tenofovirdisoproxil

Samenstelling

tenofovirdisoproxil vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Tenofovirdisoproxil is een NRTI. Tenofovirdisoproxil is als onderdeel van een combinatiebehandeling met dolutegravir plus emtricitabine of lamivudine eerste keus bij therapie-naieve volwassenen met HIV-1. Tenofovirdisoproxil geeft meer kans op nier- en bottoxiciteit dan tenofoviralafenamide, maar is minder dan tenofoviralafenamide gerelateerd aan verhoogde waarden van de serumlipiden.

De behandeling van chronische hepatitis B bestaat uit entecavir of tenofovirdisoproxil of tenofoviralafenamide of, in selecte gevallen, peginterferon α.

Aan de vergoeding van tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij:
  • volwassenen, zowel 'therapie-naïef' als eerder met andere antiretrovirale middelen behandeld;
  • kinderen van 2–18 jaar met NRTI-resistentie of toxiciteit die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluiten.
• Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
  • gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose;
  • gedecompenseerde leverziekte;
  • aangetoond lamivudineresistent hepatitis B-virus.
• Behandeling van chronische hepatitis B bij kinderen van 2–17 jaar met:
  • gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden of histologisch aangetoonde actieve matige tot ernstige ontsteking en/of fibrose. Zie voor meer informatie over de behandeling van een kind met hepatitis B, de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Kinderen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie
• hepatitis B

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Elk afgestreken schepje granulaat (= één gram) bevat 33 mg tenofovirdisoproxil.

Behandelduur bij chronische hepatitis B (volwassenen en kinderen)

• De optimale duur is niet bekend;
• Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten tot:
  • ten minste gedurende 12 maanden nadat HBe-seroconversie is bevestigd (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van anti-HBe in twee opeenvolgende serummonsters met een tussenperiode van ten minste 3–6 maanden) óf;
  • HBs-seroconversie óf;
  • verlies van de werkzaamheid.
• Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten tot:
  • HBs-seroconversie óf;
  • er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid.
• Het staken van de behandeling kan bij HBeAg-negatieve patiënten ook overwogen worden nadat stabiele virologische suppressie is bereikt (d.w.z. ten minste gedurende 3 jaar), mits serum-ALAT en HBV-DNA spiegels na het staken regelmatig gecontroleerd worden om virologische terugval te kunnen waarnemen.
• In het algemeen: bij langdurige behandeling (> 2 jaar) regelmatig herbeoordelen om te bevestigen dat het voortzetten van de behandeling met tenofovirdisoproxil nog passend is voor de patiënt.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde nierfunctie

• Volwassenen

  • granulaat (voorkeur)

    • creatinineklaring 30–49 ml/min: 132 mg (4 schepjes) 1×/dag;
    • creatinineklaring 20–29 ml/min: 65 mg (2 schepjes) 1×/dag;
    • creatinineklaring 10–19 ml/min: 33 mg (1 schepje) 1×/dag;
    • hemodialysepatiënten: 16,5 mg (½ schepje) na voltooiing van elke 4 uur durende hemodialysesessie.

  • tabletten

    • creatinineklaring 30–49 ml/min, één tablet van 245 mg om de 48 uur;
    • creatinineklaring 10–29 ml/min, één tablet van 245 mg om de 72 tot 96 uur;
    • hemodialyse: één tablet van 245 mg om de 7 dagen na voltooiing van een hemodialysesessie. Hierbij is uitgegaan van 3 hemodialysesessies per week van ieder ca. 4 uur, of na 12 uur cumulatieve hemodialyse.
  • Er zijn geen dosisaanbevelingen/intervalaanpassingen voor non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min.
• Kinderen: Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aangeraden bij kinderen met een nierfunctiestoornis.

Vergeten dosis: Deze kan alsnog binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip met voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen.

Bij braken binnen 1 uur na inname, een nieuwe tablet laten innemen. Als de patiënt ná 1 uur na inname overgeeft, hoeft géén nieuwe dosis ingenomen te worden.

Na staken behandeling bij hepatitis B: Als de behandeling met tenofovirdisoproxil wordt gestaakt bij patiënten met chronische hepatitis B, met of zonder gelijktijdige infectie met HIV, deze nauwlettend controleren op tekenen van exacerbatie van hepatitis.

Toediening

• Innemen met voedsel.
• Bij kleinere kinderen en bij slikproblemen het granulaat gebruiken; in uitzonderlijke gevallen kan de tablet worden opgelost in minstens 100 ml vloeistof (bv. water, sinaasappel- of druivensap).
• Het granulaat mengen met zacht voedsel waarop niet gekauwd hoeft te worden (bv. yoghurt, appelmoes, babyvoeding) en dit direct innemen. Gebruik één eetlepel (= ca. 15 ml) voeding per toe te dienen schepje granulaat.
• Het granulaat niet mengen met vloeistoffen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid, braken. Duizeligheid. Asthenie. Huiduitslag. Hypofosfatemie.

Vaak (1-10%): buikpijn, flatulentie. Hoofdpijn, vermoeidheid. Verhoogde transaminasewaarden.

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Rabdomyolyse, spierzwakte. Verhoogde serumcreatininewaarde, hypokaliëmie, proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi).

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. (Acuut) nierfalen, acute tubulaire necrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt zelden bij aan fracturen). Lactaatacidose.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.

Gemeld zijn gevallen van osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Bij kinderen is afname van de botmineraaldichtheid gemeld, daarnaast komt proximale tubulopathie bij hen vaker voor.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Zie voor de interacties van tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Tenofovirdisoproxil passeert de placenta.

Teratogenese: Uit ruime ervaring blijkt dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt (> 4600 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester, Antiretroviral Pregnancy Registry).

Farmacologisch effect: Nefrotoxiciteit is mogelijk. Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: HIV-infectie: Kan volgens de Amerikaanse perinatale HIV-richtlijn als onderdeel van cART worden gebruikt. HBV-infectie: Kan worden gebruikt. Vanwege de potentiële nefrotoxiciteit: controle van de nierfunctie wordt aanbevolen (bij beide indicaties). Als een kind dat in utero is blootgesteld aan tenofovir relevante symptomen van mitochondriale disfunctie vertoont, onderzoek het kind dan klinisch en door middel van laboratoriumtestenvolledig op mitochondriale disfunctie.

Overig: HBV-infectie: Aangetoond is dat toediening van tenofovirdisoproxil in het 3^e trimester aan de moeder, de kans op overdracht van HBV op het kind verkleint, naast de toediening van hepatitis B-immunoglobuline en -vaccin aan het kind. In drie gecontroleerde klinische onderzoeken bij zwangere vrouwen met chronische hepatitis B is tenofovirdisoproxil eenmaaldaags (245 mg) toegediend aan > 320 vrouwen, vanaf 28-32 weken zwangerschap tot 1-2 maanden postpartum. De vrouwen en hun zuigelingen werden tot maximaal 12 maanden na de bevalling opgevolgd. Naar aanleiding van de gegevens van deze onderzoeken zijn geen veiligheidssignalen waargenomen. Voor meer informatie over de behandeling van hepatitis B tijdens de zwangerschap zie de pagina fertiliteit en zwangerschap op HBVrichtsnoer.nl

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, tenofovir in erg lage concentraties, daarbij heeft het een lage biologische beschikbaarheid. De blootstelling van de zuigeling via de moedermelk wordt als verwaarloosbaar beschouwd.

Farmacologisch effect: Een redelijke mate van ervaring met het gebruik van tenofovir laat geen nadelige effecten voor de zuigeling zien. Langetermijneffecten zijn onbekend.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bij een maternale HBV-infectie kan tenofovirdisoproxil waarschijnlijk veilig worden gebruikt, als de pasgeborene adequaat is behandeld ter preventie van (de overdracht van) hepatitis B bij de geboorte (zie rubriek Zwangerschap).

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij chronische hepatitis B

• Een HIV-test voorafgaand aan de behandeling aanbieden, aan elke HBV-geïnfecteerde patiënt.
• Bij kinderen met gecompenseerde leverziekte dient het serum-ALAT voorafgaand aan de behandeling ten minste gedurende 6 maanden (bij HBeAg-positieve ziekte) of 12 maanden (bij HBeAg-negatieve ziekte) aanhoudend verhoogd te zijn. Weeg bij de beslissing om te behandelen ook de histologische bevindingen (over de mate van necro-inflammatie, fibrose en cirrose) die voor aanvang beschikbaar zijn mee. De voordelen van virologische suppressie op de lange termijn met een voortgezette behandeling moeten worden afgewogen tegen de risico's van langdurige behandeling, inclusief de kans op ontstaan van resistent hepatitis B-virus en de onzekerheden op de lange termijn betreffende nier- en bottoxiciteit. Weeg uiteraard ook de behoeften van het individuele kind mee. Raadpleeg zo nodig klinisch relevante richtlijnen op het gebied van de behandeling van chronische hepatitis B bij kinderen.

Bij HIV

• Tenofovirdisoproxil niet toepassen bij patiënten die eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen en die tevens stammen met de K65R-mutatie bevatten.
• Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij beide indicaties

• Controleer de nierfunctie (creatinineklaring én -fosfaat) vóór de start en tijdens de behandeling: na 2 tot 4 weken behandeling, na 3 maanden en daarna elke 3 tot 6 maanden als er géén sprake is van risicofactoren. Controleer vaker bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis. Aandachtspunten:
  • Wees voorzichtig bij volwassenen met een nierfunctiestoornis.
  • Start de behandeling niet bij kinderen met een nierfunctiestoornis; staak de behandeling als zich bij kinderen een nierfunctiestoornis ontwikkelt.
  • Bij volwassenen bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte tot < 0,32 mmol/l overwegen de behandeling tijdelijk te staken. Als het serumfosfaatgehalte bij volwassen daalt tot < 0,48 mmol/l, en bij afname van de creatinineklaring < 50 ml/min; binnen 1 week de nierfunctie herbeoordelen incl. glucose- en kaliumgehalte in het bloed en glucose in de urine (met het oog op proximale tubulopathie). Dit ook doen als het serumfosfaatgehalte bij kinderen < 0,96 mmol/l daalt.
  • Als er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, overleggen met een nefroloog over onderbreking van de behandeling.
  • Overweeg bij volwassenen om de behandeling te onderbreken als de nierfunctie progressief afneemt, zonder andere verklaring; bij kinderen de behandeling altijd staken bij de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis. Bij kinderen is er onzekerheid over de langetermijneffecten van niertoxiciteit; de reversibiliteit is nog onvoldoende vastgesteld.
  • Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of als er nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks het staken van tenofovirdisoproxil.
• Hepatitis B-exacerbaties komen voor, zowel tijdens als na de behandeling. Aandachtspunten:
  • Wees voorzichtig bij leverfunctiestoornissen.
  • Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C (co-infectie) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen.
  • Er zijn slechts weinig gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij levertransplantatiepatiënten en gedecompenseerde leverziekte met een Child-Pughscore > 9 bij een hepatitis B infectie; controleer vanwege een verhoogd risico op lever- en nierbijwerkingen, nauwlettend de lever-, gal- en nierparameters.
  • Wees ook voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas) of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
  • Bij een verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen.
  • Behandeling met nucleoside-analoga onderbreken bij progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels of symptomen van hyperlactatemie en/of metabole/lactaatacidose.
  • Het staken van de behandeling kan in geval van gelijktijdige HIV/HBV infectie leiden tot ernstige exacerbaties van hepatitis; controleer patiënten gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de therapie klinisch en middels laboratoriumonderzoek.
• Lactaatacidose is gemeld met tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
• Overweeg controle van nuchtere glucose- en lipidenspiegels.
• Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen, vaker bij combinatie met een versterkte HIV-proteaseremmer. Er was (in gecontroleerd klinisch onderzoek) geen verhoogde kans op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen bij volwassenen (in een schema in combinatie met lamivudine en efavirenz). Overweeg bij personen met osteoporose en een groot risico op fracturen echter een ander behandelschema, gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen van de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen in de toekomst. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen wel kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, is mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie.
• Wees bedacht op osteonecrose als gevolg van het toepassen van cART, bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
• Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D-virus. De farmacokinetiek is niet onderzocht bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min/1,73 m² en niet bij dialysepatiënten. De farmacokinetiek bij kinderen met een nierfunctiestoornis is eveneens niet onderzocht. Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen of kinderen met chronische hepatitis B die jonger zijn dan 2 jaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (TDF) wordt ook vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide (TAF) minder praktisch is geworden. TDF is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt daarna omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase en HBV-polymerase door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

tenofovirdisoproxil hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.

• abacavir (J05AF06) Vergelijk
• emtricitabine (J05AF09) Vergelijk
• lamivudine (J05AF05) Vergelijk
• zidovudine (J05AF01) Vergelijk

• tenofovirdisoproxil vergelijken met een ander geneesmiddel.
• Vergelijk de kosten van bovenstaande middelen onderling.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie
• hepatitis B

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)