogelijk is de patiënt controleren op ernstige bijwerkingen van rifabutine (bv. bloedbeeldafwijkingen, uveïtis). Vermijd combinatie met vinca-alkaloïden (zoals vincristine, vinblastine), omdat posaconazol de blootstelling aan deze middelen kan verhogen door CYP3A4-remming. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen optreden, zoals neurotoxiciteit, convulsies, perifere neuropathie, syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) en paralytische ileus. Controleer bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne de serumcalciumspiegel (vanwege hypercalciëmie) en overweeg een dosisaanpassing van tretinoïne tijdens de behandeling met posaconazol en tijdens de eerstvolgende dagen erna.
Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (o.a. rifampicine, rifabutine, efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon) verlagen de plasmaspiegels van posaconazol; combineren vermijden.
Posaconazol is een substraat voor p-glycoproteïne (Pgp). Geneesmiddelen die het Pgp beïnvloeden kunnen de biologische beschikbaarheid en eliminatie van posaconazol veranderen; vermijd deze combinaties. Het combineren met sterke Pgp-remmers (zoals ciclosporine, kinidine en verapamil) en matig sterke Pgp-remmers (zoals amiodaron, claritromycine, ketoconazol en itraconazol) vergroot de blootstelling aan posaconazol. Sint-janskruid, rifampicine, rifabutine zijn Pgp-inductoren en kunnen de biologische beschikbaarheid van posaconazol verminderen. Toediening van andere azolen gelijktijdig met digoxine is geassocieerd met een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine; controleer digoxinespiegels bij het opstarten of staken van de behandeling met posaconazol.
H2-receptorantagonisten en protonpompremmers verlagen de plasmaconcentratie van posaconazol aanzienlijk, waarschijnlijk door verlaging van de zuurproductie in de maag; vermijd deze combinaties.
Bij gelijktijdig gebruik met glipizide (een sulfonylureumderivaat) is een daling van de glucoseconcentraties waargenomen.
Fosamprenavir kan de blootstelling aan posaconazol verlagen met ca. 23%.
Interacties
Voriconazol is substraat voor én remmer van CYP3A4 (krachtige remming), CYP2C9 en CYP2C19. Gelijktijdig gebruik is daarom gecontra-indiceerd met:
- de CYP3A4-substraten ivabradine, kinidine en pimozide, vanwege QTc-verlenging, en het in zeldzame gevallen optreden van 'torsade de pointes';
- rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid, vanwege klinisch relevante afname van de voriconazolspiegel;
- hoge doses ritonavir (≥ 400 mg 2×/dag) of doses efavirenz van ≥ 400 mg 1×/dag, in verband met klinisch relevante afname van de voriconazolspiegel;
- ergotalkaloïden (bv. ergotamine, methylergometrine), vanwege een verhoogde ergotaminespiegel met ergotisme;
- lurasidon, aangezien bij de verwachte significante toename van de blootstelling aan lurasidon de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bestaat;
- naloxegol, omdat de concentratie naloxegol naar verwachting significant zal stijgen;
- sirolimus, vanwege klinisch belangrijke stijging van de sirolimusspiegel;
- tolvaptan, vanwege waarschijnlijk significante stijging van de plasmaconcentratie van tolvaptan;
- venetoclax tijdens het instellen en de dosistitratiefase, vanwege een waarschijnlijk significante stijging van de venetoclaxspiegel en verhoogd risico op het tumorlysissyndroom.
Venetoclax tijdens de onderhoudsfase: de dosis altijd aanpassen bij combinatie met voriconazol, zie venetoclax#doseringen; controleer goed op tekenen van toxiciteit.
Overweeg dosisverlaging van de volgende middelen, omdat via remming van CYP3A4 de toxische grens eerder wordt bereikt van:
- sommige benzodiazepinen (zoals alprazolam en midazolam);
- sommige opiaten (alfentanil, fentanyl, sufentanil, methadon en oxycodon);
- sommige statinen (bv. atorvastatine, simvastatine);
- ivacaftor;
- tolvaptan;
- vinca-alkaloïden;
- sommige HIV–proteaseremmers (bv. saquinavir) en NNRTI's;
Gelijktijdig gebruik met everolimus wordt niet aanbevolen vanwege een naar verwachting klinisch belangrijke stijging van de everolimusspiegel. Bij gebruik van ciclosporine of tacrolimus de dosis hiervan verlagen om nefrotoxiciteit te voorkómen; verlaag de dosis van ciclosporine met 50% en die van tacrolimus met 67%. Na het staken van voriconazol de spiegel van het immunosuppressivum nauwgezet volgen en de dosering zo nodig weer aanpassen. Van tyrosinekinaseremmers die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, ribociclib, sunitinib) kan naar verwachting de plasmaconcentratie stijgen. Een verlaging van de dosis van de tyrosinekinaseremmer wordt aanbevolen.
Vermijd combinatie met rifabutine of fenytoïne vanwege inductie van CYP3A4 door deze stoffen; verhoog de dosering voriconazol als de combinatie noodzakelijk is; zie rubriek Doseringen. Controleer bij combinatie met rifabutine nauwgezet volledig bloedbeeld en op bijwerkingen door rifabutine zoals uveïtis. Controleer bij gebruik van fenytoïne de plasmaspiegel hiervan. Comedicatie met een lage dosering ritonavir (100 mg 2×/dag) alleen op strikte indicatie toepassen. Bij gelijktijdig gebruik met een lage dosering efavirenz de dosering van beide middelen aanpassen; zie rubriek Dosering.
Flucloxacilline kan de plasmaconcentratie van voriconazol significant doen dalen. Als gelijktijdig gebruik onvermijdbaar is, controleer de patiënt dan op eventueel verlies van de werkzaamheid van voriconazol, bv. door 'therapeutic drug monitoring'; TDM. Mogelijk moet de dosis voriconazol verhoogd worden.
Controleer op bijwerkingen van voriconazol als het volgend op fluconazol (ook een CYP3A4-, CYP2C9- én -2C19-remmer) wordt gebruikt.
De plasmaspiegel van sommige NSAID's (zoals diclofenac en ibuprofen) en van sulfonylureumderivaten (bv. tolbutamide) kan stijgen door remming van CYP2C9 door voriconazol. Bij gebruik van vitamine K-antagonisten (ook CYP2C9-substraten) kan een toename van de INR optreden.
Plasmaspiegels van protonpompremmers die substraat zijn voor CYP2C19 kunnen stijgen (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol en pantoprazol). Bij het starten van voriconazol bij een al ingestelde omeprazolbehandeling van ≥ 40 mg/dag de dosering omeprazol halveren.
Bij langdurig corticosteroïd-gebruik (met inbegrip van inhalatie- en intranasale corticosteroïden) nauwlettend controleren op bijnierschorsdisfunctie, zowel tijdens, als na het staken van de behandeling met voriconazol.
Als gelijktijdige toediening met letermovir (CYP2C9- en -C19-inductor) niet kan worden vermeden, controleer dan op verminderde effectiviteit van voriconazol.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals:
- vlak na gebruik van enkele andere antimycotica (bv. fluconazol, posaconazol);
- amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol;
- domperidon;
- tricyclische antidepressiva (bv. amitriptyline, nortriptyline);
- sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, sertindol);
- methadon;
- fluorchinolonen (bv. levofloxacine, moxifloxacine), macroliden (bv. claritromycine, erytromycine);
- selectieve serotonine 5HT3- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).
Comedicatie met norethisteron/ethinylestradiol kan de blootstellingen aan deze stoffen en aan voriconazol doen toenemen; controleer op bijwerkingen van de orale anticonceptiva en van voriconazol.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische dosering schadelijk gebleken (malformaties van het skelet, verminderde postnatale levensvatbaarheid).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptie toe te passen gedurende de behandeling. Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische doseringen teratogeen gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Overig: Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine, zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Zie voor andere contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.
Leverfunctie: Bij de start en tijdens de behandeling leverfunctietesten uitvoeren. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte overwegen de behandeling met posaconazol te staken.
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QTc-interval. Controleer op elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) en corrigeer deze waar nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.
Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.
Wegens variabiliteit in de blootstelling bij een ernstige nierfunctiestoornis en daarnaast bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (bv. ernstige diarree) extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleer op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen. Ook bij ouderen ≥ 80 jaar neemt de blootstelling iets (ca. 11%) toe; controleer nauwlettend op bijwerkingen. Posaconazol plasmaconcentraties kunnen na verloop van tijd hoger worden na toediening van posaconazol bij sommige patiënten. Wees alert op bijwerkingen; een verlenging van het QT-interval kan niet worden uitgesloten. Na toediening van de tabletten zijn de plasmaconcentraties over het algemeen hoger dan die verkregen met de suspensie. Na toediening van de infusievloeistof zijn de plasmaconcentraties in het algemeen hoger dan die bij de suspensie.
Hulpstoffen
- Benzylalcohol, in sommige suspensies, in grote hoeveelheden kan zich ophopen in het lichaam en metabole acidose veroorzaken, wees voorzichtig tijdens zwangerschap, lactatie en bij een verminderde lever- of nierfunctie.
- Wees voorzichtig met natrium, in het concentraat voor infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer de plasmaspiegel bij opvallend weinig werkzaamheid of bij meer of ernstigere bijwerkingen, omdat er sprake kan zijn van een CYP2C19-polymorfisme.
Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica of ketoconazol (dat niet meer geregistreerd is als antimycoticum).
Voorzichtig bij risicofactoren voor aritmieën en/of QT-verlenging zoals bradycardie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathieën (m.n. bij aanwezigheid van hartfalen), myocardinfarct, een hogere leeftijd, bestaande symptomatische aritmieën, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen (zie Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Controleer op Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie vóór het instellen en tijdens de behandeling en, corrigeer ze wanneer nodig.
Controleer de leverfunctie vóór het begin van de behandeling en ten minste wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling, daarna maandelijks mits de leverfunctie niet verslechtert. Bij klinische klachten en symptomen die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening of bij significante stijging van de leverfunctiewaarden, overwegen de toediening te staken. De leverdisfunctie is meestal reversibel na het staken van de therapie. Er is meer kans op ernstige hepatische reacties bij hematologische maligniteiten. Het gebruik bij ernstige chronische levercirrose (Child–Pughscore 10–15) is niet onderzocht. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de veiligheid bij afwijkende leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF) of een totaal bilirubine van > 5× de 'upper limit of normal range' (ULN).
Controleer tijdens gebruik van voriconazol de nierfunctie. Bij een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van < 50 ml/min) treedt er accumulatie op van de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine (SBECD), in sommige i.v.-infusievloeistoffen; aanbevolen wordt over te schakelen naar de orale toedieningsvorm.
Controleer nauwlettend op bijnierschorsdisfunctie bij patiënten die langdurig voriconazol en corticosteroïden krijgen (met inbegrip van inhalatie- en intranasale corticosteroïden), zowel tijdens als bij staken van de behandeling met voriconazol. Bijnierinsufficiëntie is gemeld bij patiënten die andere azolen kregen (bv. ketoconazol), reversibele gevallen zijn gemeld bij patiënten die voriconazol kregen.
Bij risicofactoren voor acute pancreatitis, zoals recente chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie, is controle aangewezen, bv. van serumamylase of -lipase.
Dermatologische bijwerkingen
- Ernstige huidreacties, die fataal kunnen zijn, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en DRESS-syndroom zijn gemeld; bij een verdere uitbreiding van een eventuele huiduitslag de toediening staken.
- In verband met fotosensibilisatie blootstelling aan overvloedig zonlicht of UV–stralen vermijden en beschermende maatregelen nemen zoals beschermende kleding en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor. Bij fototoxiciteit is er kans op het ontstaan van plaveiselcelcarcinoom van de huid. Als fototoxische reacties (incl. efeliden, lentigo, actinische keratose, vooral bij langdurige behandeling) optreden, staken van de behandeling overwegen en doorverwijzen naar een dermatoloog.
- Bij optreden van premaligne huidlaesies of plaveiselcelcarcinoom (SCC) de behandeling staken. Bij kinderen treden vaker fototoxische reacties op; bij risicopatiëntjes ook na staken van de behandeling dermatologische controle blijven uitvoeren.
Bij optreden van skeletpijn de diagnose (niet-infectieuze) periostitis overwegen; overweeg bij radiologische bevestiging het staken van deze therapie.
Bij de profylaxe deze staken bij het optreden van (ernstige) bijwerkingen zoals aanhoudende visuele stoornissen, hepatotoxiciteit, periostitis en ernstige huidreacties (incl. fototoxiciteit, SCC).
Bij kinderen van 2–12 jaar met malabsorptie en een, voor de leeftijd, zeer laag lichaamsgewicht kán de biologische beschikbaarheid beperkt zijn; i.v.-toediening wordt dan aanbevolen. Het gebruik bij kinderen van 2–12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie is niet onderzocht. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen < 2 jaar, vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met posaconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met voriconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Triazoolderivaat. Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doelenzym, CYP51.
Doorgaans gevoelig zijn (in vitro):
- Aspergillus spp. (waaronder A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger en A. ustus);
- Candida spp. (waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis en C. pseudotropicalis);
- Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi en sommige species van Fusarium.
Tevens is in vivo werkzaamheid tegen bovenstaande micro-organismen aangetoond in klinische studies bij de geregistreerde indicaties, na gebleken in vitro gevoeligheid van het kweekmateriaal.
Daarnaast suggereren microbiologische gegevens dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; echter de klinische gegevens zijn bij deze verwekkers te beperkt om in vivo werkzaamheid vast te stellen. Verder zijn er de volgende in-vitro gegevens, waarvan de klinische relevantie onbekend is. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten, vertoonde 90% van de volgende schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:
- Mucorales 1 mg/ml;
- Scedosporium apiospermum/S. boydii 2 mg/ml;
- Exophiala dermatiditis 0,5 mg/ml;
- Purpureocillium lilacinum 1 mg/ml.
Kinetische gegevens
Resorptie | langzaam, significant hoger bij inname met (vetrijk) voedsel; de Cmax en blootstelling (AUC0-72u) nemen toe met resp. 16% en 51% vergeleken met nuchtere toestand. De Cgem neemt toe met 20% bij een maaltijd, vergeleken met nuchtere toestand. |
T max | ca. 3 uur (suspensie), 4–5 uur (tablet). |
V d | 25,3 l/kg (suspensie), 5,6 l/kg (tablet), 3,7 l/kg (infuus). |
Eiwitbinding | > 98% (aan serumalbumine). |
Metabolisering | ca. 17%, vnl. via glucuronidering. |
Eliminatie | vnl. met de feces (77%), vnl. onveranderd. Posaconazol wordt niet door hemodialyse verwijderd uit de circulatie. |
Overig | De klaring van posaconazol is gerelateerd aan het lichaamsgewicht; > 120 kg is de Cgem 25% lager, < 50 kg is de Cgem 19% hoger. |
Overig | Voor Aspergillus-infecties is de kritische verhouding AUC/MIC ongeveer 200. |
T 1/2el | suspensie ca. 35 uur (spreiding 20–66 uur), tablet ca. 29 uur (spreiding 26–31 uur), infuus ca. 27 uur. De t½ neemt toe bij leverinsufficiëntie. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Triazoolderivaat met breedspectrum antifungale activiteit. Voriconazol remt de – door het fungale CYP gemedieerde – demethylering van 14α-sterol, een essentiële stap in de fungale biosynthese van ergosterol. Voriconazol is selectiever voor de fungale CYP–enzymen van schimmels dan voor de verschillende CYP–enzymensystemen van zoogdieren.
Een gedeeltelijke of volledige respons is gezien bij:
- Aspergillus spp. (waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans);
- Candida spp. (waaronder fluconazol-resistente stammen van C. albicans en C. glabrata, het fluconazol-resistente C. krusei, en verder C. parapsilosis, C. tropicalis en een beperkt aantal van C. dubliniensis, C. inconspicua en C. guilliermondii;
- Fusarium spp. en Scedosporium spp. (waaronder S. apiospermum en S. prolificans).
- Verder ook bij geïsoleerde gevallen van schimmelinfectie met: Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (waaronder P. marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis en Trichosporon spp. (waaronder T. beigelii).
In vitro is werkzaamheid waargenomen tegen klinische isolaten van: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophoa spp. en Histoplasma capsulatum.
Kinetische gegevens
Resorptie | oraal: snel en bijna volledig, minder bij inname met een vetrijke maaltijd. |
F | van tablet en suspensie is ca. 96%. |
T max | 1–2 uur (oraal). |
V d | ca. 4,6 l/kg. |
Overig | Er is uitgebreide distributie over de weefsels. Voriconazol passeert de bloed–hersenbarrière. |
Overig | Therapeutische plasmaspiegel (dal): 2–5 mg/liter. |
Metabolisering | in de lever door vooral CYP2C19 en verder door CYP2C9 en CYP3A4 tot inactieve metabolieten. |
Eliminatie | vnl. (≥ 80%) met de urine, < 2% onveranderd. Hemodialyse kan voriconazol en ook de hulpstof SBECD verwijderen uit de circulatie. |
T 1/2el | door niet–lineaire kinetiek sterk afhankelijk van de dosis: ca. 6 uur bij 200 mg oraal. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
posaconazol hoort bij de groep triazolen.
Groepsinformatie
voriconazol hoort bij de groep triazolen.