pembrolizumab

Samenstelling

Keytruda XGVSAanvullende monitoring Merck Sharp & Dohme bv

Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
25 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 4 ml
Toedieningsvorm
Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
50 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

pembrolizumab vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Zie de commissie BOM voor het advies van pembrolizumab als monotherapie bij niet-resectabel of gemetastaseerd melanoom en adjuvant pembrolizumab bij stadium III melanoom. De geldende behandelrichtlijn voor maligne melanoom staat op oncoline. Zie voor immunotherapie bij gemetastaseerd melanoom anno 2016 eveneens de commissie BOM.

De geldende behandelrichtlijn voor Hodgkin-lymfoom staat op hovon.nl.

Zie voor het advies voor pembrolizumab bij urotheelcelcarcinoom als tweedelijnsbehandeling de commissie BOM. De geldende behandelrichtlijn voor urotheelcarcinoom van de blaas staat op de website van oncoline.

De geldende behandelrichtlijn voor hoofd-halstumoren staat op oncoline.nl.

De geldende behandelrichtlijn voor niercelcarcinoom staat op oncoline.nl.

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met:

  • gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) maligne melanoom van de huid;
  • als adjuvante behandeling bij stadium III-melanoom waarbij lymfeklieren betrokken zijn en waarbij complete resectie (van melanoom en lymfeklieren) heeft plaatsgevonden.
  • gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) mét PD-L1-expressie met een 'tumour proportion score' (TPS) ≥ 50% zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties (als eerstelijnsbehandeling);
  • lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) mét PD-L1-expressie met een TPS ≥ 1% én waarbij ten minste één eerdere chemotherapie is toegepast. Indien daarnaast EGFR- of ALK-positieve tumormutaties aanwezig zijn, ook eerst de hiervoor goedgekeurde behandelingen uitvoeren alvorens een behandeling met pembrolizumab te beginnen;
  • recidief of refractair klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL) en waarbij autologe stamceltransplantatie (ASCT) en brentuximab vedotine hebben gefaald óf waarbij ASCT niet in aanmerking komt en brentuximab vedotine heeft gefaald;
  • recidiverend of gemetastaseerd hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom (HNSCC) mét PD-L1-expressie met TPS ≥ 50% en met progressie tijdens of na platinumbevattende chemotherapie.
  • lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom:
    • die eerder platinumbevattende chemotherapie hebben ondergaan, óf
    • die niet in aanmerking komen voor cisplatinebevattende chemotherapie én bij wie de tumoren een PD-L1-expressie vertonen met een 'combined positive score' (CPS) ≥ 10.

Als combinatietherapie bij volwassenen met:

  • gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties (als eerstelijnsbehandeling), in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie;
  • gemetastaseerd niet-kleincellig (plaveiselcel-)longcarcinoom (NSCLC) als eerstelijnsbehandeling, in combinatie met carboplatine én ofwel paclitaxel of 'nanoparticle albumin-bound' (nab)-paclitaxel, zie paclitaxel.
  • gevorderd niercelcarcinoom (RCC) als eerstelijnsbehandeling, in combinatie met axitinib.

Dosering

Bij urotheelcarcinoom of hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom moet voorafgaand aan de behandeling getest worden op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie met behulp van een gevalideerde test. Voor NSCLC wordt dit aanbevolen.

Klap alles open Klap alles dicht

Als monotherapie voor gevorderd melanoom, NSCLC, recidief of refractair Hodgkin-lymfoom, HNSCC of urotheelcarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

200 mg via een i.v. infusie gedurende 30 min, elke 3 weken óf 400 mg elke 6 weken. Behandelen tot ziekteprogressie of oncontroleerbare toxiciteit optreedt. Het wordt aanbevolen de behandeling bij klinisch stabiele patiënten met initieel vermoeden voor ziekteprogressie voort te zetten tot ziekteprogressie is bevestigd. Atypische responsen (initiële voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies binnen de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen.

Combinatietherapie bij NSCLC of niercelcarcinoom (RCC):

Volwassenen (incl. ouderen):

200 mg via een i.v. infusie gedurende 30 min, elke 3 weken, vóórafgaand aan de chemotherapie (dus pembrolizumab als eerste toedienen). Behandelen tot ziekteprogressie of oncontroleerbare toxiciteit optreedt. Het wordt aanbevolen de behandeling bij klinisch stabiele patiënten met een initieel vermoeden op ziekteprogressie voort te zetten tot de ziekteprogressie is bevestigd. Atypische responsen (initiële voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies binnen de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen. Zie bij RCC ook axitinib#doseringen.

Ouderen: in het algemeen is geen dosisaanpassing nodig bij ouderen ≥ 65 jaar. Bij een aantal indicaties zijn de gegevens bij ouderen beperkt, zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/onderzoeksgegevens.

Nierfunctiestoornis: bij lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinine > 1,5× ULN).

Leverfunctiestoornis: bij een lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 1,5× ULN; ALAT, ASAT > 2,5× ULN bij afwezigheid van levermetastasen).

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (pneumonitis, colitis, nefritis, endocrinopathie, hepatitis, huidreacties, overige immuungerelateerde bijwerkingen, infusiegerelateerde bijwerkingen en leverenzymstijgingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toedieningsinformatie: het (poeder voor) concentraat voor infusievloeistof volgens de richtlijnen van de fabrikant (officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6; zie hiervoor de link onder 'Zie ook') vóór gebruik verdunnen tot een eindconcentratie 1–10 mg/ml. Dien géén andere geneesmiddelen tegelijk toe via dezelfde infuuslijn.

Bijwerkingen

Monotherapie:

Zeer vaak (> 10%): diarree. Jeuk, huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus). Vermoeidheid, hoofdpijn. Hypothyroïdie.

Vaak (1-10%): hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren). Pneumonitis (vaker bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis), dyspneu, hoest. Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische of anafylactoïde reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, pemfigoïd), vitiligo, droge huid. Myalgie, myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse, pijn in extremiteit, artralgie, artritis. Droge mond, misselijkheid, braken, colitis, obstipatie, verminderde eetlust. Duizeligheid, smaakstoornis. Koorts, rillingen, griepachtige verschijnselen, asthenie, oedeem (perifeer, gegeneraliseerd, gezichtsoedeem, lokaal oedeem). Hyperthyroïdie, myxoedeem. Anemie, trombocytopenie. Hyponatriëmie, hypokaliëmie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): hypertensie, hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren), myocarditis, pericarditis, pericardeffusie. Epilepsie, lethargie, slapeloosheid, perifere neuropathie. Uveïtis. Pneumonie. Hepatitis, pancreatitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Sarcoïdose. Tendinitis, synovitis, peespijn. Psoriasis, lichenoïde keratose, dermatitis (incl. acneïforme dermatitis), eczeem, haarkleurveranderingen, alopecia. Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, thyroïditis. Droge ogen. Diabetes mellitus type 1, ketoacidose. Hypo- of hypercalciëmie, stijging amylase en bloedbilirubine. Leukopenie, neutropenie, lymfocytopenie, eosinofilie.

Zelden (0,01-0,1%): dunnedarmperforatie. Guillain-Barré-syndroom, meningitis, (aseptische) encefalitis, myastheen syndroom. Erythema nodosum, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hemolytische anemie, zuivere rodebloedcelaplasie, idiopatische trombocytopenische purpura (ITP). Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada.

Verder is gemeld: afstoting van transplantaat.

Combinatie met chemotherapie:

Zeer vaak (> 10%): dyspneu, hoest. smaakstoornis, verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie. Huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus), urticaria, jeuk, alopecia. Vermoeidheid, astenie, koorts. Oedeem. Myalgie, artralgie. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging ALAT-waarde, stijging serumcreatinine.

Vaak: (1-10%): hypertensie, hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren). Pneumonie, pneumonitis (vaker bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis). Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische of anafylactoïde reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Myxoedeem. Lethargie, insomnia. Droge ogen. Droge mond, microscopische- en enterocolitis. Hepatitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Droge huid, ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, pemfigoïd), acneïforme dermatitis, erytheem. Myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse, pijn in extremiteit, artritis. Hypo- en hyperthyroïdie. Febriele neutropenie, leukopenie, lymfopenie. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie. Stijging ASAT, stijging alkalisch fosfatase.

Soms (0,1-1%): pericardeffusie, pericarditis. Epilepsie. Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, thyroïditis. Pancreatitis. Psoriasis, lichenoïde keratose, dermatitis, eczeem, vitiligo, haarkleurveranderingen, papels. Rillingen, influenza-achtig beeld. Diabetes mellitus type 1, ketoacidose. Eosinofilie. Verhoogd amylase, verhoogd bilirubine in bloed.

Combinatie met axitinib:

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Dyspneu, hoest, dysfonie. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn, verminderde eetlust. Hand-voetsyndroom, jeuk, huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus).Myalgie, artralgie, pijn in de extremiteit. Vermoeidheid, asthenie, hoofdpijn, koorts. Smaakstoornis. Hyperthyroïdie, hypothyroïdie. Stijging ASAT, ALAT en creatinine in het bloed.

Vaak (1-10%): hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren). Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische of anafylactoïde reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Pneumonie, pneumonitis (vaker bij thoraxbehandeling in de voorgeschiedenis). Colitis, droge mond. Hepatitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, bulleuze dermatitis, huidnecrose), droge huid, alopecia. eczeem. Slapeloosheid. Duizeligheid, lethargie, perifere neuropathie. Slapeloosheid. Droge ogen. Myositis (bv. myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse), artritis, tendosynovitis. Rillingen, influenza-achtig beeld. Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, thyroïditis. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie. Anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie. Stijging alkalische fosfatase en bilirubine in het bloed,

Soms (0,1-1%): myocarditis. Pancreatitis. Uveïtis. Myastheen syndroom. Lichenoïde keratose, psoriasis, papels, vitiligo, haarkleurveranderingen. Diabetes mellitus type 1. Lymfopenie, eosinofilie. Stijging amylase in het bloed.

Interacties

Systemische corticosteroïden of immunosuppressiva niet toedienen voorafgaand aan de behandeling vanwege een mogelijke interferentie met de werkzaamheid van pembrolizumab. Deze middelen kunnen wel toegepast worden ná het starten met pembrolizumab om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.

Zwangerschap

Monoklonale antilichamen passeren geleidelijk in toenemende mate tijdens het 2e en 3e trimester de placenta.
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren geen onderzoeksgegevens. In zwangerschapsmodellen bij dieren is gebleken dat blokkade van PD-L1-signalering de immunotolerantie tegenover de foetus verstoort en leidt tot een stijging van verlies van foetussen. Toediening tijdens de zwangerschap zou daarom mogelijk kunnen leiden tot een toegenomen kans op abortus of doodgeboorte.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van pembrolizumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij urotheelcarcinoom of hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom testen op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie met behulp van een gevalideerde test.

Bij niet eerder behandeld niet-kleincellig longcarcinoom testen op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie met behulp van een gevalideerde test. Bij hoge PD-L1-expressie de voor- en nadelen afwegen van combinatietherapie ten opzichte van monotherapie.

Controleer op veranderingen in de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling en daarna periodiek en op indicatie. Hypothyroïdie komt vaker voor bij patiënten met hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom die eerder in dit gebied zijn bestraald.

Houd bij eerder behandeld urotheelcelcarcinoom (met platinumbevattende chemotherapie) rekening met een vertraagde werkzaamheid/effect van pembrolizumab bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. In klinisch onderzoek werd een hoger aantal sterfgevallen binnen twee maanden waargenomen in vergelijking met chemotherapie. Risicofactoren zijn een snelle progressieve ziekte tijdens een eerdere platinumbevattende therapie en levermetastasen.

Controleer bij gevorderdniercelcarcinoom de leverenzymwaarden (ALAT, ASAT) aan het begin van de behandeling en daarna periodiek. Bij de combinatie met axitinib zijn vaker ALAT- en ASAT-stijgingen van graad 3 en 4 waargenomen. Zie voor het beleid voor onderbreking of staken van de behandeling bij stijging van leverenzymwaarden de officiële productinformatie CBG/EMA rubriek 4.2; zie daarvoor de link onder 'Zie ook'.

Vanwege de mogelijke ontwikkeling van hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

De meeste immuungerelateerde bijwerkingen zijn reversibel en meestal goed onder controle te krijgen door onderbreken van de behandeling, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Ernstige gevallen met fatale afloop zijn echter gemeld. Immuungerelateerde bijwerkingen kunnen ook nog ná de behandeling met pembrolizumab ontstaan. Diverse immuungerelateerde bijwerkingen kunnen gelijktijdig vóórkomen. Controleer op tekenen van pneumonitis; bevestig dit met radiologische beeldvorming en sluit andere oorzaken uit. Controleer tevens op tekenen van colitis, nefritis, en immuungerelateerde endocrinopathie. Bij endocrinopathie (bv. diabetes mellitus type 1 (incl. diabetische ketoacidose), hypofysitis, hypo- en hyperthyroïdie) kan een langdurige hormoonsubstitutie noodzakelijk zijn. Hypothyreoïdie wordt vaker gemeld bij patiënten met HNSCC die eerder zijn bestraald, controleer op veranderingen in schildklierfunctie. Controleer ook op andere mogelijk immuungerelateerde aandoeningen zoals artritis, myositis, hemolytische anemie, pancreatitis, ernstige huidreacties, myasthenie, Guillain-Barré-syndroom, uveïtis, sarcoïdose en encefalitis. In verband met de mogelijke ontwikkeling van immuungerelateerde hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

Naast de ernstige huidreacties Stevens-Johnsonsyndroom en epidermale necrolyse zijn teven ernstige immuungerelateerde huidreacties gemeld. Controleer nauwgezet op eerste tekenen van het ontstaan van dergelijke ernstige huidreacties. Onderbreking van de behandeling of permanent staken kan nodig zijn. Wees voorzichtig bij een ernstige of levensbedreigende huidreactie bij eerdere behandeling met andere immunostimulerende middelen tegen kanker.

Transplantatie: gevallen van graft-versus-host-ziekte (GVHD) en hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) zijn waargenomen bij een allogene HSCT ná voorafgaande blootstelling aan pembrolizumab. Overweeg daarom zorgvuldig of een HSCT in dat geval nog is geïndiceerd. Dit gaat ook andersom op; bij een voorgeschiedenis van allogene HSCT is eveneens acute GVHD (waaronder met fatale afloop) gemeld ná een behandeling met pembrolizumab; overweeg daarom het voordeel van de behandeling met pembrolizumab af tegen het risico van GVHD. Verder is bij de behandeling met PD-1-remmers transplantaat-afstoting gemeld; ook bij deze patiënten het voordeel van de therapie afwegen tegen het risico van een eventuele orgaanafstoting.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die:

  • tevens een infectie hebben met HIV, HBV of HCV;
  • andere actieve infecties hebben ten tijde van initiëring van de therapie;
  • een klinisch significante nier- (creatinine > 1,5 × ULN ('upper limit of normal range') of leverafwijking (bilirubine > 1,5 × ULN, ALAT, ASAT > 2,5 × ULN in afwezigheid van levermetastasen) hebben bij aanvang van de therapie;
  • een ECOG PS ('Eastern Cooperative Oncology Group performance status score') ≥ 2 (bij de indicaties: melanoom, NSCLC, cHL, HNSCC) of ≥ 3 (bij urotheelcelcarcinoom bij patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie bv. cisplatine) hebben;
  • actieve metastasen hebben in het centraal zenuwstelsel;
  • een actieve systemische auto-immuunziekte hebben;
  • eerder pneumonitis hebben doorgemaakt waarbij behandeling met systemische corticosteroïden nodig was;
  • in het verleden een ernstige overgevoeligheidsreactie hebben gehad op een ander monoklonaal antilichaam.

Er zijn weinig gegevens over toepassing bij oogmelanoom. Er zijn relatief weinig gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid bij ouderen > 75 jaar over pembrolizumab als monotherapie bij geresecteerd stadium III-melanoom, in combinatie met chemotherapie bij gemetastaseerd NSCLC en in combinatie met axitinib bij gevorderd niercelcarcinoom. Noch bij ouderen ≥ 65 jaar met recidief of refractair klassiek Hodgkin-lymfoom, noch bij kinderen < 18 jaar, zijn de veiligheid en werkzaamheid vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met pembrolizumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Monoklonaal antilichaam. Pembrolizumab is een recombinant gehumaniseerd antilichaam (IgG4/κ-isotype met een stabiliserende sequentieverandering in het Fc-fragment), geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Bindt aan de 'programmed death-1' (PD-1)-receptor en blokkeert daarmee de interactie van PD-L1 en PD-L2 liganden aan deze receptor. Omdat de PD-1-receptor een negatieve regulator is van T-celactiviteit, versterkt pembrolizumab, door deze receptor te blokkeren, de T-celrespons, inclusief de antitumorrespons.

Kinetische gegevens

V dca. 0,11 l/kg.
Overigde extravasculaire distributie is beperkt.
Metaboliseringzoals de meeste antilichamen via biodegradatie tot kleine peptiden of aminozuren.
T 1/2elca. 22 dagen.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

pembrolizumab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links