Samenstelling

Keytruda Merck Sharp & Dohme bv

Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
25 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 4 ml
Toedieningsvorm
Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
50 mg

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor het advies voor pembrolizumab bij melanoom de commissie BOM. De geldende behandelrichtlijn voor maligne melanoom staat op oncoline. Zie voor immunotherapie bij gemetastaseerd melanoom anno 2016 eveneens de commissie BOM.

Zie de commissie BOM voor het advies van pembrolizumab bij niet-kleincellig longcarcinoom mét PD-L1-expressie (eerstelijnsbehandeling) en bij eerder behandeld NSCLC mét PD-L1-expressie. Voor NSCLC staat de geldende behandelrichtlijn op oncoline. Zie voor aanvullende informatie over de toepassing van immunotherapie bij NSCLC het advies van de NVALT via de website van BOM.

De geldende behandelrichtlijn voor Hodgkin-lymfoom staat op HOVON.

Zie voor het advies voor pembrolizumab bij urotheelcelcarcinoom als tweedelijnsbehandeling de commissie BOM. De geldende behandelrichtlijn voor urotheelcarcinoom van de blaas staat op de website van oncoline.

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met:

  • gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) maligne melanoom van de huid;
  • gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) mét PD-L1-expressie met een 'tumour proportion score' (TPS) ≥ 50% zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties (als eerstelijnsbehandeling);
  • lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) mét PD-L1-expressie met een TPS ≥ 1% én waarbij ten minste één eerdere chemotherapie is toegepast. Indien daarnaast EGFR- of ALK-positieve tumormutaties aanwezig zijn, ook eerst de hiervoor goedgekeurde behandelingen uitvoeren alvorens een behandeling met pembrolizumab te beginnen;
  • recidief of refractair klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL) en waarbij autologe stamceltransplantatie (ASCT) en brentuximab vedotine hebben gefaald óf waarbij ASCT niet in aanmerking komt en brentuximab vedotine heeft gefaald;
  • lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom:
    • die eerder platinumbevattende chemotherapie hebben ondergaan, óf
    • die niet in aanmerking komen voor cisplatinebevattende chemotherapie én bij wie de tumoren een PD-L1-expressie vertonen met een 'combined positive score' (CPS) ≥ 10.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Gevorderd melanoom, lokaal gevorderd of gemetastaseerd én eerder behandeld NSCLC mét PD-L1 expressie:

Volwassenen (incl. ouderen):

2 mg/kg lichaamsgewicht via een i.v. infusie gedurende 30 min, elke 3 weken. Behandelen tot ziekteprogressie of oncontroleerbare toxiciteit optreedt. Het wordt aanbevolen de behandeling bij klinisch stabiele patiënten met initieel vermoeden voor ziekteprogressie voort te zetten tot ziekteprogressie is bevestigd. Atypische responsen (initiële voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies binnen de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen.

Niet eerder behandeld gemetastaseerd NSCLC mét PD-L1 expressie, recidief of refractair Hodgkin-lymfoom, urotheelcarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

200 mg via een i.v. infusie gedurende 30 min, elke 3 weken. Behandelen tot ziekteprogressie of oncontroleerbare toxiciteit optreedt. Het wordt aanbevolen de behandeling bij klinisch stabiele patiënten met initieel vermoeden voor ziekteprogressie voort te zetten tot ziekteprogressie is bevestigd. Atypische responsen (initiële voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies binnen de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen. De veiligheid en werkzaamheid bij ouderen (≥ 65 jaar) met Hodgkin-lymfoom zijn niet vastgesteld.

Nierfunctiestoornis: bij lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinine > 1,5× ULN).

Leverfunctiestoornis: bij een lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 1,5× ULN; ALAT, ASAT > 2,5× ULN bij afwezigheid van levermetastasen).

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (pneumonitis, colitis, nefritis, endocrinopathie, hepatitis, huidreacties, overige immuungerelateerde bijwerkingen en infusiegerelateerde bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Toedieningsinformatie: Het (poeder voor) concentraat voor infusievloeistof volgens de richtlijnen van de fabrikant (officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6)) vóór gebruik verdunnen tot een eindconcentratie 1–10 mg/ml. Dien géén andere geneesmiddelen tegelijk toe via dezelfde infuuslijn.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree. Jeuk, huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus). Vermoeidheid.

Vaak (1–10%): pneumonitis, dyspneu, hoest. Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, pemfigoïd), vitiligo, droge huid. Myalgie, myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse, pijn in extremiteit, artralgie, artritis. Droge mond, braken, colitis, obstipatie, verminderde eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Koorts, rillingen, griepachtige verschijnselen, asthenie, oedeem (perifeer, gegeneraliseerd, gezichtsoedeem, lokaal oedeem). Hypo- en hyperthyreoïdie, myxoedeem. Anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en creatinine in bloed.

Soms (0,1–1%): hypertensie, myocarditis. Epilepsie, lethargie, slapeloosheid, perifere neuropathie. Uveïtis. Hepatitis, pancreatitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Tendinitis, synovitis, peespijn. Psoriasis, lichenoïde keratose, dermatitis (incl. acneïforme dermatitis), eczeem, haarkleurveranderingen, alopecia. Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, thyreoïditis. Droge ogen. Diabetes mellitus type 1, ketoacidose. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypo- of hypercalciëmie, stijging amylase en bloedbilirubine. Leukopenie, neutropenie, lymfocytopenie, eosinofilie, trombocytopenie.

Zelden (0,01–0,1%): dunnedarmperforatie. Guillain-Barré-syndroom, spierzwakte. Erythema nodosum, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Sarcoïdose. Hemolytische anemie, idiopatische trombocytopenische purpura (ITP).

Verder is gemeld: afstoting van transplantaat.

Interacties

Systemische corticosteroïden of immunosuppressiva niet toedienen voorafgaand aan de behandeling vanwege een mogelijke interferentie met de werkzaamheid van pembrolizumab. Deze middelen kunnen wel toegepast worden ná het starten met pembrolizumab om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.

Zwangerschap

Immunoglobulinen (IgG4) passeren de placenta.
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren geen onderzoeksgegevens. In zwangerschapsmodellen bij dieren is gebleken dat blokkade van PD-L1-signalering de immunotolerantie tegenover de foetus verstoort en leidt tot een stijging van verlies van foetussen. Toediening tijdens de zwangerschap zou daarom mogelijk kunnen leiden tot een toegenomen kans op abortus of doodgeboorte.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (humaan IgG). Het is onbekend in hoeverre pembrolizumab kan worden opgenomen door en schadelijk kan zijn voor de zuigeling.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij niet-kleincellig longcarcinoom testen op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie met behulp van een gevalideerde test.

Houd bij eerder behandeld urotheelcelcarcinoom (met platinumbevattende chemotherapie) rekening met een vertraagde werkzaamheid/effect van pembrolizumab bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. In klinisch onderzoek werd een hoger aantal sterfgevallen binnen twee maanden waargenomen in vergelijking met chemotherapie. Risicofactoren zijn een snelle progressieve ziekte tijdens een eerdere platinumbevattende therapie en levermetastasen.

Vanwege de mogelijke ontwikkeling van hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

De meeste immuungerelateerde bijwerkingen zijn reversibel en meestal goed onder controle te krijgen door onderbreken van de behandeling, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Ernstige gevallen met fatale afloop zijn echter gemeld. Immuungerelateerde bijwerkingen kunnen ook nog ná de behandeling met pembrolizumab ontstaan. Diverse immuungerelateerde bijwerkingen kunnen gelijktijdig vóórkomen. Controleer op tekenen van pneumonitis; bevestig dit met radiologische beeldvorming en sluit andere oorzaken uit. Controleer tevens op tekenen van colitis, nefritis, en immuungerelateerde endocrinopathie. Bij endocrinopathie (bv. diabetes mellitus type 1 (incl. diabetische ketoacidose), hypofysitis, hypo- en hyperthyreoïdie) kan een langdurige hormoonsubstitutie noodzakelijk zijn. Controleer ook op andere mogelijk immuungerelateerde aandoeningen zoals artritis, myositis, hemolytische anemie, pancreatitis, ernstige huidreacties, myasthenie, Guillain-Barré-syndroom, uveïtis en op focale (voorheen partiële) insulten bij inflammatoire foci in hersenparenchym. In verband met de mogelijke ontwikkeling van immuungerelateerde hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

Naast de ernstige huidreacties Stevens-Johnsonsyndroom en epidermale necrolyse zijn teven ernstige immuungerelateerde huidreacties gemeld. Controleer nauwgezet op eerste tekenen van het ontstaan van dergelijke ernstige huidreacties. Onderbreking van de behandeling of permanent staken kan nodig zijn. Wees voorzichtig bij een ernstige of levensbedreigende huidreactie bij eerdere behandeling met andere immunostimulerende middelen tegen kanker.

Transplantatie: gevallen van 'graft-versus-host'-ziekte (GVHD) en hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) zijn waargenomen bij een allogene HSCT ná voorafgaande blootstelling aan pembrolizumab. Overweeg daarom zorgvuldig of een HSCT in dat geval nog is geïndiceerd. Verder zijn bij de behandeling met PD-1-remmers transplantaat-afstoting gemeld; ook bij deze patiënten het voordeel van de therapie afwegen tegen het risico van een eventuele orgaanafstoting.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die:

  • tevens een infectie hebben met HIV, HBV of HCV;
  • andere actieve infecties hebben ten tijde van initiëring van de therapie;
  • een klinisch significante nier- (creatinine > 1,5 × ULN ('upper limit of normal range') of leverafwijking (bilirubine > 1,5 × ULN, ALAT, ASAT > 2,5 × ULN in afwezigheid van levermetastasen) hebben bij aanvang van de therapie;
  • een ECOG PS ('Eastern Cooperative Oncology Group performance status score') ≥ 2 (bij de indicaties: melanoom, NSCLC, cHL) of ≥ 3 (bij urotheelcelcarcinoom bij patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie bv. cisplatine) hebben;
  • actieve metastasen hebben in het centraal zenuwstelsel;
  • een actieve systemische auto-immuunziekte hebben;
  • eerder pneumonitis hebben doorgemaakt waarbij behandeling met systemische corticosteroïden nodig was;
  • in het verleden een ernstige overgevoeligheidsreactie hebben gehad op een ander monoklonaal antilichaam.

Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij oogmelanoom. Noch bij ouderen (≥ 65 j.) met Hodgkin-lymfoom, noch bij kinderen < 18 jaar, zijn de veiligheid en werkzaamheid vastgesteld.

Eigenschappen

Monoklonaal antilichaam. Recombinant gehumaniseerd antilichaam (IgG4/κ-isotype met een stabiliserende sequentieverandering in het Fc-fragment), geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Bindt aan de 'programmed death-1' (PD-1)-receptor en blokkeert daarmee de interactie van PD-L1 en PD-L2 liganden aan deze receptor. Omdat de PD-1-receptor een negatieve regulator is van T-celactiviteit, versterkt pembrolizumab, door deze receptor te blokkeren, de T-celrespons, inclusief de antitumorrespons.

Kinetische gegevens

V dca. 0,11 l/kg.
Overigde extravasculaire distributie is beperkt.
Metaboliseringzoals de meeste antilichamen via biodegradatie tot kleine peptiden of aminozuren.
T 1/2elca. 25 dagen.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

pembrolizumab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook