Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Abacavir
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 300 mg
Ziagen
(als sulfaat)
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 240 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 300 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Abacavir is een NRTI. Als onderdeel van een combinatiebehandeling met andere antiretrovirale middelen (dolutegravir en lamivudine) is het eerste keus bij therapie-naïeve volwassen met HIV-1, die HLA-B*5701 negatief zijn, en geen HBV-co-infectie hebben.
Aan de vergoeding van abacavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Screen bij alle patiënten voor aanvang van de behandeling op het HLA-B*5701 allel, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
De tablet bevat een breukgleuf, zodat kan worden gedoseerd per 150 mg. Er zijn géén verschillen in de blootstelling tussen de tablet en de drank. Bij kinderen met een lichaamsgewicht < 25 kg is er desalniettemin een verschillend doseervoorschrift voor de drank en de tabletten.
HIV-infectie
Volwassenen, kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 25 kg
300 mg 2×/dag óf 600 mg 1×/dag. Wanneer nodig kan eventueel gebruik worden gemaakt van de drank (300 mg = 15 ml drank).
Kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 14 kg en < 25 kg
Tabletten: Bij een lichaamsgewicht ≥ 20 tot < 25 kg: 150 mg in de ochtend en 300 mg in de avond, of als 450 mg 1×/dag. Bij een lichaamsgewicht 14 tot 20 kg: 150 mg 2×/dag of 300 mg 1×/dag.
Drank: Kinderen vanaf 1 jaar oud en met een lichaamsgewicht < 25 kg: 8 mg/kg 2×/dag of 16 mg/kg 1×/dag, max. 600 mg (= 30 ml)/dag.
Drank: Kinderen vanaf 3 maanden tot 1 jaar oud: 8 mg/kg 2×/dag. Als tweemaal per dag niet haalbaar is, overweeg dan eenmaal per dag; er zijn relatief weinig gegevens van een dergelijk regime bij deze patiëntengroep.
De klinische ervaring bij kinderen < 3 maanden is volgens de fabrikant beperkt en onvoldoende om een specifieke dosisaanbeveling te doen; bij toepassing is strenge controle op de veiligheid noodzakelijk. De relatief beperkte hoeveelheid gegevens die er is laat zien dat een dosis drank van 2 mg/kg bij neonaten < 30 dagen een gelijke of hogere blootstelling oplevert, dan de dosis 8 mg/kg drank toegediend aan oudere kinderen.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, bij terminale nierinsufficiëntie wordt het gebruik echter afgeraden.
Verminderde leverfunctie
- Bij een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanbeveling beschikbaar, bij toepassing is nauwkeurige controle vereist en waar mogelijk meting van de plasmaconcentratie van abacavir (deze kan substantieel toenemen).
- Bij matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7) wordt het gebruik van abacavir niet aanbevolen, tenzij dit echt noodzakelijk is.
Bij overstappen van een dosering 2×/dag naar 1×/dag moet ca. 12 uur zitten; vervolgens de aanbevolen dagelijkse dosis op dat tijdstip innemen. Bij het weer teruggaan naar tweemaal daags, de eerste dosis van de tweemaaldaagse dosering ca. 24 uur na de laatste eenmaaldaagse dosis innemen.
Toediening: Bij voorkeur zonder kauwen de hele of halve tablet innemen. In uitzonderingsgevallen kan de tablet ook worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof worden vermengd; in dat geval het gehele mengsel onmiddellijk na klaarmaken innemen.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, diarree, anorexie. Lethargie, vermoeidheid, koorts. Hoofdpijn. Huiduitslag zonder systemische symptomen. Overgevoeligheidsreacties (ca. 5%), vooral bij dragers van het HLA-B*5701-allel (48–61%) en vooral in de eerste 6 weken. Sommige zijn levensbedreigend. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties is sprake van koorts en/of (gewoonlijk maculopapuleuze of urticariële) huiduitslag (81% bij kinderen en 67% bij volwassenen). Andere frequent (> 10%) waargenomen symptomen zijn: maag-darmstoornissen (70% bij kinderen, 54% bij volwassenen, zoals misselijkheid, braken, diarree of buikpijn), dyspneu, hoesten, lethargie of malaise, spierpijn, gewrichtspijn. Andere symptomen (< 10%) die kunnen optreden bij overgevoeligheidsreacties zijn onder andere respiratoire symptomen (respiratoire insufficiëntie, abnormale radiologische bevindingen van de thorax, voornamelijk lokaliseerbare infiltraten, maar ook ARDS), hypotensie, oedeem, anafylaxie, nierfalen, hoofdpijn, keelpijn, paresthesieën, hepatitis, leverfalen, lymfadenopathie, conjunctivitis, zweren in de mond. Ook kan overgevoeligheid voor abacavir leiden tot afwijkende laboratoriumwaarden zoals lymfopenie, verhoging van de leverfunctiewaarden, creatinekinase en creatinine. De diagnose overgevoeligheidsreactie zorgvuldig overwegen, gezien het voortzetten of hervatten van de behandeling kan leiden tot ernstigere reacties of overlijden, zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Zelden (0,1-0,01%): pancreatitis.
Zeer zelden (< 0,01%): erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN): staak bij optreden van deze bijwerkingen definitief de behandeling met abacavir. Lactaatacidose.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename, metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of het optreden van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen bij het bewegen.
Bij gebruik van NRTI's (m.n. zidovudine) kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, lever- of nierfalen.
Interacties
Abacavir is geen substraat of inductor van CYP-enzymen (zoals CYP3A4, -2C9 of -2D6). Abacavir kan CYP3A4 (beperkt) en mogelijk CYP1A1 (aangetoond in vitro) remmen. Daarom is er geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via belangrijke CYP-enzymen. In vitro remt abacavir CYP1A1. Abacavir verhoogt de blootstelling aan het CYP1A1-substraat riociguat (na een enkele dosis) met ca. een factor 3. Mogelijk moet de dosis riociguat worden verlaagd, raadpleeg hiervoor: riociguat#doseringen (dosering i.c.m. CYP-remmers).
In vitro is abacavir ook een remmer van MATE1, de klinische consequenties hiervan zijn onbekend.
Zie voor meer informatie over de interacties van abacavir, en eventuele dosisaanpassingen, de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Sorbitol, in de drank, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.
Zwangerschap
Abacavir en/of de metabolieten passeren de placenta.
Teratogenese: Bij de mens op basis van > 1450 zwangerschapsuitkomsten bij blootstelling in het 1e trimester (Antiretroviral Pregnancy Registry) en > 1000 uitkomsten bij blootstelling in de 2e en 3e trimesters lijkt er niet meer kans op malformaties of foetale/neonatale toxiciteit te zijn door abacavir. Bij dieren schadelijk gebleken (skeletafwijkingen en –misvormingen, intra–uteriene sterfte).
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen, en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Het gebruik afwegen, waarbij meegenomen kan worden dat volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn abacavir (voor zover bekend zonder gevaar voor teratogene afwijkingen) kan worden gebruikt.
Overig: Het kind dat in utero is blootgesteld aan NRTI's en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bovendien zijn er geen gegevens over de veiligheid van abacavir bij baby's jonger dan 3 maanden.
Contra-indicaties
- dragerschap van het HLA-B*5701-allel;
- (mogelijke) overgevoeligheidsreacties na eerder gebruik van abacavir.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige overgevoeligheidsreacties: Niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans (48–61%) lopen op ernstige, mogelijk levensbedreigende overgevoeligheidsreacties. Screen daarom vóór aanvang van deze behandeling elke patiënt op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn en bij patiënten die bij eerder gebruik geen allergische reactie vertoonden kan een (ernstige) overgevoeligheidsreactie optreden (0–4%). Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701-status) dit direct melden. Staak de behandeling met abacavir permanent wanneer een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is. Na het staken nooit meer opnieuw een abacavir-bevattende therapie beginnen, vanwege de kans op snel (binnen enkele uren) optredende en levensbedreigende overgevoeligheidsreacties (o.a. hypotensie). Controleer nauwkeurig op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling. Het onderbreken van de behandeling vermeerdert de kans op het ontstaan van overgevoeligheidsreacties; consequente inname van abacavir is alleen al hierom dan ook zeer belangrijk.
Resistentieontwikkeling is beschreven; zie voor meer informatie hierover rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Verschillende studies met abacavir wijzen op een verhoogd cardiovasculair risico, in het bijzonder op een myocardinfarct, hoewel klinische en observationele onderzoeken inconsistente resultaten lieten zien. Onderneem actie om risicofactoren voor een myocardinfarct te minimaliseren (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie). Overweeg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico ook andere behandelingen dan die met abacavir.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Osteonecrose: Bij het ontstaan van pijnlijke en/of stijve gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen, de patiënt controleren op osteonecrose.
Het lichaamsgewicht en de serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:
- een matige tot ernstige leverfunctiestoornis, de toepassing hierbij wordt niet aanbevolen tenzij dit noodzakelijk is;
- terminale nierinsufficiëntie;
- kinderen < 3 maanden;
- volwassenen > 65 jaar.
Hulpstoffen: Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de drank, bij zuigelingen < 4 weken oud, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met abacavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Abacavir is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI), een nucleoside-analogon van guanine. Het werkingsspectrum is beperkt tot retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2. Het is pas werkzaam als het intracellulair door fosforylering is omgezet tot de actieve metaboliet carbovirtrifosfaat (carbovirTP); deze remt het HIV-reverse-transcriptase enzym en blokkeert daardoor voortijdig de virale replicatiecyclus. De antivirale activiteit van abacavir werd in celculturen niet geantagoneerd door combinatie met emtricitabine, lamivudine, tenofovir, zidovudine, nevirapine of (fos)amprenavir.
Kinetische gegevens
| F | ca. 83%. |
| T max | 1½ uur (tablet); 1 uur (drank). |
| V d | 0,8 l/kg. |
| Overig | Abacavir penetreert goed in de cerebrospinale vloeistof, de concentratie hierin bedraagt ca. 30–44% van die in het plasma. |
| Metabolisering | in grote mate door de lever via alcoholdehydrogenase en via glucuronidering. |
| Eliminatie | 83% met de urine, ca. 2% als onveranderde stof, de rest met de feces. Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door (hemo- of peritoneale) dialyse. |
| T 1/2el | ca. 1½ uur, verlengd bij een licht verminderde leverfunctie. De intracellulaire halfwaardetijd van carbovirTP is ca. 21 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
abacavir hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.