Samenstelling

MabThera Roche Nederland bv

Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
10 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 10 ml, 50 ml
Toedieningsvorm
Injectievloeistof voor s.c.-gebruik
Sterkte
120 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 11,7 ml

Eén flacon bevat 1400 mg rituximab.

Rixathon Sandoz bv

Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
10 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 10 ml, 50 ml

Truxima Mundipharma Pharmaceuticals bv

Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
10 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 10 ml, 50 ml

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de behandeling van folliculair lymfoom de geldende behandelrichtlijn via HOVON FL.

Zie voor de behandeling van diffuus grootcellig B-cel lymfoom de geldende behandelrichtlijn via HOVON DLBCL.

Zie voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie de geldende behandelrichtlijn via HOVON CCL (pdf 0,5 MB).

Bij ernstige actieve reumatoïde artritis komt behandeling met rituximab in combinatie met methotrexaat in aanmerking indien sprake is van onvoldoende respons op een optimale voorgaande behandeling inclusief behandeling met één of meerdere tumornecrosefactor (TNF)-α-blokkerende middelen. Op individuele basis kan een voorschrijver overwegen om een ander TNF-α-blokkerend middel, rituximab, abatacept of tocilizumab voor te schrijven. Indien binnen drie maanden geen of onvoldoende respons op rituximab is verkregen, moet de behandeling worden gestaakt.

Voor rituximab is bij granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis geen advies over de plaats in de medicamenteuze behandeling vastgesteld.

Indicaties

Infusievloeistof

  • Bij non-Hodgkinlymfoom (NHL):
    • als monotherapie bij stadium III–IV folliculair lymfoom dat chemotherapieresistent is of bij een tweede of volgend recidief na chemotherapie;
    • als deel van een combinatietherapie bij nog niet eerder behandeld stadium III–IV folliculair lymfoom;
    • als onderhoudstherapie bij folliculair lymfoom dat respons geeft op inductiechemotherapie.
    • in combinatie met CHOP-chemotherapie (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison óf prednisolon (syst)) bij CD20-positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom.
  • Bij chronische lymfatische leukemie (CLL):
    • in combinatie met chemotherapie bij onbehandelde en recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL). Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten die eerder zijn behandeld met monoklonale antilichamen, waaronder rituximab, of bij patiënten die refractair bleken voor eerdere behandeling met rituximab in combinatie met chemotherapie.
  • Bij reumatoïde artritis (RA):
    • in combinatie met methotrexaat bij volwassenen met ernstige actieve reumatoïde artritis met een inadequate respons op, of intolerantie voor, behandeling met één of meer 'disease-modifying anti-rheumatic drugs' (DMARD's) waaronder één of meer TNF-blokkerende middelen.
  • Bij ernstige, actieve granulomatose met polyangiitis (ziekte van Wegener, GPA) en microscopische polyangiitis (MPA):
    • in combinatie met glucocorticoïden voor de inductie van remissie bij volwassenen.

Injectievloeistof

  • Bij folliculair non-Hodgkinlymfoom:
    • als deel van een combinatietherapie bij nog niet eerder behandeld stadium III–IV folliculair lymfoom;
    • als onderhoudstherapie bij folliculair lymfoom dat respons geeft op inductiechemotherapie.
  • In combinatie met CHOP-chemotherapie bij CD20-positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom.

Dosering

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Bij chronische lymfatische leukemie deze behandeling starten 48 uur vóór de start van de behandeling met rituximab. Tevens de nierfunctie bewaken; dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Klap alles open Klap alles dicht

Folliculair non-Hodgkinlymfoom, diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom, chronische lymfatische leukemie:

Volwassenen:

Geef voorafgaand aan iedere infusie, premedicatie, bestaande uit een analgeticum/antipyreticum én een antihistaminicum. Overweeg tevens een glucocorticosteroïd toe te voegen indien rituximab niet wordt gecombineerd met een chemotherapie die een glucocorticoïd bevat. Aanbevolen dosering als monotherapie of combinatietherapie: 375 mg/m² lichaamsoppervlak via een i.v.-infusie, bij chronisch lymfatische leukemie worden daarnaast tevens doseringen van 500 mg/m² lichaamsoppervlak gegeven. Subcutane injectie alleen als vervolgkuur bij vervanging van de i.v.-toedieningsvorm: 1 dosis van 1400 mg.

Zie voor de diverse doseerschema's en richtlijnen voor aanpassing van de infusiesnelheden en voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4). Er worden géén dosisverlagingen van rituximab aanbevolen; dosisverlagingen van bijkomende chemotherapie kunnen wel worden doorgevoerd.

Reumatoïde artritis:

Volwassenen:

Geef voorafgaand aan iedere infusie, premedicatie, bestaande uit een analgeticum/antipyreticum, een antihistaminicum én i.v. 100 mg methylprednisolon; de toediening van methylprednisolon moet afgerond zijn 30 min vóór toediening van rituximab. Aanbevolen dosering (in combinatie met methotrexaat): 1000 mg i.v., na twee weken gevolgd door een tweede infusie van 1000 mg i.v. Een klinisch respons wordt doorgaans binnen 16–24 weken bereikt. Een eventuele vervolgkuur geven na een behandelinterval van ten minste 24 weken – bij resterende ziekteactiviteit – of daarna, wanneer de ziekteactiviteit terugkeert. Het voortzetten van de behandeling zorgvuldig afwegen indien binnen deze tijdsperiode (24 weken), géén therapeutisch voordeel waar te nemen is. Naast de gewone infusiesnelheden (zie onderaan deze rubriek Doseringen) is er bij de indicatie reumatoïde artritis ook nog een alternatief sneller infusieschema mogelijk. Zie hiervoor de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2).

Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis:

Volwassenen:

Geef voorafgaand aan iedere infusie, premedicatie, bestaande uit een analgeticum/antipyreticum én een antihistaminicum. Voorafgaand aan de eerste infusie met rituximab, i.v.-methylprednisolon 1000 mg/dag toedienen gedurende 1–3 dagen (de laatste dosis methylprednisolon kan op dezelfde dag worden gegeven, als de eerste dosis rituximab), gevolgd door oraal prednison 1 mg/kg/dag (max. 80 mg/dag). Oraal prednisolon zo snel mogelijk afbouwen gedurende en na de behandeling met rituximab. Overweeg profylaxe voor Pneumocystis jiroveci–pneumonie (PCP) gedurende én na de behandeling met rituximab. Aanbevolen dosering: 375 mg/m² lichaamsoppervlak, via een i.v.-infusie 1×/week gedurende 4 weken.

De bereide oplossing voor infusie toedienen via i.v.-infusie en niet toedienen via een i.v.-(bolus)injectie. De aanbevolen initiële infusiesnelheid is 50 mg/uur; na de eerste 30 minuten iedere 30 minuten te verhogen met stappen van 50 mg/uur tot een maximum van 400 mg/uur. Bij volgende infusies bedraagt de initiële infusiesnelheid 100 mg/uur, te verhogen met stappen van 100 mg/uur met intervallen van 30 minuten tot maximaal 400 mg/uur. Wees echter voorzichtig bij een hoge tumorlast of een groot aantal circulerende maligne cellen, zie de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen/oncologische indicaties.

Subcutane injectie alleen als vervolgkuur toedienen, nadat al een volledige dosis van de i.v.-formulering via intraveneuze infusie is toegediend. Subcutane toediening alleen in de buikwand gedurende ca. 5 min. Gedurende behandeling met de subcutane formulering bij voorkeur andere geneesmiddelen voor subcutaan gebruik op andere plaatsen op het lichaam toedienen. Na subcutane toediening de patiënt minstens 15 minuten observeren, vanwege het eventueel optreden van bijwerkingen.

Bijwerkingen

Monotherapie of in combinatietherapie bij non-Hodgkinlymfoom of chronische lymfatische leukemie:

Zeer vaak (> 10%): bacteriële infecties, virale infecties, bronchitis. Infusiegerelateerde reacties, angio-oedeem. Misselijkheid. Jeuk, huiduitslag, alopecia. Koorts, rillingen, asthenie, hoofdpijn. Leukopenie, (febriele) neutropenie, trombocytopenie. Verlaagde IgG-spiegels.

Vaak (1-10%): sepsis, luchtweginfectie, schimmelinfectie, hepatitis B-infectie. Anemie, pancytopenie, granulocytopenie. Overgevoeligheid. Hyperglykemie, gewichtsafname, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, LDH-toename, hypocalciëmie. Paresthesie, hypo-esthesie, agitatie, slapeloosheid, vasodilatatie, duizeligheid, angst. Stoornis van de traanproductie, conjunctivitis. Tinnitus, oorpijn. Myocardischemie of -infarct, aritmie, atriumfibrilleren, tachycardie, hypertensie, (orthostatische) hypotensie. Bronchospasme, dyspneu, hoest, rinitis. Braken, diarree, obstipatie, buikpijn, dysfagie, stomatitis, dyspepsie, anorexia, keelirritatie. Urticaria, (nachtelijk) zweten. Hypertonie, myalgie, artralgie, rugpijn. Opvliegers, malaise, koudesyndroom, multiorgaan falen.

Soms (0,1-1%): bradycardie, angina pectoris, hartfalen. Hypoxie, astma, bronchiolitis obliterans. Depressie, nervositeit. Smaakstoornis. Opgezette buik. Stollingsstoornis, aplastische anemie, hemolytische anemie, lymfadenopathie. Pijn op de infusieplaats.

Zelden (0,01-0,1%): anafylaxie. Interstitiële longziekte.

Zeer zelden (< 0,01%): tumorlysis-syndroom, 'cytokine release syndrome', serumziekte. Craniale neuropathie (zoals aangezichtsverlamming, ernstig zichtverlies en gehoorverlies of verlies van overige zintuiglijke waarnemingen), perifere neuropathie. Respiratoir falen. Nierfalen. Gastro-intestinale perforatie. Vasculitis. Ernstige bulleuze huidreacties, toxisch epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Tijdelijke verhoging serum IgM–spiegels.

Verder zijn gemeld: late neutropenie, acute reversibele trombocytopenie. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES=RPLS), progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Pulmonale infiltraten.

Na subcutane toediening zijn zeer vaak lokale reacties (pijn, zwelling, verharding, erytheem, jeuk, huiduitslag) gemeld, vooral binnen 24 uur na injectie.

Bij reumatoïde artritis:

Zeer vaak (> 10%): infusiegerelateerde reacties, symptomen zijn o.a. koorts, hypertensie, misselijkheid, huiduitslag, jeuk, urticaria, keelirritatie, opvliegers, hypotensie, rinitis, rillingen, tachycardie, vermoeidheid, orofaryngeale pijn, (perifeer) oedeem, erytheem en soms anafylaxie; fatale afloop is gemeld. Hoofdpijn. Bovenste luchtweginfecties. Urineweginfecties. Verlaagde IgM-spiegels.

Vaak (1-10%): bronchitis, gastro-enteritis, tinea pedis. Paresthesie, migraine, duizeligheid, ischias. Alopecia. Depressie, angst. Mondulceratie, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, pijn in de bovenbuik, diarree. Artralgie, spierpijn, osteoartritis, bursitis. Tinea pedis. Neutropenie, zelden late neutropenie. Hypercholesterolemie. Verlaagde IgG-spiegels.

Zelden (0,01-0,1%): angina pectoris, atriumfibrilleren, hartfalen, myocardinfarct.

Zeer zelden (< 0,01%): progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), hepatitis B-infectie reactivatie. Serumziekteachtige reactie. Atriumflutter. Toxisch epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom.

Bij granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis (meest voorkomende bijwerkingen):

Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem. Hoest, dyspneu, bloedneus. Hypertensie. Slapeloosheid. Diarree. Spierspasmen, gewrichtspijn.

Vaak (1-10%): urineweginfectie, bronchitis, herpes zoster, nasofaryngitis. Trombocytopenie. 'Cytokine release syndrome'. Duizeligheid, tremor. Acne, blozen. Dyspepsie, obstipatie. Rugpijn, spierzwakte, spierpijn, pijn in ledematen. Hyperkaliëmie, verlaagd hemoglobine.

Interacties

Niet combineren met levende vaccins. Rond vaccinaties ten minste 4 weken vóór aanvang van de behandeling met rituximab af.

Antihypertensiva kunnen het mogelijk hypotensieve effect van rituximab versterken. Overweeg stoppen van antihypertensieve medicatie 12 uur voorafgaand aan het rituximab-infuus.

Patiënten met humane antimuis antilichaam- of humane anti-chimerische antilichaam(HAMA/HACA)-titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.

Zwangerschap

IgG-immunoglobulinen passeren de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogeniteit.
Farmacologisch effect: Depletie van B-cellen en lymfopenie bij de foetus zijn gemeld bij een aantal pasgeborenen. Ditzelfde is ook gezien in onderzoek bij dieren, waarbij de depletie aanhield tot 6 maanden na de geboorte. Ook een afname van het IgG-gehalte werd bij deze pasgeboren dieren gezien.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 12 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend, bij dieren ja. Het is bekend dat bij mensen IgG overgaat in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Borstvoeding ontraden tijdens en gedurende 12 maanden na de behandeling.

Contra-indicaties

  • actieve ernstige infecties;
  • ernstig immuungecompromitteerde status;
  • bij reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis tevens: ernstig hartfalen (NYHA-klasse IV) of ernstige, onvoldoende onder controle gebrachte andere cardiale aandoeningen.
  • overgevoeligheid voor muriene eiwitten. En voor de subcutane injectie ook: overgevoeligheid voor hyaluronidase.

Waarschuwingen en voorzorgen

Alle indicaties: hepatitis B-reactivatie is gemeld. Daarom alle patiënten vóór aanvang van de behandeling screenen op hepatitis B–virus. Bij een actieve hepatitis B–infectie géén behandeling beginnen; bij een positieve hepatitis B–serologie (zonder actieve ziekte) doorverwijzen naar een deskundige alvorens behandeling te beginnen. Wees voorzichtig bij een anamnese van terugkerende of chronische infecties en bij aandoeningen die vatbaar maken voor ernstige infecties. Het wordt aanbevolen vóór de behandeling immunoglobulinespiegels te bepalen. Controleer regelmatig het volledig bloedbeeld tijdens de behandeling en het aantal neutrofielen minstens voorafgaand aan iedere kuur, bij tekenen van infectie en tot 6 maanden na stoppen van de behandeling (i.v.m. optreden van late neutropenie). Wees voorzichtig bij aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l en/of trombocyten < 75 × 109/l, omdat de klinische ervaring hierbij beperkt is. Rituximab is zonder optreden van myelotoxiciteit toegepast bij 21 patiënten die een autologe beenmergtransplantatie ondergingen en bij andere risicogroepen met waarschijnlijk een verminderde beenmergfunctie.

Bij een anamnese van een cardiale aandoening en/of cardiotoxische chemotherapie extra controleren op cardiale bijwerkingen.

Controleer regelmatig op nieuwe of verslechterde neurologische signalen die mogelijk wijzen op reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS, ook bekend onder als PRES) of progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) ; staak rituximab permanent indien PML optreedt.

Bij oncologische indicaties: wees terughoudend bij een hoge tumorlast of een groot aantal (≥ 25 × 109/l) circulerende maligne cellen, vanwege meer kans op een ernstig 'cytokine release syndrome' (CRS) en/of het tumorlysissyndroom. Indien toch wordt behandeld zeer nauwgezet controleren tijdens de eerste infusie en een verlaagde infusiesnelheid overwegen. De syndromen treden binnen 1–2 uur na het begin van de eerste infusie op met verschijnselen zoals ernstige dyspneu, bronchospasme of hypoxie. Staak in dat geval onmiddellijk de toediening en start een agressieve symptomatische behandeling. Het risico van een ernstig beloop is groter bij pulmonale insufficiëntie in de voorgeschiedenis of bij pulmonale tumorinfiltratie. De patiënt zorgvuldig controleren totdat het tumorlysissyndroom en de pulmonale infiltratie zijn verdwenen of uit zijn te sluiten (d.m.v. laboratoriumonderzoek en röntgenonderzoek van de thorax), omdat na een aanvankelijke verbetering van de symptomen een achteruitgang kan optreden. De behandeling hervatten met maximaal de helft van de voorafgaande infusiesnelheid. Indien opnieuw ernstige bijwerkingen optreden, volledig staken van de behandeling ernstig overwegen.

Overweeg te stoppen met antihypertensiva 12 uur voorafgaand aan de behandeling, omdat hypotensie kan optreden.

Bij behandeling van CLL met fludarabine/cyclofosfamide/rituximab (FCR) is late neutropenie gemeld (aantal neutrofielen < 1,0 × 109/l vanaf 24 tot 42 dagen na de laatste dosis rituximab).

Bij reumatoïde artritis en/of granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis: zowel bij de eerste als bij vervolginfusies kunnen allergische reacties optreden; fatale afloop is gemeld.

Bij een cardiale voorgeschiedenis en bij eerder ervaren cardiopulmonale bijwerkingen extra zorgvuldig controleren.

Het gelijktijdige gebruik van rituximab en antireumatische therapieën, anders dan methotrexaat, wordt niet aanbevolen. Patiënten nauwgezet controleren op symptomen van infectie als DMARD’s en/of 'biologicals' (bv. TNF-remmers) aansluitend op de behandeling met rituximab zijn gebruikt.

De veiligheid en effectiviteit bij kinderen < 18 jaar en bij volwassenen in combinatie met andere chemotherapieën dan CHOP zijn niet vastgesteld. De mate van respons bij patiënten die eerder reageerden op behandeling met rituximab, lijkt vergelijkbaar te zijn bij opnieuw behandelde patiënten. De veiligheid van de subcutane toediening eenmaal per week is niet vastgesteld, daarom wordt gebruik van de subcutane formulering als monotherapie bij patiënten met folliculair lymfoom niet aanbevolen.

Eigenschappen

Chimerisch humaan-muis monoklonaal antilichaam, bestaande uit een geglycosyleerd immunoglobuline met humane IgG1 constante regio's (Fc-domein) en muizen-lichte-keten en -zware-keten variabele regio's (Fab-domein). Het Fab-domein bindt zich specifiek aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten en activeert via het Fc-domein immunologische effectorfuncties resulterend in celdood van B-cellen. Het CD20-antigeen komt tot expressie bij meer dan 95% van alle B-cel non-Hodgkin-lymfomen.

Werking: na voltooiing van de eerste dosis dalen de mediane perifere B-cel-aantallen aanzienlijk onder de normaalwaarden. Bij oncologische indicaties bereikt het aantal B-cellen meestal binnen 12 maanden weer de normaalwaarde; soms duurt dit langer tot mediaan 23 maanden na inductietherapie. Bij reumatoïde artritis herstelt het aantal B-cellen in perifeer bloed zich meestal vanaf 6 maanden en vanaf 10 maanden is repopulatie aanwezig. Bij granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis treedt herstel van het aantal B–cellen meestal op na 12–18 maanden. De subcutane injectie bevat tevens recombinant humaan hyaluronidase, wat de verspreiding en resorptie bevordert.

Kinetische gegevens

Resorptiesubcutaan: langzaam, maximaal na ca. 3 dagen.
Fsubcutaan = 71%.
T 1/2elZeer variabel, bereik 6–62 dagen.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

rituximab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

Zie ook