posaconazol

Samenstelling

Advies

Profylaxe tegen Aspergillose is controversieel (risico van ontstaan van verminderd gevoelige stammen). Indien wordt gekozen voor profylaxe tegen Aspergillus, is posaconazol het enige bewezen effectieve middel. Bij de behandeling van aspergillose en zeldzaam voorkomende schimmelinfecties met de species Scedosporium en Fusarium komt posaconazol in aanmerking als behandeling met amfotericine B, itraconazol en fluconazol heeft gefaald. De effectiviteit van posaconazol is hierbij vergelijkbaar met die van voriconazol. Voriconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring. Een uitzondering hierop vormt zygomycose, waarbij posaconazol, in tegenstelling tot voriconazol, werkzaam is.

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale candidiasis bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Overweeg nystatine bij onvoldoende effect. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol of itraconazoldrank. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, behandelen met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen tot en met 3 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen vanaf 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel de tepels van de moeder met miconazolcrème om herinfectie bij het kind te voorkomen. Posaconazol is af te raden als behandeling van orofaryngeale candidiasis omdat er meer ervaring is met de overige middelen.

De standaardbehandeling van mucormycose bestaat uit het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immuunsuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.

Indicaties

Behandeling van:

• invasieve aspergillose;
• fusariose die ongevoelig is voor amfotericine B óf indien dit middel niet wordt verdragen;
• chromoblastomycose en mycetoom die ongevoelig zijn voor itraconazol óf indien dit middel niet wordt verdragen;
• coccidioïdomycose die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol óf indien deze middelen niet worden verdragen;
• orofaryngeale candidiasis (alleen de suspensie): als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die een ernstige ziekte hebben, die immuungecompromitteerd zijn, óf bij wie een gering effect van lokale anti-mycotische therapie verwacht wordt.

Profylaxe van invasieve schimmelinfecties omdat er een hoog risico op het ontwikkelen van deze infecties is bij:

• patiënten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS);
• ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantaten die een immunosuppressieve therapie met een hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD).

Gerelateerde informatie

• orofaryngeale candidiasis

Doseringen

Let op! de suspensie en de maagsapresistente tabletten zijn onderling niet uitwisselbaar. De dosering ermee, is verschillend. De tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentratie en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan posaconazol.

Voor Aspergillus-infecties is de kritische verhouding AUC/MIC ongeveer 200. Het is zeer belangrijk bij Aspergillus-infecties dat een voldoende hoge plasmaconcentratie wordt bereikt.

Bij toepassing van de infusievloeistof worden hogere plasmaconcentraties bereikt, vooral wanneer via een perifere veneuze katheter wordt toegediend. Wees alert op bijwerkingen; een verlenging van het QT-interval kan niet worden uitgesloten.

Bij gebruik van immunosuppressiva bij het starten van posaconazol:

• bij een patiënt die al ciclosporine gebruikt, de dosering daarvan tot bv. ¾ verlagen;
• bij een patiënt die al tacrolimus gebruikt, de dosering daarvan tot bv. ⅓ verlagen.

Toediening

• Intraveneus: Na verdunning van het concentraat, de infusievloeistof langzaam toedienen via een centrale veneuze lijn (of PICC) gedurende 90 min. Als toediening via zo'n lijn niet mogelijk is, dien dan een enkele infusie toe via een perifere veneuze katheter, gedurende 30 min. Een langere infusieduur vergroot de kans op tromboflebitis en andere infusieplaatsreacties.
• Oraal:
  • Suspensie: elke dosis toedienen tijdens de maaltijd of met een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen. De suspensie goed schudden voor gebruik.
  • De tabletten in hun geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water; de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.

Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden.

Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsies, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, mucosale ontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor.

Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Dubbelzien, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Gehoorstoornis. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale bloeding, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Pseudohyperaldosteronisme. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.

Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop. Tromboflebitis (bij infusie).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Posaconazol is een krachtige CYP3A4–remmer. Gecontra-indiceerd is daarom het gelijktijdig gebruik van:

• ergot-alkaloïden, omdat door stijging van de plasmaconcentratie van (dihydro)ergotamine (via CYP3A4) ergotisme kan ontstaan;
• de CYP3A4-substraten pimozide, artemether/lumefantrine of kinidine, omdat verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen kunnen leiden tot verlenging van het QT_c-interval met in zeldzame gevallen het optreden van 'torsade de pointes';
• statinen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (simvastatine en atorvastatine), vanwege een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van deze middelen met een risico op myopathie en rabdomyolyse.

Ook de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die voor een belangrijk deel substraat zijn van CYP3A4, kunnen worden verhoogd tot toxische spiegels. Verlaag de dosering van het CYP3A4-substraat en/of controleer de bloedspiegel ervan nauwkeurig. Vermijd combinatie met de volgende CYP3A4-substraten:

• alprazolam en midazolam; cave verlengde sedatie en mogelijk ademhalingsdepressie;
• atazanavir;
• non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's);
• de calciumantagonisten diltiazem, nifedipine en verapamil;
• sirolimus;
• ciclosporine en tacrolimus, of verlaag de dosering van deze immunosuppressiva; zie hiervoor rubriek Dosering.

Posaconazol verhoogt de blootstelling aan rifabutine met ca. 72%. Vermijd deze combinatie, als dit niet mogelijk is de patiënt controleren op ernstige bijwerkingen van rifabutine (bv. bloedbeeldafwijkingen, uveïtis). Vermijd combinatie met vinca-alkaloïden (zoals vincristine, vinblastine), omdat posaconazol de blootstelling aan deze middelen kan verhogen door CYP3A4-remming. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen optreden, zoals neurotoxiciteit, convulsies, perifere neuropathie, syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) en paralytische ileus. Controleer bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne de serumcalciumspiegel (vanwege hypercalciëmie) en overweeg een dosisaanpassing van tretinoïne tijdens de behandeling met posaconazol en tijdens de eerstvolgende dagen erna.

Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (o.a. rifampicine, rifabutine, efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon) verlagen de plasmaspiegels van posaconazol; combineren vermijden.

Posaconazol is een substraat voor p-glycoproteïne (Pgp). Geneesmiddelen die het Pgp beïnvloeden kunnen de biologische beschikbaarheid en eliminatie van posaconazol veranderen; vermijd deze combinaties. Het combineren met sterke Pgp-remmers (zoals ciclosporine, kinidine en verapamil) en matig sterke Pgp-remmers (zoals amiodaron, claritromycine, ketoconazol en itraconazol) vergroot de blootstelling aan posaconazol. Sint-janskruid, rifampicine, rifabutine zijn Pgp-inductoren en kunnen de biologische beschikbaarheid van posaconazol verminderen. Toediening van andere azolen gelijktijdig met digoxine is geassocieerd met een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine; controleer digoxinespiegels bij het opstarten of staken van de behandeling met posaconazol.

H₂-receptorantagonisten en protonpompremmers verlagen de plasmaconcentratie van posaconazol aanzienlijk, waarschijnlijk door verlaging van de zuurproductie in de maag; vermijd deze combinaties.

Bij gelijktijdig gebruik met glipizide (een sulfonylureumderivaat) is een daling van de glucoseconcentraties waargenomen.

Fosamprenavir kan de blootstelling aan posaconazol verlagen met ca. 23%.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische dosering schadelijk gebleken (malformaties van het skelet, verminderde postnatale levensvatbaarheid).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptie toe te passen gedurende de behandeling. Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.

Leverfunctie: Bij de start en tijdens de behandeling leverfunctietesten uitvoeren. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte overwegen de behandeling met posaconazol te staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QT_c-interval. Controleer op elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) en corrigeer deze waar nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.

Wegens variabiliteit in de blootstelling bij een ernstige nierfunctiestoornis en daarnaast bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (bv. ernstige diarree) extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleer op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen. Ook bij ouderen ≥ 80 jaar neemt de blootstelling iets (ca. 11%) toe; controleer nauwlettend op bijwerkingen.

Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en de werkzaamheid zijn volgens de fabrikant niet vastgesteld bij een leeftijd < 18 jaar.

Hulpstoffen

• Benzylalcohol, in sommige suspensies, in grote hoeveelheden kan zich ophopen in het lichaam en metabole acidose veroorzaken, wees voorzichtig tijdens zwangerschap, lactatie en bij een verminderde lever- of nierfunctie.
• Wees voorzichtig met natrium, in het concentraat voor infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met posaconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Triazoolderivaat. Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doelenzym, CYP51.

Doorgaans gevoelig zijn (in vitro):

• Aspergillus spp. (waaronder A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger en A. ustus);
• Candida spp. (waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis en C. pseudotropicalis);
• Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi en sommige species van Fusarium.

Tevens is in vivo werkzaamheid tegen bovenstaande micro-organismen aangetoond in klinische studies bij de geregistreerde indicaties, na gebleken in vitro gevoeligheid van het kweekmateriaal.

Daarnaast suggereren microbiologische gegevens dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; echter de klinische gegevens zijn bij deze verwekkers te beperkt om in vivo werkzaamheid vast te stellen. Verder zijn er de volgende in-vitro gegevens, waarvan de klinische relevantie onbekend is. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten, vertoonde 90% van de volgende schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:

• Mucorales 1 mg/ml;
• Scedosporium apiospermum/S. boydii 2 mg/ml;
• Exophiala dermatiditis 0,5 mg/ml;
• Purpureocillium lilacinum 1 mg/ml.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

posaconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (systemisch) (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• orofaryngeale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)