Samenstelling
Alecensa (als hydrochloride) XGVS Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 150 mg
Bevat tevens 6 mg natrium/capsule.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Verzenios XGVS Lilly Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 50 mg, 100 mg, 150 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Mekinist (als dimethylsulfoxide) XGVS Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 0,5 mg, 2 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zydelig XGVS Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Voor abemaciclib in combinatie met niet-steroïdale aromataseremmer of fulvestrant bij gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.
Zie voor de behandeling van borstkanker de geldende behandelrichtlijn op de richtlijnendatabase.nl.
Advies
Zie de adviezen van de commissie BOM over trametinib bij melanoom op NVMO.org: combinatiebehandeling met dabrafenib bij niet-resectabel of gemetastaseerd melanoom (2016) en adjuvante behandeling in combinatie met dabrafenib bij stadium III melanoom (2018).
Zie voor de behandeling van melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Zie voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie de geldende behandelrichtlijn (2020) via hovon.nl.
Zie voor de behandeling van folliculair lymfoom de geldende behandelrichtlijn (2019) via hovon.nl.
Indicaties
Anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen:
- bij eerstelijnszorg;
- na eerdere behandeling met crizotinib.
Indicaties
Vroeg mammacarcinoom
- adjuvante behandeling van hormoonreceptor (HR)-positief, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatief, klierpositief vroeg mammacarcinoom met een hoog risico op recidief bij volwassenen, in combinatie met endocriene therapie.
Bij pre- of perimenopauzale vrouwen endocriene therapie met een aromataseremmer combineren met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonist.
Gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom
- HR-positief, HER2-negatief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom
- in combinatie met een aromataseremmer of fulvestrant als initiële endocriengebaseerde therapie, óf
- indien eerdere endocriene therapie heeft plaatsgehad.
Bij pre- of perimenopauzale vrouwen de hormoonbehandeling combineren met een LHRH-agonist.
Indicaties
Melanoom met een BRAF V600 mutatie bij volwassenen:
- Indien inoperabel of gemetastaseerd:
- als monotherapie;
- in combinatie met dabrafenib.
- als adjuvante behandeling na complete resectie bij stadium III, in combinatie met dabrafenib.
Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een BRAF V600-mutatie bij volwassenen:
- in combinatie met dabrafenib.
Indicaties
- Chronische lymfatische leukemie (CLL) bij volwassenen, in combinatie met rituximab:
- als tweedelijnsbehandeling, óf
- als eerstelijnsbehandeling bij aanwezigheid van de 17p-deletie of TP53-mutatie, wanneer andere therapieën niet geschikt zijn.
- Folliculair lymfoom (FL) dat refractair is voor twee eerdere behandelingen, als monotherapie bij volwassenen.
Doseringen
Vóór behandeling een ALK-positieve status vaststellen met een gevalideerde ALK-test.
ALK-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)
600 mg 2×/dag tijdens de maaltijd. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Bij een verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig.
Bij een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-9) is een dosisaanpassing niet nodig; bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de begindosering 450 mg 2×/dag tijdens de maaltijd.
Bij bijwerkingen: de dosering verlagen in stappen van 150 mg 2×/dag (dus na 1 dosisverlaging is de dosis 450 mg 2×/dag), indien dit bij het optreden van bijwerkingen noodzakelijk is. Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (symptomatische bradycardie, ILD/pneumonitis, levertoxiciteit, spiertoxiciteit (waaronder verhoging CK), hemolytische anemie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2).
Bij uitbraken van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.
Een vergeten dosis binnen 6 uur alsnog innemen; als het langer dan 6 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen.
Toediening: de capsules in zijn geheel (zonder openen of oplossen) innemen bij de maaltijd. Voedsel verbetert de biologische beschikbaarheid.
Doseringen
Het wordt aanbevolen abemaciclib pas toe te dienen bij een absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, een trombocytenaantal ≥ 100 × 109/l en hemoglobinegehalte ≥ 5 mmol/l.
Bij pre- of perimenopauzale vrouwen de hormoonbehandeling altijd combineren met een LHRH-agonist.
Vroeg mammacarcinoom of lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
150 mg 2×/dag (continue toediening), in combinatie met endocriene therapie (zie hiervoor de betreffende geneesmiddeltekst).
Bij vroeg mammacarcinoom de behandeling voortzetten gedurende twee jaar, of totdat de ziekte terugkeert of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Bij gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom de behandeling voortzetten zolang er klinisch voordeel is of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Indien gebruik van sterke CYP3A4-remmers onvermijdelijk is, dan de dosis van abemaciclib verlagen tot 100 mg 2×/dag en extra controleren op bijwerkingen. Indien de dosis al verlaagd was naar 100 mg 2×/dag, deze dan verlagen naar 50 mg 2×/dag; indien de dosis al verlaagd was naar 50 mg 2×/dag, deze dan verlagen naar 50 mg 1×/dag of de behandeling met abemaciclib staken. Bij staken van de sterke CYP3A4-remmer de dosis weer verhogen na 3–5× de eliminatiehalfwaardetijd van die remmer.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Wees vanwege onvoldoende gegevens voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en controleer extra op bijwerkingen.
Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Het wordt aanbevolen om bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) de toedieningsfrequentie aan te passen naar 1×/dag.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, diarree, verhoogde aminotransferasen, interstitiële longziekte/pneumonitis, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen1 t/m 7), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Bij uitbraken of overslaan van een dosis, géén extra dosis innemen, maar de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.
Toediening: de tabletten in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of verpulveren. Innemen met of zonder voedsel op ongeveer dezelfde tijdstippen van de dag. Niet innemen met grapefruit-/pompelmoessap.
Doseringen
Vóór aanvang van de behandeling BRAF V600–mutatie van de tumor aantonen met een gevalideerde test.
Melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Monotherapie óf in combinatie met dabrafenib#doseringen: 2 mg 1×/dag. Bij combinatietherapie is de dosering dabrafenib 150 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Als adjuvante behandeling van melanoom de behandeling voortzetten gedurende 12 maanden, tenzij sprake is van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Ouderen > 65 jaar: de begindosering hoeft niet te worden gewijzigd; mogelijk is er vaker een dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: bij licht tot matig verminderde nierfunctie is géén dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie, vanwege een gebrek aan gegevens.
Verminderde leverfunctie: bij licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij matige en ernstige leverinsufficiëntie vanwege het ontbreken van gegevens; de blootstelling (aan beide geneesmiddelen) kan verhoogd zijn.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaging van de LVEF of optreden linkerventrikeldisfunctie, retinale vene-occlusie of loslating van retina pigmentepitheel, interstitiële longziekte/pneumonitis, koorts) de officiële productinformatie CGB/EMA rubriek 4.2 (zie de link onder 'Zie ook') van trametinib en bij combinatietherapie ook van dabrafenib. Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen bij bijwerkingen van plaveiselcelcarcinoom van de huid of nieuw primair melanoom. Bij combinatiebehandeling zowel trametinib als dabrafenib (gelijktijdig) reduceren, onderbreken of staken. Bij de volgende bijwerkingen zijn echter dosisaanpassingen voor maar één van beide middelen noodzakelijk: koorts, RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten, verlaging van de LVEF, uveïtis, retinale vene-occlusie (RVO), loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) en interstitiële longziekte/pneumonitis.
Een gemiste dosis trametinib alleen laten innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 12 uur later is. Een gemiste dosis dabrafenib alleen laten innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 6 uur later is.
Bij uitbraken van een dosis trametinib (en dabrafenib) de dosis (van beide middelen) niet opnieuw innemen, maar verder gaan met de volgende geplande dosis.
Toediening: de tablet iedere dag rond hetzelfde tijdstip in zijn geheel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met een glas water, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd. Bij combinatietherapie trametinib consequent innemen met water ófwel bij de ochtenddosis van dabrafenib ófwel bij de avonddosis.
Doseringen
Chronische lymfatische leukemie of folliculair lymfoom
Volwassenen (inclusief ouderen)
Oraal: 150 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Nierfunctiestoornis: een dosisaanpassing is niet nodig.
Leverfunctiestoornis: bij een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig, wel wordt een intensievere controle aanbevolen. Er zijn weinig gegevens voor het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15), wees extra voorzichtig.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (pneumonitis, diarree/colitis, huiduitslag, neutropenie en stijging van leverenzymwaarden) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Zie voor maatregelen bij neutropenie en een infectie of viremie met CMV, de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Een vergeten dosis binnen 6 uur alsnog innemen, als het langer dan 6 uur is geleden de dosis overslaan.
Toediening: de tabletten in het geheel (zonder kauwen of fijnmaken), met of zonder voedsel innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bradycardie. Misselijkheid, braken, obstipatie, diarree. Gewichtstoename. Oedeem (bv. perifeer, gegeneraliseerd, periorbitaal, rond het ooglid). Myalgie (ca. 35%). Huiduitslag (waaronder erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, exfoliatief en acneïforme dermatitis). Anemie. Visusstoornissen (bv. wazig zien, dubbel zien, asthenopie, mouches volantes). Stijging van waarden van ASAT, ALAT, bilirubine en creatinekinase.
Vaak (1-10%): interstitiële longziekte/pneumonitis. Stomatitis, mondulcera, dysgeusie/hypogeusie. Acute nierbeschadiging. Fotosensibilisatie. Stijging alkalische fosfatase, creatinine in het bloed.
Soms (0,1-1%): Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel. Gastro-intestinale perforatie. Hemolytische anemie.
Bijwerkingen
In combinatie met aromataseremmer of fulvestrant
Zeer vaak (> 10%): infecties (bij ca. 44%). Misselijkheid (bij ca. 44%), braken, diarree (bij ca. 85%; CTCAE-graad 3 ca. 12%), stomatitis. Verminderde eetlust. Smaakstoornis, duizeligheid, hoofdpijn. Vermoeidheid (bij ca. 41%), koorts. Jeuk, huiduitslag, alopecia. Neutropenie (bij ca. 45%; CTCAE-graad 3 ca. 23%), leukopenie, anemie (bij ca. 30%), trombocytopenie, lymfocytopenie. Stijging ASAT, ALAT.
Vaak (1–10%): veneuze trombo-embolie. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Verhoogde traanvorming. Spierzwakte. Droge huid, nagelaandoening. Dyspepsie
Soms (0,1–1%): febriele neutropenie.
Verder is gemeld: verhoogd risico op ernstige arteriële trombo-embolische voorvallen.
Zie voor verhoging van de serumcreatininewaarde de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Monotherapie
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, hemorragie (bv. bloedneus, conjunctivale bloeding, tandvleesbloeding, bloederige feces, hematurie, vaginale bloeding, maag- en postprocedurebloeding). Hoesten, dyspneu. Droge mond, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie. Droge huid, jeuk, huiduitslag (bij ca. 60%), acneïforme dermatitis, alopecia. Vermoeidheid, perifeer oedeem, koorts. Stijging ASAT-waarde.
Vaak (1–10%): bradycardie, afname LVEF, linkerventrikeldisfunctie. Pneumonitis. Stomatitis. Folliculitis, cellulitis, pustuleuze huiduitslag, paronychia. Overgevoeligheid. Erytheem, hand-voetsyndroom, huidkloven, gebarsten huid. Gezichtsoedeem, periorbitaal oedeem, mucositis, asthenie. Verminderd zicht. Dehydratie. Lymfoedeem. Anemie. Stijging ALAT, alkalische fosfatase en creatinekinase. Perifere neuropathie.
Soms (0,1–1%): hartfalen. Interstitiële longziekte. Colitis, gastro-intestinale perforatie. Rabdomyolyse. Chorioretinopathie, papiloedeem, retinaloslating, retinale vene-occlusie.
Combinatietherapie
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen). Nasofaryngitis, hoest. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Afgenomen eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Artralgie (bij ca. 25%), myalgie, pijn in ledemaat. Vermoeidheid, koorts, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Droge huid, jeuk, huiduitslag (bij ca. 24%), erytheem. Stijging ALAT, ASAT.
Vaak (1–10%): hypotensie, afname LVEF. Dyspneu. Plaveiselcelcarcinoom van de huid, papilloom, seborroïsche keratose, cellulitis, folliculitis, pustuleuze huiduitslag, panniculitis, acneïforme dermatitis, actinische keratose, hyperkeratose, huidfissuren, huidlaesie, hand-voetsyndroom, hyperhidrose, nachtzweten, alopecia, paronychia, fotosensibilisatie. Urineweginfecties. Visusstoornis, wazig zien, uveïtis. Stomatitis, droge mond. Mucositis, gezichtsoedeem, lymfoedeem. Spierspasmen. Neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie. Stijging AF, γ–GT, bloed creatinekinase. Perifere neuropathie.
Soms (0,1–1%): bradycardie. Overgevoeligheid, sarcoïdose. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Pancreatitis, colitis. Nierfalen, nefritis. Iridocyclitis, iritis, chorioretinopathie, retinaloslating, periorbitaal oedeem. Acrochordon. Nieuw primair melanoom.
Zelden (0,01-0,1%): gastro-intestinale perforatie.
Verder zijn gemeld: myocarditis. Stevens-Johnsonsyndroom, DRESS-syndroom (geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen), gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis. Rabdomyolyse. Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Nieuwe maligniteiten, ook niet-cutane (door dabrafenib; vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): opportunistische infecties en bacteriële en virale infecties (CTCAE-graad ≥ 3), zoals pneumonie, bronchitis, sepsis, infectie met cytomegalovirus (CMV) en P. jirovecii. Diarree, colitis (beide CTCAE-graad ≥ 3). Koorts. Huiduitslag (ca. 25%; erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, gegeneraliseerd, exfoliatief; geneesmiddeleneruptie). Neutropenie (CTCAE-graad ≥ 3), lymfocytose. Verhoogde transaminasenwaarden (CTCAE-graad ≥ 3), verhoogde triglyceridenwaarden.
Vaak (1-10%): pneumonitis. Hepatocellulaire schade (incl. leverfalen).
Soms (0,1-1%): organiserende pneumonie.
Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse.
Verder is gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie, geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
Interacties
Wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens bradycardie kunnen geven (bv. β-blokkers).
Alectinib en de actieve metaboliet M4 remmen Pgp en kunnen daarmee de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen die substraat zijn voor deze transporter. Wees daarom voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die een substraat zijn voor Pgp én een smalle therapeutische breedte hebben zoals digoxine, dabigatran, sirolimus, everolimus, topotecan, nilotinib en lapatinib.
Alectinib en de actieve metaboliet M4 remmen de transporter BCRP. Hierdoor kunnen de plasmaspiegels stijgen van substraten voor BCRP zoals rosuvastatine, sulfasalazine, methotrexaat, topotecan, lapatinib en mitoxantron.
Omdat na metabolisering van alectinib door CYP3A4 een even actieve metaboliet ontstaat, blijkt combinatie met CYP3A4 remmers of -inductoren een relatief klein effect te hebben en is dosisaanpassing van alectinib niet nodig. Wees echter toch alert bij de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bijwerkingen) of -inductoren (verminderde werkzaamheid).
De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan mogelijk verminderen.
Interacties
Vermijd in verband met een klinisch relevante verlaging van de plasmaspiegel van abemaciclib de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren.
Vermijd in verband met een klinisch significante verhoging van de plasmaspiegel van abemaciclib de combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir, saquinavir en grapefruitsap. Indien combinatie toch noodzakelijk is de dosering van abemaciclib verlagen (zie de rubriek Dosering). Bij de combinatie met lichte of matige CYP3A4-remmers is geen dosisaanpassing nodig, maar controleer wel extra op mogelijke toxiciteit.
In vitro remt abemaciclib P-glycoproteïne (Pgp), BCRP, OCT2, MATE1 en MATE2. Hierdoor kan abemaciclib mogelijk de blootstelling aan geneesmiddelen die gebruik maken van deze transporters verhogen, zoals digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine of posaconazol (alle Pgp), rosuvastatine, sulfasalazine of methotrexaat (alle BCRP) en metformine (OCT2). Bij de combinatie met metformine werd weliswaar een verhoging gezien van de plasmablootstelling van metformine (ca. 37%), maar deze werd niet klinisch relevant geacht.
Het is onbekend of abemaciclib invloed heeft op de blootstelling van orale anticonceptiva; een aanvullende anticonceptiemethode (zoals een barrièremiddel) wordt aanbevolen.
Interacties
Trametinib is in vitro een substraat voor Pgp; wees in verband met een mogelijk verhoogde blootstelling aan trametinib voorzichtig met sterke remmers van Pgp zoals itraconazol, kinidine, verapamil, ciclosporine en ritonavir.
Mogelijk is er meer kans op hemorragie wanneer trametinib wordt gecombineerd met anti-aggregatie- of antistollingstherapie.
Wees in verband met de kans op maag-darmperforatie voorzichtig met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor het maag-darmkanaal, zoals NSAID's.
Trametinib kan een tijdelijke remming veroorzaken van de BCRP-transporter in de darm; bij combinatie met BCRP-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine) ten minste 2 uur aanhouden tussen de toediening van trametinib en het BCRP-substraat.
Zie voor mogelijke interacties met dabrafenib bij de combinatietherapie dabrafenib#interacties.
Interacties
De inactieve metaboliet van idelalisib, GS-563117, is een sterke CYP3A4-remmer. Daarom gelijktijdig gebruik met CYP3A4-substraten vermijden, met name die met een smalle therapeutische breedte (zoals alfuzosine, ergotamine, amiodaron, kinidine, sommige calciumantagonisten, carbamazepine, pimozide, quetiapine, fentanyl, alfentanil, methadon, buprenorfine/naloxon, alprazolam, midazolam, sildenafil, tadalafil, atorvastatine, simvastatine, rifabutine, colchicine), omdat de serumconcentraties van deze middelen kunnen stijgen tot toxische waarden. Indien gelijktijdig gebruik met een CYP3A4-substraat toch noodzakelijk is, controle nauwgezet uitvoeren.
Een gedeelte van de metabolisering van idelalisib verloopt via het CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met matig sterke of krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, griseofulvine, nevirapine, primidon, rifabutine, rifampicine en sint-janskruid) kan de concentratie van idelalisib verlagen; de combinatie vermijden. Gelijktijdig gebruik met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, saquinavir en voriconazol) kan de concentratie van idelalisib verhogen; controleer intensiever op bijwerkingen van idelalisib.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met substraten (met een smalle therapeutische breedte) van CYP2C8 (zoals paclitaxel), CYP2C9 (zoals vitamine K-antagonisten), CYP2C19 (zoals fenytoïne), CYP2B6 en UGT, omdat idelalisib deze enzymsystemen induceert en het CYP2C8 daarnaast ook remt.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren bij supratherapeutische doseringen aanwijzingen voor schadelijkheid (kleine foetussen met vertraagde botvorming, skeletafwijkingen, kleine orgaanafwijkingen, verlies van embryo/foetus).
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan mogelijk verminderen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken (teratogene afwijkingen, verlaagd foetaal lichaamsgewicht). Omdat abemaciclib cyclineafhankelijke kinasen remt die betrokken zijn bij de regulering van de celcyclus (CDK 4 en 6), zijn schadelijke effecten niet uit te sluiten.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren kan de mannelijke vruchtbaarheid worden aangetast. Laat een man voorafgaand aan de behandeling overwegen om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 3 weken na de therapie. Het is onbekend of abemaciclib invloed heeft op de blootstelling van orale anticonceptiva; een aanvullende anticonceptiemethode (zoals een barrièremiddel) wordt aanbevolen.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend. Bij dieren ook in subtherapeutische en therapeutische concentraties schadelijk gebleken (verhoogd postimplantatieverlies, toename miskramen, skeletmisvormingen, onvolledige botvorming).
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Zie bij combinatietherapie ook de informatie over de toepassing van dabrafenib#zwangerschap.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (meer miskramen, afwijkingen in skeletontwikkeling, lager geboortegewicht) bij een blootstelling 12× hoger dan bij de therapeutische dosering bij de mens.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 maand na de therapie. Omdat onbekend is of hormonale anticonceptiva voldoende werkzaam zijn tijdens gebruik van idelalisib, wordt een barrièremiddel als aanvullende anticonceptie aanbevolen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Nadelige effecten bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bradycardie kan optreden. Controleer op klinische indicatie hartslag en bloeddruk. Wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens bradycardie kunnen geven en met antihypertensiva.
Leverfunctie: een stijging van ALAT en ASAT van > 5× ULN en van bilirubine van > 3× de ULN komt voor. De meerderheid van deze gevallen ontstaat binnen de eerste 3 maanden van de behandeling. Ook is geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (met CTCAE graad 3–4 ASAT/ALAT-verhogingen) gemeld. Controleer daarom vóór de behandeling en gedurende de eerste 3 maanden elke 2 weken de leverfunctie (ASAT, ALAT, totaal bilirubine) en daarna op klinische indicatie. Bij een ernstige leverfunctiestoornis wordt een lagere dosis aanbevolen, zie dosering.
Myalgie komt zeer vaak voor. CTCAE graad 3 myalgie komt bij ca. 1% van de patiënten voor; de mediane tijd tot optreden hiervan is ca. 14 dagen. Gedurende de eerste maand van de behandeling elke 2 weken de CK-waarden bepalen en verder indien klinisch geïndiceerd. Laat de patiënt zich melden bij onverklaarbare spierpijn of spierzwakte. Gebaseerd op de ernst van myalgie of CK-verhoging kan de behandeling onderbroken worden met een herstart in dezelfde of een lagere dosering.
Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) zoals pneumonitis de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.
Gastro-intestinale perforatie is gemeld bij patiënten met risicofactoren hiervoor, zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen in het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die meer kans geven op een gastro-intestinale perforatie. Wijs patiënten op de symptomen van een gastro-intestinale perforatie en overweeg bij ontwikkeling hiervan de behandeling te staken.
Hemolytische anemie is gemeld. Bij een hemoglobineconcentratie < 10 g/dl de behandeling onderbreken en de patiënt onderzoeken. Indien hemolytische anemie wordt bevestigd, na herstel van de hemoglobineconcentratie de behandeling hervatten met een lagere dosering. Zie de rubriek Dosering.
Adviseer patiënten in verband met de kans op fotosensibilisatie, langdurige blootstelling aan de zon te vermijden gedurende en ten minste 7 dagen na beëindigen van de behandeling. Het gebruik van een breedspectrum (UVA/UVB)-zonnebrandcrème en lippenbalsem (SPF ≥ 50) wordt geadviseerd.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.), ouderen (> 80 j.) en bij een hoog lichaamsgewicht (> 130 kg). Alectinib is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; echter het wordt nauwelijks geëlimineerd door de nieren, dus een dosisaanpassing is niet nodig.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: vóór aanvang van de behandeling, regelmatig tijdens de behandeling en op klinische indicatie een volledige bloedtelling uitvoeren. Het wordt aanbevolen abemaciclib pas toe te dienen bij een absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5×109/l, een trombocytenaantal ≥ 100×109/l en een hemoglobinegehalte van ≥ 5 mmol/l. Controleer op tekenen van infecties en laat de patiënt zich direct melden bij de ontwikkeling van koorts. De mediane tijd tot het optreden van neutropenie CTCAE-graad 3 of 4 in klinische onderzoeken bedroeg 29–33 dagen, de mediane duur bedroeg 11–15 dagen. Het wordt aanbevolen bij deze graden van neutropenie de dosering aan te passen.
Hepatotoxiciteit: voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling ALAT- en ASAT-waarden bepalen. De mediane tijd tot het optreden van een ALAT-verhoging CTCAE-graad 3 of 4 in klinische onderzoeken bedroeg 57–61 dagen, de mediane duur bedroeg 14 dagen; de mediane tijd tot het optreden van een ASAT-verhoging CTCAE-graad 3 of 4 bedroeg 71–185 dagen, de mediane duur bedroeg 13–15 dagen. Het wordt aanbevolen bij deze graden van aminotransferaseverhoging de dosering aan te passen.
Gastro-intestinale toxiciteit: diarree komt zeer vaak voor en kan gepaard gaan met dehydratie. Laat de patiënt zich melden bij de eerste tekenen van waterige diarree; start een behandeling met een diarreeremmend middel zoals loperamide en zorg voor voldoende hydratie. Het wordt aanbevolen bij diarree CTCAE graad 2 die aanhoudt of terugkeert na hervatting met dezelfde dosis, ondanks maximale ondersteunende maatregelen, de dosis aan te passen. Diarree CTCAE graad 3 of 4 vereist hospitalisatie. De mediane tijd tot de eerste diarree is 6–8 dagen, de mediane duur is 7–12 dagen (graad 2) en 5-8 dagen (graad 3).
Veneuze trombo-embolie (VTE) is gemeld in combinatie met endocriene therapie. Controleer patiënten op eerste tekenen van VTE en longembolie en behandel zoals medisch aangewezen. Afhankelijk van de ernst van VTE kan een dosisaanpassing van abemaciclib noodzakelijk zijn.
Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Het wordt aanbevolen bij aanhoudende of recidiverende ILD/pneumonitis CTCAE-graad 2, die met maximale ondersteunende maatregelen niet binnen 7 dagen tot baseline of graad 1 afneemt, de dosis aan te passen. Staak de behandeling definitief bij ILD/pneumonitis CTCAE-graad 3 of 4.
Serumcreatinine: abemaciclib kan de serumcreatininewaarde verhogen door remming van secretietransporters in de niertubuli, zonder beïnvloeding van de glomerulusfunctie. De (reversibele) verhogingen treden op in de eerste maand van de behandeling en blijven gedurende de gehele behandelperiode (stabiel) verhoogd en gaan niet gepaard met veranderingen in markers van de nierfunctie zoals het bloedureum (BUN), cystatine C of de berekende glomerulaire filtratiesnelheid op basis van cystatine C.
Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.), bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min en/of dialyse) of met een viscerale crisis.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hypertensie: de bloeddruk controleren voorafgaand aan én regelmatig tijdens de behandeling in verband met de kans op het ontstaan van hypertensie. Bij hypertensie deze met standaardmedicatie onder controle brengen.
Cardiotoxiciteit: vermindering van de LVEF, het optreden van linkerventrikeldisfunctie of hartfalen kan gemiddeld 2–5 maanden na aanvang van de behandeling optreden. Bij combinatietherapie is ernstige acute linkerventrikeldisfunctie als gevolg van myocarditis gezien. Bepaal vóór de start van de behandeling, een maand ná de start en vervolgens ongeveer iedere 3 maanden de LVEF; bij verslechtering de behandeling van trametinib aanpassen. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast. Denk bij nieuwe of verergerende cardiale tekenen of symptomen ook aan de mogelijkheid van myocarditis. Patiënten met een linkerventrikeldisfunctie, hartfalen (NYHA-klasse II, III, of IV), acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden, klinisch significante oncontroleerbare aritmieën en oncontroleerbare hypertensie waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken.
Als monotherapie en bij de combinatietherapie kan longembolie of diep-veneuze trombose optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen hiervan zoals dyspneu, pijn op de borst en/of zwelling van armen of benen. Bij een levensbedreigende longembolie de behandeling met zowel dabrafenib als trametinib definitief staken.
Bloedingen: als monotherapie en bij de combinatietherapie kunnen ook bloedingen optreden; fatale intracraniële bloedingen zijn gemeld bij de combinatietherapie. De mediane tijd tot optreden van bloedingen is ca. 3 maanden. Patiënten met instabiele en/of symptomatische hersenmetastasen of met een laag aantal bloedplaatjes (< 75 × 109/l) waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken.
Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kunnen optreden, doorgaans 2–6 maanden na aanvang van de behandeling. Bij nieuwe of progressief verlopende pulmonale symptomen (bv. hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten) de behandeling met trametinib onderbreken; bij bevestiging van de diagnose behandelinggerelateerde ILD of pneumonitis trametinib definitief staken. De behandeling met dabrafenib kan met dezelfde dosis worden voortgezet.
Koorts: de incidentie en de ernst van koorts is groter bij de combinatietherapie. Hevige koortsaanvallen (koorts met ernstige rigor, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie) kunnen dan optreden, meestal in de eerste behandelmaand. Bij een lichaamstemperatuur van ≥ 38 ºC de behandeling met trametinib indien gegeven als monotherapie of zowel trametinib als dabrafenib bij combinatietherapie onderbreken en controleren op de aanwezigheid van een infectie. Behandel volgens lokaal protocol. Herstart de behandeling zodra de patiënt symptoomvrij is, met dezelfde dosis óf een lagere dosis indien de koorts opnieuw optreedt en/of gepaard ging met andere ernstig symptomen, zoals uitdroging, hypotensie of nierfalen; zie voor meer informatie dabrafenib#waarschuwingen.
Visuele stoornissen: controleer regelmatig op klachten van het gezichtsvermogen zoals verandering van het zicht, fotofobie en oogpijn. Bij optreden van nieuwe visuele stoornissen (bv. wazig zien, verminderd centraal gezichtsveld, verlies van gezichtsvermogen) onmiddellijk oogheelkundig onderzoek aanvragen. Bij combinatietherapie zijn uveïtis en iridocyclitis waargenomen; houd de ontsteking onder controle met lokale behandelingen. Indien dit niet lukt de behandeling met dabrafenib aanpassen, zie dabrafenib#waarschuwingen. Bij de combinatietherapie is er geen dosisaanpassing van trametinib nodig bij uveïtis. Indien een loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) optreedt (en bevestigd is), de behandeling van trametinib aanpassen, bij retinale vene-occlusie (RVO) de behandeling met trametinib definitief staken. De dosis van dabrafenib hoeft bij RPE en RVO niet te worden aangepast. De veiligheid van trametinib bij predisponerende factoren voor RVO (bv. niet onder controle gebrachte oculaire hypertensie of glaucoom, niet onder controle gebrachte hypertensie of diabetes mellitus, een voorgeschiedenis van hyperviscositeitssyndroom (of hypercoagulabiliteitssyndroom)) is niet vastgesteld.
Rabdomyolyse: denk bij het optreden van spierpijn, braken en geestelijke verwardheid aan de diagnose rabdomyolyse.
Leverfunctiestoornis: stijgingen van ALAT en ASAT treden bij > 90% van de patiënten op binnen de eerste 6 maanden van de behandeling (zowel bij monotherapie als bij combinatietherapie); controleer de leverfunctie daarom iedere 4 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna indien klinisch geïndiceerd. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik bij matig of ernstig verminderde leverfunctie; wees voorzichtig, omdat trametinib voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd en met de gal wordt uitgescheiden.
Nierfunctiestoornis: in combinatie met dabrafenib zijn nierfalen en granulomateuze nefritis gemeld. Zie voor meer informatie dabrafenib#waarschuwingen. Wees voorzichtig bij gebruik van trametinib bij ernstig verminderde nierfunctie; er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.
Gastro-intestinale toxiciteit: colitis en gastro-intestinale perforatie, waaronder met fatale afloop, zijn gemeld, zowel bij monotherapie als bij combinatietherapie. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor gastro-intestinale perforatie zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen naar het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen (bv. NSAID's).
Ernstige huiduitslag (SCAR), waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS zijn gemeld; laat de patiënt zich direct melden wanneer eerste tekenen van huiduitslag ontstaan. Indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling (zowel dabrafenib als trametinib) onmiddellijk staken.
Sarcoïdose: gevallen van sarcoïdose, voornamelijk met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn gemeld bij de combinatie met dabrafenib; meestal kon de behandeling worden voortgezet. Bij een vastgestelde sarcoïdose passende behandeling overwegen. Belangrijk is dat sarcoïdose niet verkeerd wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is gemeld in combinatie met dabrafenib. Wees bij deze combinatie hier alert op en staak beide middelen als HLH wordt bevestigd.
Nieuwe huidcarcinomen en secundaire maligniteiten: tijdens de combinatiebehandeling met dabrafenib zijn gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. (gemengd) keratoacanthoom) en nieuwe primaire melanomen gemeld. Ook bestaat er op basis van het werkingsmechanisme van dabrafenib kans op niet-cutane maligniteiten als RAS-mutaties aanwezig zijn. Er is geen dosisaanpassing van trametinib nodig bij optreden van cutane of niet-cutane maligniteiten. Zie voor meer informatie over benodigde onderzoeken en controles dabrafenib#waarschuwingen.
Onderzoeksgegevens: relatief weinig onderzoeksgegevens laten zien dat de werkzaamheid van de combinatietherapie dabrafenib+trametinib, ná progressie op een voorafgaande BRAF-remmer, lager is. Daarom bij deze populatie eerst andere behandelopties overwegen. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) en bij niet-blanken zijn niet vastgesteld. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie en een matig of ernstig verminderde leverfunctie. De werkzaamheid van trametinib bij oog- of slijmvliesmelanoom is niet onderzocht.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees alert op het ontstaan van ernstige infecties, deze kunnen fataal verlopen. Voor alle patiënten gelden de volgende maatregelen. Informeer de patiënt over het risico op ernstige, mogelijk fatale infecties. Start de behandeling niet bij enige aanwijzing voor een (nog) aanwezige systemische infectie (bacterieel, viraal, of door een schimmel veroorzaakt). Geef alle patiënten gedurende de gehele behandeling profylaxe tegen Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) en tot 2–6 maanden ná stoppen ervan en controleer regelmatig op respiratoire verschijnselen en symptomen. Laat de patiënt zich direct melden bij (nieuwe of verergerende) klachten van het ademhalingsstelsel. Controleer patiënten met een CMV-viremie zonder klinische symptomen van een CMV-infectie zorgvuldig op CMV-infectie. Overweeg bij CMV-viremie mét klinische symptomen de behandeling tijdelijk te stoppen. Overweeg preventief CMV-therapie te geven als de voordelen van het hervatten van de behandeling zwaarder wegen dan de risico's.
Onderbreek de behandeling bij vermoeden van pneumonitis of organiserende pneumonie. Bij matige of ernstige symptomatische pneumonitis of organiserende pneumonie de behandeling definitief staken.
Neutropenie controleer gedurende de eerste 6 maanden ten minste om de twee weken het absolute aantal neutrofielen (ANC), en zo lang de ANC < 1,0 × 109/l is, dan ten minste elke week. Bij een ANC < 0,5 × 109/l de behandeling onderbreken en na herstel eventueel hervatten met een lagere dosis.
Lymfocytose: na aanvang van de therapie met idelalisib is er een tijdelijke toename (≥ 50% en aantal lymfocyten 5,0 × 109/l) van het aantal lymfocyten waargenomen, zowel bij mono- als combinatietherapie. Deze geïsoleerde lymfocytose ontstaat doorgaans in de eerste 2 weken van de therapie en gaat vaak gepaard met een afname van lymfadenopathie. Deze lymfocytose is bij afwezigheid van andere klinische bevindingen géén onderdeel van een progressieve ziekte.
Hepatotoxiciteit: controleer tijdens de eerste drie maanden van de behandeling iedere twee weken de waarden van ASAT, ALAT en totaal bilirubine, daarna zoals klinisch aangewezen. Controleer wekelijks wanneer ASAT en/of ALAT stijgt tot ≥ graad 2, dan tevens totaal bilirubine controleren. Houd deze wekelijkse controle aan totdat de waarden zijn gedaald naar ≤ graad 1. Onderbreek de behandeling bij verhoogde ASAT/ALAT-waarden van graad 3 of 4. Hervat de behandeling met aanvankelijk een lagere dosis zodra de waarden zijn gedaald naar ≤ graad 1. Controleer extra op bijwerkingen bij reeds bestaande (matig-)ernstige leverfunctiestoornissen omdat de blootstelling waarschijnlijk hoger is.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld. Wees alert op afwijkingen die kunnen wijzen op PML (neurologische, cognitieve of psychiatrische afwijkingen die ontstaan of toenemen). Bij een vermoeden van PML de behandeling onderbreken; bij bevestiging van de diagnose de behandeling staken.
Colitis (met diarree) kan tot maanden na het starten met idelalisib optreden, soms met snelle verergering. Binnen enkele weken verdwijnen de klachten doorgaans door onderbreken van de behandeling en door symptomatische behandeling. Onderbreek de behandeling bij diarree/colitis van graad 3 of 4. Hervat de behandeling met aanvankelijk een lagere dosis zodra de klachten zijn afgenomen naar ≤ graad 1.
Ernstige huidreacties, zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geeneesmiddelreactie met oesinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gemeld, soms met fatale afloop indien idelalisib werd gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die tevens in verband zijn gebracht met deze huidreacties. Bij vermoeden van SJS, TEN of DRESS de behandeling onderbreken en zo nodig behandelen. Bij een bevestigde diagnose van SJS, TEN of DRESS ribociclib definitief staken.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij ernstige leverfunctiestoornissen en bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met alectinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Voor informatie over een vergiftiging met abemaciclib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
In klinische studies werden bij een (enkele) dosis trametinib van 4 mg (als mono- of combinatietherapie) geen ernstige bijwerkingen gemeld.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met trametinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met idelalisib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Alectinib remt zeer selectief en krachtig ALK- en RET-tyrosinekinasen. In preklinisch onderzoek leidde remming van de ALK-tyrosinekinase-activiteit tot blokkering van daaropvolgende signaalroutes, waaronder STAT 3 en P13K/AKT, en tot de inductie van tumorceldood (door apoptose). Alectinib vertoont activiteit tegen mutante vormen van het ALK-enzym, waaronder mutaties die verantwoordelijk zijn voor resistentie tegen crizotinib.
Kinetische gegevens
F | ca. 37% (niet-nuchtere condities). |
T max | 4–6 uur (niet-nuchter). |
V d | ca. 6,8 l/kg. |
Overig | uitgebreide verdeling in de weefsels. |
Eiwitbinding | > 99% (alectinib, actieve metaboliet M4). |
Metabolisering | gedeeltelijk, in de lever; voornamelijk door CYP3A4 tot o.a. de even actieve metaboliet M4. De metaboliet wordt eveneens voornamelijk door CYP3A4 verder omgezet. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces (ca. 84% onveranderd, ca. 6% als actieve metaboliet M4), met de urine ca. 0,5%. |
T 1/2el | ca. 33 uur (alectinib), 31 uur (actieve metaboliet M4). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Abemaciclib is een krachtige en selectieve remmer van cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4 en 6 en is het meest actief tegen cycline D1/CDK4. Abemaciclib voorkomt zo de fosforylering van het retinoblastoomeiwit (Rb), waardoor de voortgang van de G1-fase naar de S-fase van de celcyclus wordt geblokkeerd en de tumorgroei wordt geremd. In oestrogeenreceptor-positieve borstkankerlijnen voorkomt aanhoudende remming met abemaciclib een rebound van de Rb-fosforylering, wat tot apoptose leidt.
Kinetische gegevens
F | ca. 45%. |
T max | ca. 8 uur. |
V d | ca. 10,7 l/kg. |
Eiwitbinding | 96–98%. |
Overig | De concentraties van abemaciclib en van de actieve metabolieten in de liquor zijn vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentraties. |
Metabolisering | vnl. door CYP3A4, tot even actieve N-desethyl- en N-desethylhydroxy-metabolieten en verder tot inactieve metabolieten. |
Eliminatie | vnl. met de feces (ca. 81%), vnl. als metabolieten. Ca. 3% met de urine. |
T 1/2el | ca. 25 uur, bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) tot ca. 55 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Trametinib is een reversibele, selectieve remmer van door mitogeen geactiveerde extracellulaire signaalgereguleerd kinase 1(MEK1)- en MEK2-activering en -kinase-activiteit. MEK-eiwitten zijn bestanddelen van de extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK)-route. Trametinib remt vooral de MEK-activering door BRAF en de MEK-kinase activiteit. Het remt zo de celgroei van BRAF V600-gemuteerde melanoomcellijnen.
Kinetische gegevens
Resorptie | inname met een calorierijke maaltijd verlaagt de Cmax met ca. 70% en de AUC met 10%. |
F | ca. 72%. |
T max | ca. 1,5 uur. |
V d | ca. 17 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 97%. |
Metabolisering | deacetylering in de lever door hydrolytische enzymen (carboxylesterasen, amidasen). |
Eliminatie | vnl. met de feces (> 80%). |
T 1/2el | ca. 127 uur (ruim 5 dagen). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Idelalisib remt fosfatidylinositol 3-kinase p110δ (PI3Kδ), dat overactief is bij maligniteiten van B-cellen en een belangrijke rol speelt bij verschillende signaaltransductieroutes die proliferatie, overleving, 'homing' en retentie van maligne cellen in lymfoïde weefsels en beenmerg aansturen. Idelalisib induceert apoptose en remt proliferatie van maligne B-cellen en primaire tumorcellen. Idelalisib remt 'homing' en retentie van maligne B-cellen in de micro-omgeving van de tumor, waaronder lymfoïde weefsels en het beenmerg.
Kinetische gegevens
T max | 2–4 uur (na inname met voedsel), 0,5–1,5 uur (nuchter). |
Eiwitbinding | 94%. |
Metabolisering | in de lever door voornamelijk door aldehydeoxidase en verder door CYP3A4 en UGT1A4 tot het inactieve GS-563117. |
V d | ca. 1,4 l/kg. |
Eliminatie | ca. 78% (12% onveranderd) met de feces, ca. 15% (23% onveranderd) met de urine. |
T 1/2el | ca. 8 uur (spreiding 2–37 uur). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
alectinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
abemaciclib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
trametinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
idelalisib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk