monoklonale antilichamen bij maligniteiten
Werking
Werkingsmechanisme
De monoklonale antilichamen (bij maligniteiten) hechten aan eiwitten die zich bevinden op het oppervlak van cellen zoals lymfocyten (bv. rituximab), of aan vrij bewegende eiwitten die zich in de bloedbaan bevinden (bv. bevacizumab). Ze worden doorgaans toegepast bij diverse soorten carcinomen. Hieronder worden de belangrijkste aangrijpingspunten van de monoklonale antilichamen aangegeven. Vergroot de tabel voor een overzichtelijke weergave. Zie voor de gedetailleerde eigenschappen van een bepaald middel en voor de indicaties, de afzonderlijke geneesmiddelteksten.
Aangrijpingspunt |
Middelen |
Werking |
|---|---|---|
CD19 op B-cellen en CD3 op T-cellen |
blinatumomab |
Door binding van CD3 in het T-celreceptorcomplex (TCR) aan CD19 op maligne B-cellen, worden endogene T-cellen geactiveerd. Gevolg is vorming van een cytolytische synaps tussen de T-cel en de tumorcel, waarbij proteolytische enzymen vrijkomen om delende en rustende CD19-positieve cellen te doden. |
CD20 op B-cellen |
obinutuzumab, rituximab |
Binding aan het CD20-antigeen op B-cellen leidt tot activatie van immunologische effectorfuncties, resulterend in celdood van B-cellen. |
CD22 op B-cellen |
inotuzumab ozogamicine |
Na binding aan CD22 ontstaat een antilichaam-geneesmiddelconjugaat-CD22-complex, dat wordt geïnternaliseerd in de cel. Na afsplitsing in de lysosomen wordt het cytotoxische N-acetyl-γ-calicheamicinedimethylhydrazine intracellulair afgegeven. Dit induceert breuken in dubbelstrengs DNA, met als gevolg een stilstand van de celcyclus en apoptotische celdood. |
CD30 op CD30-positieve tumorcellen |
brentuximab vedotine |
Na binding aan CD30 wordt een antilichaam-geneesmiddelconjugaat-CD30-complex gevormd, dat wordt geïnternaliseerd in de cel. Na afsplitsing in lysosomen wordt het cytotoxische monomethylauristatine E (MMAE) intracellulair afgegeven. MMAE bindt aan tubuline, waardoor het tubulinenetwerk ontregeld raakt, de celcyclus tot stilstand komt en apoptose van de cel plaatsvindt. |
CD33 op met name myeloïde leukemische blastcellen |
gemtuzumab ozogamicine |
Na binding aan CD33 ontstaat een antilichaam-geneesmiddelconjugaat-CD33-complex, dat wordt geïnternaliseerd in de cel. Na afsplitsing in lysosomen wordt het cytotoxische N-acetyl-γ-calicheamicinedimethylhydrazide intracellulair afgegeven. Dit veroorzaakt breuken in dubbelstrengs DNA, met als gevolg een stilstand van de celcyclus en apoptotische celdood. |
CD38 op met name multipel myeloom-tumorcellen. |
daratumumab, isatuximab |
Binding aan CD38 induceert tumorcellyse, via 'complement-dependent cytotoxicity' (CDC), 'antibody-dependent cellular cytotoxicity' (ADCC) en antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP). |
Cytotoxisch T-lymfocyt antigeen (CTLA)-4 |
ipilimumab |
CTLA-4 is een negatieve regulator van T-celactivering. Blokkade van het remmende signaal van CTLA-4 leidt tot T-cel activatie, proliferatie en lymfocyteninfiltratie in tumoren, met tumorceldood als gevolg. |
Epidermale groeifactor receptor (EGFR) |
cetuximab, panitumumab |
Binding aan de EGFR leidt tot blokkade van de verdere signaaltransductie, met als gevolg remming tumorgroei en metastasering en toename apoptose bij EGFR-positieve tumoren. |
Humane epidermale groeifactorreceptor (HER)-2 (dat overexpressie vertoont bij 20-30% van de primaire mammacarcinomen) |
pertuzumab, trastuzumab, trastuzumab-emtansine |
Binding aan HER2 leidt tot blokkade van verdere signaaltransductieroutes (o.a. via MAP- en PI3-kinase). Gevolg is remming van de groei van tumorcellen en stimulatie antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit in tumorcellen die overexpressie van het HER2-eiwit vertonen. |
Geprogrammeerde celdoodreceptor (PD)-1 |
cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab |
Binding aan de PD-1-receptor voorkomt de interactie tussen de PD-1-receptor en de liganden PDL-1 en PDL-2. Deze interactie zorgt normaal gesproken voor remming van T-celproliferatie en secretie van cytokinen. Door blokkering hiervan worden T-celresponsen mogelijk gemaakt, waaronder anti-tumorresponsen. |
Geprogrammeerde celdood ligand (PDL)-1 |
atezolizumab, avelumab, durvalumab |
Binding aan PDL-1 blokkeert de interactie tussen PDL-1 en de PD-1-receptoren en B7.1-receptoren (CD80). Dit heft de onderdrukkende effecten van PD-L1 op cytotoxische CD8+-T-cellen op, wat leidt tot verhoging van T-celactivatie en daarmee tot herstel van antitumor-T-celresponsen. |
Signalerend lymfocytactivatiemolecuulfamilielid (SLAM)-7 (op met name multipel myeloom-cellen en natural killer (NK-)cellen) |
elotuzumab |
Er is sprake van een dubbele werking: enerzijds directe activatie van NK-cellen door de binding aan SLAMF7 (immunostimulatie). Anderzijds kan door de binding aan SLAM7 op de multipel myeloom-cellen het Fc-gedeelte van elotuzumab binden aan de inmiddels gestimuleerde NK-cellen, gevolgd door de release van cytotoxische granules. Resultaat is vernietiging van de multipel myeloom-cellen (antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit). |
Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) |
bevacizumab |
Binding aan VEGF verhindert aangrijping hiervan op de receptoren VEGFR-1 en VEGFR-2 op endotheelcellen. Gevolg is remming van de angiogenese en de tumorgroei. |
Vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR)-2 |
ramucirumab |
Binding aan VEGFR2 verhindert ligand-gestimuleerde activering van VEGFR2 en zijn in een later stadium signalerende componenten, waaronder p44/p42 mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen. Dit leidt tot neutralisatie van de ligand-geïnduceerde proliferatie en migratie van humane endotheelcellen. |
Typerende bijwerkingen
Relatief frequent:
- infusiegerelateerde reacties, zoals koorts, koude rillingen, algehele malaise, spierpijn, dyspneu, misselijkheid, hoofdpijn en buikpijn; ook ernstige reacties als bronchospasmen, supraventriculaire tachycardie en hypotensie komen voor;
- huidreacties, zoals huiduitslag (o.a. erytheem, maculeuze of maculopapuleuze uitslag), jeuk, droge huid, schilfering of hand-voetsyndroom; ook zeer ernstige gevallen zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld;
- gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid, diarree, braken; soms ernstig;
- beenmergdepressie, met meer kans op infecties;
- perifere neuropathie.
Minder frequent:
- 'cytokine release syndrome' (CRS), vooral bij middelen die binden aan CD20;
- tumorlysissyndroom (bij hoge tumorlast zoals bij hematologische maligniteiten);
- immuungerelateerde bijwerkingen, zoals gastro-enteritis, colitis, hepatitis, pneumonitis, etc.; vooral bij de middelen die binden aan PD-L1;
- cardiotoxiciteit (vooral bij middelen die HER2 binden, zoals trastuzumab en pertuzumab).
Meer informatie
Een gemeenschappelijke eigenschap van bijna alle monoklonale antilichamen (bij maligniteiten) is dat ze infusiegerelateerde reacties kunnen veroorzaken. De kans hierop en de ernst van de reacties verschilt per middel en per patiënt. Het merendeel van de infusiereacties treedt op tijdens de eerste of tweede toediening van het middel, veelal binnen de eerste twee uur na start van de infusie. Het onderliggende mechanisme is niet geheel opgehelderd, maar waarschijnlijk speelt de vorming van antigeen-antilichaam complexen et een sterke afgifte van cytokinen en/of andere chemische mediatoren tot gevolg, een belangrijke rol. Bij ernstige infusiereacties de behandeling staken; bij lichte of matige infusiereacties kan de toediening worden voortgezet onder nauwgezette controle en verlaging van de infusiesnelheid. Bij sommige middelen is het geven van premedicatie noodzakelijk: paracetamol, een antihistaminicum en een corticosteroïd. Een verzameling van infusiegerelateerde reacties wordt het 'cytokine release syndrome' (CRS) genoemd. Bij een ernstig CRS kunnen er naast de milde griep-achtige klachten (zeer) ernstige symptomen optreden als hoge koorts, hypotensie, het 'vascular leak syndrome', longoedeem, coagulopathie en multi-orgaanfalen, soms met de dood tot gevolg.
Door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen kan, met name bij behandeling van hematologische maligniteiten, het tumorlysissyndroom optreden. Hierbij is er kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging van ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies) en verhoging van LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn een hoge tumorlast, hypovolemie, gestoorde nierfunctie en een verhoogde serumfosfaat.
Immuungerelateerde bijwerkingen komen voor bij een aantal monoklonale antilichamen, met name bij middelen die binden aan PD-L1, zoals bij avelumab, ipilimumab en nivolumab. Corticosteroïden kunnen nuttig zijn voor de bestrijding van deze bijwerkingen.
Hartfalen: Linkerventrikeldisfunctie (LVEF) is gemeld met name bij monoklonale antilichamen die de werking van HER2 blokkeren, zoals trastuzumab en pertuzumab. De kans hierop is toegenomen bij voorafgaande behandeling met antracyclinen.
Kosten
Kosten laden…Vergelijken
monoklonale antilichamen bij maligniteiten vergelijken met een andere geneesmiddelgroep.