Reumatoïde artritis

Advies

Start een NSAID ter vermindering van pijn- en stijfheidsklachten en verwijs een patiënt met een vermoeden van reumatoïde artritis zo snel mogelijk naar de reumatoloog; snel starten met antirheumatica geeft veel gezondheidswinst en verbetert de prognose aanzienlijk. Behandel in de tweedelijnszorg direct volgens de ‘step-up’- of ‘step-down’-strategie, met methotrexaat in beide gevallen als basis. Intensieve monitoring is van belang zodat tijdige aanpassing van de strategie kan plaatsvinden. Voeg een conventionele DMARD (sulfasalazine, leflunomide) en evt. een glucocorticoïde toe of bouw deze middelen af. Schakel bij onvoldoende effect of intolerantie over op methotrexaat i.c.m. een biological DMARD (TNF-a-blokker, tocilizumab, abatacept, rituximab). Overweeg als laatste keus, bij refractaire reumatoïde artritis, methotrexaat i.c.m. een alternatieve conventionele DMARD, zoals ciclosporine, anakinra, azathioprine, cyclofosfamide of aurothiomalaat.

Behandelplan

Behandeling eerstelijnszorg

  1. Bespreek niet-medicamenteus beleid

    Verwijs een patiënt bij een vermoeden van reumatoïde artritis altijd zo snel mogelijk, dat wil zeggen binnen twee weken, naar de reumatoloog.

    • Geef voorlichting over het ontstaan en beloop van reumatoïde artritis.
    • Benadruk het belang van blijven bewegen.
    • Adviseer een warm gewricht te koelen met koud kompres of ijsverpaking. Bij een stijf of pijnlijk gewricht kan een warm kompres verlichting geven.
    • Adviseer oefentherapie in combinatie met educatie, fysiotherapie en eventueel psychosociale hulpverlening.
    • Houd rekening met het cardiovasculair risicoprofiel van de patiënt en adviseer en behandel zo nodig. Zie NHG-standaard Cardiovasculair Risicomanagement.

    Combineer niet-medicamenteuze adviezen met medicamenteuze behandeling (zie stap 2).

    Toelichting

    Het is belangrijk om snel te verwijzen naar een reumatoloog, zodat er in een vroeg stadium gestart kan worden met antireumatica (zie behandeling tweedelijnszorg). Vroegtijdige behandeling met tweedelijns-antireumatica kan de prognose aanzienlijk verbeteren [1].

    Bij patiënten met reumatoïde artritis komt bewegingsangst vaak voor. Gedoseerd bewegen heeft een gunstig effect op de klachten. Het beweegadvies moet worden afgestemd op de individuele patiënt. De combinatie oefentherapie (Cesar of Mensendieck) en educatie is bewezen effectief bij reumatoïde artritis.

    Patiënten met reumatoïde artritis hebben een groter risico op cardiovasculaire aandoeningen. Reumatoïde artritis valt daarmee onder het cardiovasculair risicomanagement in de eerstelijnszorg. Geef de patiënt in dit kader zo nodig extra zorg [1].

  2. Geef een NSAID

    Kies op basis van patiëntkarakteristieken (zie Let op) één van de volgende middelen:

    Overweeg gelijktijdige maagbescherming.

    Bij onvoldoende effect, overweeg te switchen naar een ander NSAID van voorkeur.

    Overweeg afbouwen of ‘zo nodig’ gebruik bij meer stabiele fase van reumatoïde artritis (ingesteld op een DMARD).

    Overweeg een langwerkend preparaat tegen ochtendstijfheid.

    Let op

    Algemeen

    In het algemeen gaat de voorkeur uit naar een klassiek NSAID, zoals diclofenac, ibuprofen of naproxen. COX-2-selectieve NSAID’s, zoals meloxicam, celecoxib en etericoxib, worden afgeraden vanwege een groter risico op cardiovasculaire complicaties zonder aangetoonde voordelen ten opzichte van een klassiek NSAID gecombineerd met een protonpompremmer. Vermijd het combineren van verschillende NSAID’s vanwege meer kans op bijwerkingen.

    Patiënten met cardiovasculaire risico’s

    Schrijf bij voorkeur geen NSAID voor aan patiënten met een myocardinfarct of CVA in de voorgeschiedenis. Wees terughoudend bij patiënten met een groter risico op hart- en vaatziekten, zoals hypertensie, diabetes en roken. Indien toch wordt besloten te behandelen met een NSAID, kies dan voor naproxen vanwege het kleinste cardiovasculaire risico; diclofenac en de COX-2-selectieve NSAID’s zijn bij deze patiëntencategorie gecontra-indiceerd. Diclofenac lijkt wel de voorkeur te hebben bij de combinatie met acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer. Er is een kans op een farmacodynamische interactie tussen naproxen of ibuprofen en acetylsalicylzuur.

    Patiënten met gastro-intestinale risico’s

    Schrijf bij voorkeur geen NSAID’s voor aan patiënten met een groter risico op gastro-intestinale bloedingen. Indien er toch wordt gekozen om te behandelen met een NSAID, kies dan voor een combinatie van een klassieke NSAID met een protonpompremmer. zie maagklachten door het gebruik van NSAID’s.

    Patiënten met een verminderde nierfunctie

    Controleer de nierfunctie op indicatie (bv gebruik van een ACE-remmer of diureticum) zowel voorafgaand aan, als één week na het starten van de NSAID en regelmatig tijdens het chronisch gebruik hiervan. Pas de dosering zo nodig aan. NSAID’s zijn gecontra-indiceerd bij een eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.

    Kwetsbare ouderen

    Kies, indien een NSAID in verband met artritis noodzakelijk is, voor kortdurend gebruik van een klassiek NSAID in combinatie met een protonpompremmer.

    Zwangerschap en borstvoeding

    Volgens het Lareb is tijdens de zwangerschapbij pijn in het algemeen incidenteel gebruik van NSAID’s toegestaan. Chronisch gebruik wordt afgeraden. In de tweede helft van de zwangerschap zijn volgens het Lareb NSAID’s gecontra-indiceerd [8]. In de literatuur wordt daarnaast regelmatig vermeld dat NSAID’s de eerste twee trimesters van de zwangerschap kunnen worden gebruikt. In geval van reumatoïde artritis speelt de te verwachten ziekteactiviteit een rol; overweeg NSAID’s tijdens de zwangerschap (beperkt tot eerste en tweede trimester) om symptomen van actieve ziekte te onderdrukken [9]. Tijdens de borstvoeding kunnen ibuprofen en diclofenac worden gebruikt.

    Toelichting

    NSAID’s zijn effectief in het verminderen van pijn en ontsteking bij reumatoïde artritis, door inhibitie van de prostaglandinesynthese. Het doel van de behandeling met NSAID’s is op de korte termijn een symptomatische verbetering van inflammatoire pijnklachten en stijfheid.

    NSAID’s hebben met name een plaats in de beginfase van de behandeling, wanneer de patiënt nog niet is ingesteld op een DMARD en er een snelle symptomatische behandeling is gewenst. Als in een later stadium de behandeling met een DMARD onvoldoende resultaat geeft, kan er een NSAID worden toegevoegd. In sommige gevallen is onderhoudsbehandeling met een NSAID geïndiceerd. Langdurig continu gebruik van een NSAID dient echter zo veel mogelijk te worden vermeden [2].

    Er zijn geen belangrijke verschillen in werkzaamheid tussen de verschillende klassieke NSAID’s en COX-2-selectieve NSAID’s bij reumatoïde artritis. De COX-2-selectieve NSAID’s veroorzaken op korte termijn minder gastro-intestinale complicaties dan de klassieke NSAID’s, maar de kans op aspecifieke maagklachten is bij beide soorten ongeveer gelijk. Het NHG raadt het gebruik van COX-2-selectieve NSAID’s niet aan vanwege een groter risico op cardiovasculaire complicaties zonder aangetoonde voordelen ten opzichte van de klassieke NSAID’s gecombineerd met een protonpompremmer. De keuze voor een NSAID wordt verder in sterke mate bepaald door de co-morbiditeit van de patiënt [2].

Behandeling tweedelijnszorg: 'step-up'-behandelstrategie

In het geval van de ‘step-up’-strategie wordt gestart met methotrexaat, eventueel gecombineerd met een overbruggingstherapie met prednison. Indien met een optimale dosering methotrexaat binnen 3–6 maanden geen verbetering van de ziekteactiviteit optreedt, wordt een conventionele DMARD (cDMARD) of biological DMARD (bDMARD) toegevoegd [2]. Bij voldoende daling van de ziekteactiviteit kan worden overwogen middelen weer af te bouwen. Vanwege een gebrek aan vergelijkend onderzoek tussen beide strategieën kan tot op heden geen aanbeveling worden gedaan voor een bepaalde behandelstrategie.

Naast een 'step-up' is er ook een 'step-down' behandelstrategie. Vanwege een gebrek aan vergelijkend onderzoek tussen beide strategieën kan tot op heden geen aanbeveling worden gedaan voor een bepaalde behandelstrategie.

  1. Bespreek niet-medicamenteus beleid

    • Geef voorlichting over het ontstaan en beloop van reumatoïde artritis.
    • Benadruk het belang van blijven bewegen.
    • Adviseer een warm gewricht te koelen; bij een stijf of pijnlijk gewricht kan een warm kompres verlichting geven.
    • Adviseer oefentherapie in combinatie met educatie, fysiotherapie en eventueel psychosociale hulpverlening.

    Combineer niet-medicamenteuze adviezen met medicamenteuze behandeling (zie stap 2).

    Toelichting

    Bij patiënten met reumatoïde artritis komt bewegingsangst vaak voor. Gedoseerd bewegen heeft een gunstig effect op de klachten. Het beweegadvies moet worden afgestemd op de individuele patiënt. De combinatie oefentherapie en educatie (Cesar of Mensendieck) is bewezen effectief bij reumatoïde artritis [1].

    Voor een zo lang mogelijke ziektesuppressie is het van belang direct te starten met de medicamenteuze behandeling, zelfs al wanneer er enkel sprake is van klinische aanwijzingen van reumatoïde artritis (‘likely rheumatoid arthritis’). Deze kansrijke periode wordt ook wel de ‘window of opportunity’ genoemd. Vroege start met antirheumatica heeft een positief effect op het ziektebeloop waarmee mogelijk remissie wordt bereikt.

  2. Start conventioneel DMARD (cDMARD)

    Start met methotrexaat (zie stap 2a), tenzij er een contra-indicatie of intolerantie voor dit middel is (zie dan stap 2b).

  3. Monotherapie met methotrexaat (voorkeur)

    Combineer eventueel met glucorticoïden, als overbruggingstherapie:

    Combineer zo nodig met of continueer NSAID, zie stap 2 eerstelijnsbehandeling.

    Bij onvoldoende effect:

    • indien mogelijk, verhoog de methotrexaat-dosering snel tot in ieder geval 25 mg 1 maal per week.

    BIj onaanvaardbare bijwerkingen van methotrexaat oraal

    • overweeg methotrexaat s.c.

    Evalueer frequent en pas zonodig medicatie aan.

    Ga naar de volgende stap als het doel van lage ziekteactiviteit dan wel remissie met een optimale dosering methotrexaat niet wordt behaald binnen een termijn van 3–6 maanden.

    Let op

    Combineer methotrexaat bij voorkeur altijd met minimaal 5 mg/week foliumzuursuppletie, inname ten minste 24 uur na inname van methotrexaat. Dit verlaagt sterk het risico op methotrexaat-geassocieerde bijwerkingen, zoals het optreden van leverenzymstoornissen [2].

    Overweeg osteoporoseprofylaxe bij langdurig gebruik (> 3 maanden) van hogere doses glucocorticoïden (> 7,5 mg) en bij hoogrisico-patiënten, zoals bij ouderen, om de nadelige gevolgen op de langere termijn te verminderen [2].

    Toelichting

    Methotrexaat wordt gezien als de eerstekeusbehandeling van reumatoïde artritis, mits er geen sprake is van contra-indicaties, vanwege de goede effectiviteit en het gunstigere bijwerkingenprofiel vergeleken met de overige conventionele DMARD’s [2].

    Methotrexaat heeft een gunstig effect bij actieve reumatoïde artritis op alle klinische eindpunten, inclusief op röntgenologische progressie, als het vroeg in de behandeling wordt ingezet, in de zogenoemde ‘window of opportunity’ [2]. Met methotrexaat als monotherapie kan gemiddeld 40% van de patiënten met een recent ontstane reumatoïde artritis in remissie raken en deze ook behouden [2]. Snelle dosisverhoging is geïndiceerd bij onvoldoende effect. Daarna kan, bij onvoldoende remissie, methotrexaat subcutaan i.p.v. oraal als extra stap, voordat een ander middel wordt toegevoegd, worden overwogen.

    In de regel treedt het klinisch effect van methotrexaat binnen twee maanden op. Additionele behandeling met corticosteroïden, bijvoorbeeld in een dosering van 5–10 mg per dag, oraal of intramusculair, als overbruggingsschema gedurende de eerste periode van behandeling met methotrexaat, kan meerwaarde hebben ten aanzien van onderdrukking van de ziekteactiviteit en radioprogressie [2].

  4. Sulfasalazine of leflunomide

    Geef bij contra-indicatie of intolerantie voor methotrexaat:

    Combineer eventueel met glucorticoïden, als overbruggingstherapie:

    Combineer zo nodig met of continueer NSAID, zie stap 2 eerstelijnsbehandeling.

    Evalueer frequent en pas zo nodig medicatie aan.

    Ga naar stap 3 als het doel van lage ziekteactiviteit dan wel remissie met een optimale dosering van een DMARD niet wordt behaald binnen een termijn van 3–6 maanden of bij intolerantie.

    Toelichting

    Sulfasalazine is zowel klinisch als radiologisch effectief bij patiënten met reumatoïde artritis. Overweeg monotherapie met sulfasalazine als startbehandeling bij contra-indicaties of intoleranties voor methotrexaat.

    Leflunomide als monotherapie heeft na twee jaar een vergelijkbare effectiviteit laten zien als monotherapie met methotrexaat en sulfasalazine. Bijwerkingen zijn echter regelmatig een bezwaar. Overweeg monotherapie met leflunomide als startherapie in het geval van contra-indicaties of intoleranties bij methotrexaat. Er kan geen voorkeur worden uitgesproken voor behandeling met sulfasalazine of leflunomide als monotherapie.

  5. Voeg een cDMARD toe

    Voeg bij hoge persisterende ziekteactiviteit, reumafactor-positiviteit en eventueel erosies, een cDMARD + eventueel een middel toe:

    Kies in combinatie met sulfasalazine voor een initieel hoge dosis prednisolon. Bouw vervolgens af.

    Evalueer frequent en pas zo nodig medicatie aan.

    Ga naar de volgende stap als het doel van een lage ziekteactiviteit dan wel remissie niet wordt behaald binnen een periode van 3–6 maanden of bij intolerantie.

    Let op

    Voer regelmatig een leverfunctietest (ALAT, ASAT) uit als methotrexaat met leflunomide wordt gecombineerd, vanwege het verhoogde risico op leverfunctiestoornissen bij deze combinatie [2].

    Overweeg osteoporoseprofylaxe bij langdurig gebruik (> 3 maanden) van hogere dosis glucocorticoïden (> 7,5 mg) en bij hoogrisico-patiënten, zoals bij ouderen, om de nadelige gevolgen op de langere termijn te verminderen [2].

    Toelichting

    Een snelle step-up-strategie, waarbij (een combinatie aan) middelen wordt gecombineerd met methotrexaat, verdient meestal de voorkeur. Dit geldt in het bijzonder voor patiënten met een hoge persisterende ziekteactiviteit, positieve reumafactor en de aanwezigheid van erosies vroeg in het ziekteproces, waarbij snelle en sterke onderdrukking van het ziekteproces is gewenst [3].

    Een initieel hoge dosis glucocorticoïd, naast een combinatiebehandeling met methotrexaat en sulfasalazine, heeft aangetoond gunstige effecten op de klinische ziekteactiviteit en de radiologische progressie. De gevonden remming van de radiologische achteruitgang kan niet met zekerheid uitsluitend worden toegeschreven aan de initieel hoog gedoseerde prednison, maar het lijkt erop dat het vroeg toevoegen van een hoge dosis prednison aan een DMARD-regime op de lange termijn leidt tot significant minder radiologische schade [2].

    Leflunomide in combinatie met methotrexaat lijkt effectief bij patiënten met reumatoïde artritis, met over het algemeen beheersbare risico’s van bijwerkingen [2].

    De effectiviteit van hydroxychloroquine lijkt in combinatie met methotrexaat beter dan als monotherapie. Tripeltherapie met methotrexaat, sulfasalazine en hydroxychloroquine is bovendien effectief bevonden bij reumatoïde artritis; met deze combinatie wordt sneller een verlaging van de ziekteactiviteit waargenomen (uitgedrukt in ACR-respons), dan met sulfasalazine monotherapie [2].

    Het is niet geheel duidelijk in hoeverre de combinatie methotrexaat en sulfasalazine effectief is bij reumatoïde artritis. Zo zijn er onderzoeken die concluderen dat bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld met een DMARD, sulfasalazine in combinatie met methotrexaat niet additief of synergistisch werkt. De combinatie zou een vergelijkbare effectiviteit laten zien als die met methotrexaat of sulfasalazine monotherapie. Uit andere klinische studies blijkt echter dat de combinatie methotrexaat met sulfasalazine wel (additief) effectief is bij patiënten waarbij sulfasalazine monotherapie eerder heeft gefaald. In individuele gevallen kan er daarom voor worden gekozen om methotrexaat toe te voegen aan de behandeling van patiënten die een onvoldoende respons hebben laten zien op sulfasalazine [2].

  6. Start biological DMARD (bDMARD)

    Continueer methotrexaat en voeg een bDMARD toe (zie stap 4a), tenzij er een contra-indicatie of intolerantie voor methotrexaat is (zie dan stap 4b).

  7. Schakel over op combinatie methotrexaat met een bDMARD

    Kies uit één van de volgende TNF-α-blokkers:

    Of één van de volgende middelen:

    Evalueer frequent en pas medicatie aan.

    Bij onvoldoende effect

    Switch van middel of schakel over op de combinatie van methotrexaat met een andere conventionele DMARD of anakinra als het doel van een lage ziekteactiviteit, dan wel remissie, niet wordt behaald binnen een periode van 3–6 maanden of bij intolerantie:

    Kies één van de volgende middelen:

    Evalueer de resultaten van de behandeling frequent en pas zo nodig de medicatie hierop aan.

    Let op

    TNF-α-blokkers kunnen door hun immunosuppressieve werking reactivering van latente of inactieve tuberculose veroorzaken. Screen patiënten daarom vóór start van de behandeling op aanwezigheid van latente tuberculose [3].

    TNF-α-blokkers en tocilizumab kunnen de symptomen van infecties maskeren. Het gelijktijdig gebruik van methotrexaat en glucocorticoïden vergroot bovendien het risico op infecties. Wees daarom voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of bij onderliggende aandoeningen die een predispositie voor infecties kunnen vormen (o.a. een verminderde longfunctie). Wees alert op mogelijke tekenen van infecties en behandel infecties laagdrempelig met antibiotica [1].

    Omdat tocilizumab het C-reactief proteïne (CRP) onderdrukt, kan deze bepaling niet meer zinvol gebruikt worden bij diagnostiek naar bacteriële infecties.

    Toelichting

    TNF-α-blokkers zijn monoklonale antilichamen die werken door binding van de pro-inflammatoire cytokine TNF-alfa. Tocilizumab grijpt aan op de pro-inflammatoire cytokine IL-6. TNF-α- en IL-6-blokkade bij reumatoïde artritis blijken beiden klinisch zeer effectief [2]. Het werkingsmechanisme van abatacept is gebaseerd op selectieve T-celmodulatie; het remt selectief het CD80 - of CD86-28 costimulatiesignaal dat nodig is voor volledige T-celactivatie. Rituximab is een monoklonaal antilichaam dat aangrijpt op het CD20-antigen op B-lymfocyten. Hiermee wordt B-celdepletie nagestreefd.

    Voor alle biological DMARD’s is aangetoond dat combinatie met methotrexaat (of in sommige gevallen met een ander conventioneel DMARD) effectiever is dan monotherapie met een biological. Combineer een biological daarom waar mogelijk met methotrexaat (of een ander conventioneel DMARD, zoals leflunomide).

    Er bestaan geen grote verschillen in effectiviteit tussen combinaties van methotrexaat met een TNF-a-blokker, tocilizumab, rituximab of abatacept. De EULAR-richtlijn maakt dan ook geen onderscheid tussen deze biological DMARD’s [10]. Vanuit de klinische praktijk in Nederland bestaat er echter een voorkeur voor een TNF-a-blokker ten opzichte van de overige biological DMARDs, vanwege ruimere ervaring en daarmee meer zicht op de lange termijn veiligheid en mogelijk ook deels vanwege kostenaspecten.

    Vanwege een ongunstige verhouding tussen de voordelen en de risico’s, komen als laatste keus in de behandeling van refractaire reumatoïde artritis, enkele overige DMARD’s en anakinra in aanmerking. De keuze voor een middel kan worden gemaakt op basis van patiëntkarakteristieken of ervaring [3].

  8. Overweeg monotherapie met een bDMARD

    Kies bij contra-indicatie of intolerantie voor methotrexaat uit één van de volgende middelen:

    Evalueer frequent en pas medicatie aan. Switch van middel als het doel van een lage ziekteactiviteit dan wel remissie niet wordt behaald binnen een periode van 3–6 maanden of bij intolerantie.

    Let op

    TNF-α-blokkers kunnen door hun immunosuppressieve werking reactivering van latente of inactieve tuberculose veroorzaken. Screen patiënten daarom vóór start van de behandeling op aanwezigheid van latente tuberculose [3].

    TNF-α-blokkers en tocilizumab kunnen de symptomen van infecties maskeren. Wees daarom voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of bij onderliggende aandoeningen die een predispositie voor infecties kunnen vormen (o.a. een verminderde longfunctie). Wees alert op mogelijke tekenen van infecties en behandel infecties laagdrempelig met antibiotica [1].

    Omdat tocilizumab het C-reactief proteïne (CRP) onderdrukt, kan deze bepaling niet meer zinvol gebruikt worden bij diagnostiek naar bacteriële infecties.

    Toelichting

    Voor alle biological DMARD’s is aangetoond dat combinatie met methotrexaat (of in sommige gevallen met een ander conventioneel DMARD) effectiever is dan monotherapie met een biological. Als methotrexaat niet wordt verdragen of niet geschikt is kunnen tocilizumab en de TNF-a-blokkers adalimumab, certolizumab pegol of etanercept als monotherapie worden toegepast. De EULAR-richtlijn geeft aan dat er in dit geval een voorkeur bestaat voor tocilizumab t.o.v. één van de TNF-a-blokkers, vanwege een wat grotere effectiviteit van tocilizumab monotherapie in vergelijking methotrexaat [10].

Behandeling tweedelijnszorg: 'Step-down'-behandelstrategie

De ‘step-down’-strategie is gebaseerd op de veronderstelling dat in het geval van klinische aanwijzingen van reumatoïde artritis (‘likely rheumatoid artrithis’), vroeg in het ziekteproces, krachtige onderdrukking van de ziekteactiviteit het optreden van latere radiologische gewrichtsschade kan voorkomen [2]. Er wordt gestart met een combinatie van middelen, waarna bij het bereiken van lage ziekteactiviteit gedurende 6 maanden middelen worden afgebouwd. Wanneer de ziekte weer actief wordt, kunnen opnieuw middelen worden toegevoegd (zie step-up-strategie).

Naast een 'step-down' is er ook een 'step-up' behandelstrategie. Vanwege een gebrek aan vergelijkend onderzoek tussen beide strategieën kan tot op heden geen aanbeveling worden gedaan voor een bepaalde behandelstrategie.

  1. Bespreek niet-medicamenteus beleid

    • Geef voorlichting over het ontstaan en beloop van reumatoïde artritis.
    • Benadruk het belang van blijven bewegen.
    • Adviseer een warm gewricht te koelen; bij een stijf of pijnlijk gewricht kan een warm kompres verlichting geven.
    • Adviseer oefentherapie in combinatie met educatie, fysiotherapie en eventueel psychosociale hulpverlening.

    Combineer niet-medicamenteuze adviezen met medicamenteuze behandeling (zie stap 2).

    Toelichting

    Bij patiënten met reumatoïde artritis komt bewegingsangst vaak voor. Gedoseerd bewegen heeft een gunstig effect op de klachten. Het beweegadvies moet worden afgestemd op de individuele patiënt. De combinatie oefentherapie en educatie (Cesar of Mensendieck) is bewezen effectief bij reumatoïde artritis [1].

    Voor een zo lang mogelijke ziektesuppressie is het van belang direct te starten met medicamenteuze behandeling, zelfs al wanneer er enkel sprake is van klinische aanwijzingen van reumatoïde artritis (‘likely rheumatoid arthritis’). Deze kansrijke periode wordt ook wel de ‘window of opportunity’ genoemd. Het vroegtijdig starten van een agressieve behandeling blijkt op de langere termijn een zeer gunstig effect te hebben op klinische en radiologische eindpunten [2].

  2. Start combinatiebehandeling methotrexaat of monotherapie bDMARD

    Als combinatiebehandeling met methotrexaat komen meerdere regimes evenwaardig in aanmerking (zie stap 2a, 2b en 2c). Overweeg monotherapie met een biological DMARD (bDMARD) bij intolerantie of contra-indicatie voor methotrexaat (zie stap 2d).

  3. methotrexaat met sulfasalazine en glucocorticoïd

    Start met een kortdurende behandeling van hooggedoseerd predniso(lo)n en bouw vervolgens af tot een lage onderhoudsdosering.

    Evalueer frequent en pas medicatie aan.

    Ga naar stap 3 indien de patiënt gedurende 6 opeenvolgende maanden een fase van lage ziekteactiviteit dan wel remissie heeft bereikt.

    Let op

    Combineer methotrexaat bij voorkeur standaard met minimaal 5 mg/week foliumzuursuppletie, inname ten minste 24 uur na inname van methotrexaat. Dit verkleint sterk het risico op methotrexaat-geassocieerde bijwerkingen, zoals het optreden van leverenzymstoornissen [2].

    Overweeg osteoporoseprofylaxe bij langdurig gebruik (> 3 maanden) van hogere dosis glucocorticoïden (> 7,5 mg) en bij hoogrisicopatiënten, zoals bij ouderen, om de nadelige gevolgen op de langere termijn te verminderen [2].

    Toelichting

    De ‘step-down’-overbruggingstherapie in het ‘Combinatietherapie bij reumatoïde artritis’ (COBRA)-onderzoek toonde aan dat deze combinatiebehandeling een significant beter effect liet zien op de ziekteactiviteit in vergelijking met sulfasalazine als monotherapie. Tot enkele jaren na het staken van de corticosteroïde houdt dit voordeel aan. Een kosteneffectiviteitsanalyse heeft uitgewezen dat het COBRA-regime, in vergelijking met sulfasalazine monotherapie, niet gepaard gaat met extra kosten [2].

  4. methotrexaat met sulfasalazine en hydroxychloroquine

    Evalueer frequent en pas medicatie aan.

    Ga naar stap 3 indien de patiënt gedurende 6 opeenvolgende maanden een fase van lage ziekteactiviteit dan wel remissie heeft bereikt.

    Let op

    Combineer methotrexaat bij voorkeur standaard met minimaal 5 mg/week foliumzuursuppletie, ten minste 24 uur na inname van methotrexaat. Dit verlaagt sterk het risico op methotrexaat-geassocieerde bijwerkingen, zoals het optreden van leverenzymstoornissen [2].

    Toelichting

    De combinatie van methotrexaat, sulfasalazine en hydroxychloroquine is klinisch effectief bevonden bij patiënten met recent gediagnosticeerde reumatoïde artritis. Bij gebruik van deze tripeltherapie werd frequenter ACR2-respons bereikt dan met sulfasalazine als monotherapie [3].

  5. methotrexaat met een biological DMARD (bDMARD)

    met één van de volgende TNF-α-blokkers:

    of één van de volgende middelen:

    Evalueer frequent en pas medicatie aan. Switch van middel of ga naar de volgende stap als het doel van een lage ziekteactiviteit dan wel remissie niet wordt behaald binnen een periode van 3–6 maanden of bij intolerantie.

    Let op

    Combineer methotrexaat bij voorkeur standaard met minimaal 5 mg/week foliumzuursuppletie, inname ten minste 24 uur na inname van methotrexaat. Dit verkleint sterk het risico op methotrexaat-geassocieerde bijwerkingen, zoals het optreden van leverenzymstoornissen [2].

    TNF-α-blokkers kunnen door hun immunosuppressieve werking reactivering van latente of inactieve tuberculose veroorzaken. Screen patiënten daarom vóór start van de behandeling op aanwezigheid van latente tuberculose [3].

    TNF-α-blokkers en tocilizumab kunnen de symptomen van infecties maskeren. Het gelijktijdig gebruik van methotrexaat en glucocorticoïden vergroot bovendien het risico op infecties. Wees daarom voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of bij onderliggende aandoeningen die een predispositie voor infecties kunnen vormen (o.a. een verminderde longfunctie). Wees alert op mogelijke tekenen van infecties en behandel infecties laagdrempelig met antibiotica [1].

    Omdat tociliuzumab het C-reactief proteïne (CRP) onderdrukt, kan deze bepaling niet meer zinvol gebruikt worden bij diagnostiek naar bacteriële infecties.

    Toelichting

    TNF-α-blokkers zijn monoklonale antilichamen die werken door binding van de pro-inflammatoire cytokine TNF-alfa. Tocilizumab grijpt aan op de pro-inflammatoire cytokine IL-6. TNF-α- en IL-6-blokkade bij reumatoïde artritis blijken beiden klinisch zeer effectief [2].

    Het werkingsmechanisme van abatacept is gebaseerd op selectieve T-celmodulatie; het remt selectief het CD80 - of CD86-28 costimulatiesignaal dat nodig is voor volledige T-celactivatie.

    Rituximab is een monoklonaal antilichaam dat aangrijpt op het CD20-antigen op B-lymfocyten. Hiermee wordt B-celdepletie nagestreefd. Initiële behandeling met een TNF-α-blokker toegevoegd aan methotrexaat is klinisch en radiologisch zeer effectief gebleken bij patiënten met vroege reumatoïde artritis en bleek superieur, dat wil zeggen gaf een sneller functioneel herstel, aan de sequentiële monotherapie of de step-up-combinatietherapie. [2,3]

    De EULAR-richtlijn maakt geen onderscheid tussen de verschillende biological DMARD’s. Vanuit de klinische praktijk in Nederland bestaat er echter een voorkeur voor een TNF-a-blokker ten opzichte van de overige biological DMARDs, vanwege ruimere ervaring en daarmee meer zicht op de lange termijn veiligheid en mogelijk ook deels vanwege kostenaspecten.

  6. bDMARD

    Overweeg monotherapie met een bDMARD bij contra-indicatie of intolerantie voor methotrexaat.

    Kies één van de volgende middelen:

    Evalueer frequent en pas medicatie aan. Switch van middel als het doel van een lage ziekteactiviteit dan wel remissie niet wordt behaald binnen een periode van 3–6 maanden of bij intolerantie.

    Let op

    TNF-α-blokkers kunnen door hun immunosuppressieve werking reactivering van latente of inactieve tuberculose veroorzaken. Screen patiënten daarom vóór start van de behandeling op aanwezigheid van latente tuberculose [3].

    TNF-α-blokkers en tocilizumab kunnen de symptomen van infecties maskeren. Wees daarom voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of bij onderliggende aandoeningen die een predispositie voor infecties kunnen vormen (o.a. een verminderde longfunctie). Wees alert op mogelijke tekenen van infecties en behandel infecties laagdrempelig met antibiotica [1].

    Omdat tocilizumab het C-reactief proteïne (CRP) onderdrukt, kan deze bepaling niet meer zinvol gebruikt worden bij diagnostiek naar bacteriële infecties.

    Toelichting

    Voor alle biological DMARD’s is aangetoond dat combinatie met methotrexaat (of in sommige gevallen met een ander conventioneel DMARD) effectiever is dan monotherapie met een biological. Als methotrexaat niet wordt verdragen of niet geschikt is kunnen tocilizumab en de TNF-a-blokkers adalimumab, certolizumab pegol of etanercept als monotherapie worden toegepast. De EULAR-richtlijn geeft aan dat er in dit geval een voorkeur bestaat voor tocilizumab t.o.v. één van de TNF-a-blokkers, vanwege een wat grotere effectiviteit van tocilizumab monotherapie in vergelijking methotrexaat [10].

  7. Bouw een middel af

    Kies, afhankelijk van gekozen startbehandeling, voor (verder) afbouwen van één van de volgende middelen:

    Evalueer frequent en pas medicatie aan. Ga naar stap 4 indien de patiënt gedurende 6 opeenvolgende maanden een fase van lage ziekteactiviteit dan wel remissie heeft bereikt.

    Toelichting

    Verminder TNF-α-blokker, door ófwel de dosering te verlagen, ófwel het interval te verlengen.

  8. Bouw sulfasalazine of methotrexaat af

    Evalueer frequent en pas de medicatie aan. Ga naar stap 5 indien de patiënt gedurende 6 opeenvolgende maanden een fase van lage ziekteactiviteit dan wel remissie heeft bereikt.

  9. Bouw laatste middel af

    Evalueer frequent en pas de medicatie aan.

Achtergrond

Definitie

Reumatoïde artritis is een chronische systemische ontstekingsziekte (auto-immuunziekte), die zich kenmerkt door een chronische steriele ontsteking van het synovium in de gewrichten. Hierbij zijn vaak met name de kleine gewrichten en extremiteiten aangedaan. De oorzaak van het ontstaan van reumatoïde artritis is tot op heden niet bekend. Erfelijke factoren lijken een rol te spelen [1].

Het beloop van reumatoïde artritis, varieert per patiënt. Een deel van de patiënten ervaart een mild beloop. Bij anderen gedraagt de ziekte zich chronisch progressief, waarbij vaak sprake is van een grillig verloop; perioden van actieve ziekte wisselen zich af met perioden van (gedeeltelijke) remissie. Exacerbaties kunnen op termijn leiden tot misvormingen of standafwijkingen van de aangedane gewrichten en ernstige lichamelijke beperkingen [1].

Bij kinderen tot 16 jaar is reumatoïde artritis relatief zeldzaam en wordt ook wel gesproken over juveniele idiopathische artritis (jIA) of in de volksmond ‘jeugdreuma’. Voor een overzicht van de (medicamenteuze) behandeling van reumatoïde artritis bij kinderen wordt verwezen naar de CBO-richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis’ [2].

Symptomen

De gewrichtsontsteking veroorzaakt pijn, zwelling en vaak ook roodheid. Chronische gewrichtsontsteking leidt tot een verdikking van de synoviale membraan en kan schade veroorzaken aan het kraakbeen en het onderliggende bot, waardoor erosies ontstaan. Structuren rond de gewrichten kunnen aangedaan zijn, zoals peesscheden, peesaanhechtingen en slijmbeurzen.

Omdat reumatoïde artritis een ernstige systeemziekte is kunnen er diverse organen betrokken zijn, zoals de huid, hart, longen en de ogen. Tevens komen symptomen voor als algemene malaise, koorts, anemie en gewichtsverlies.

Behandeldoel

Het doel van de medicamenteuze behandeling van reumatoïde artritis is het verminderen van pijn- en stijfheidsklachten en het snel bewerkstelligen van ziektecontrole om gewrichtsbeschadiging en orgaanbetrokkenheid te voorkomen en het fysiek functioneren van de patiënt te optimaliseren [2].

Uitgangspunten

Bij de behandeling van reumatoïde artritis moet belang worden gehecht aan vroege behandeling enerzijds en combinatietherapie (met name bij ernstige gevallen) anderzijds. Bij reumatoïde artritis kan (vaak irreversibele) schade aan de gewrichten zich al manifesteren binnen het eerste jaar van de ziekte. Het optreden van gewrichtsschade is sterk gerelateerd aan de ziekteactiviteit. Het is daarom van belang dat de ontstekingsactiviteit in de vroege fase (ook wel ‘window of opportunity’ genoemd) snel wordt onderdrukt en progressie van gewrichtsschade zo snel mogelijk wordt tegengegaan of verminderd; start vroeg, al bij klinische verdenking op reumatoïde artritis (‘likely RA’), met tweedelijns anti-reumatica. Vroege behandeling kan de prognose aanzienlijk verbeteren. Een tijdige herkenning van symptomen en snelle verwijzing van patiënten, zijn daarmee essentieel [1,2]. Combinatietherapie is vaak geïndiceerd; maximaal 40% van de patiënten met reumatoïde artritis blijkt in remissie te komen met methotrexaat als monotherapie. In alle overige gevallen is er een indicatie voor vroege combinatietherapie [2].

Er is een ruim aantal tweedelijns anti-reumatica beschikbaar, met wisselende effectiviteit en verschillen in bijwerkingenprofiel en ervaring. Ze zijn onder te verdelen in glucocorticoïden, conventionele DMARD’s, en biological DMARD’s . De conventionele DMARD’s zijn geneesmiddelen die elk op eigen wijze de gewrichtsontsteking remmen; bv. methotrexaat, sulfasalazine en leflunomide. De biological DMARD’s zijn specifieke doelgerichte therapieën tegen ontstekingscellen, die tevens ontstekingsremmend werken (bv. TNF-α-blokkers, abatacept, tocilizumab, rituximab). Maak de keuze voor een middel of combinatie van middelen op basis van prognose en eventuele co-morbiditeit, risicofactoren of contra-indicaties.

De huisarts kan, ter verlichting van pijn- en stijfheidsklachten, een NSAID geven. In de tweedelijnszorg zijn er twee behandelstrategieën mogelijk; een ‘step-up’- en een ‘step-down’-strategie. Methotrexaat vormt in beide de basis. Bij de ‘step-up’-strategie wordt gestart met methotrexaat, eventueel gecombineerd met overbruggingstherapie met glucocorticoïden. Wanneer binnen 3–6 maanden geen vermindering van de ziekteactiviteit dan wel remissie optreedt, wordt een conventionele DMARD of biological DMARD toegevoegd. Vervolgens kan, bij goede effectiviteit, worden overwogen middelen weer af te bouwen.

De ‘step-down’-strategie heeft als doel een snelle en sterke remming van de ziekteactiviteit vroegtijdig in het ziekteproces, waarmee een aanzienlijke verbetering van de prognose op langere termijn wordt beoogd. Hierbij wordt direct gestart met een combinatiebehandeling met methotrexaat en kan bij bereiken van lage ziekteactiviteit of remissie (een deel van) de behandeling worden afgebouwd. Wanneer de ziekte terugkeert, kan vervolgens worden overwogen opnieuw middelen toe te voegen.

Wanneer na afbouwen de behandeling bestaat uit alléén een TNFa-remmer, wordt ter preventie van allergische reacties (al dan niet gerelateerd aan antistofvorming) aanbevolen een lage dosis van een immunosuppressivum, zoals methotrexaat of azathioprine, toe te voegen aan de behandeling [7].

Voor beide strategieën geldt dat intensieve controle dient plaats te vinden van de ziekteactiviteit en frequente monitoring van bijwerkingen, co-morbiditeit en optreden of uitbreiding van gewrichtsschade, gevolgd door aanpassing van de medicatie. Bepaal tenminste iedere 3 maanden de ziekteactiviteit volgens de DAS (‘Disease Activity Score’), veelal de DAS-28. Er is sprake van klinische remissie bij een DAS-28 < 2.6 en van lage ziekteactiviteit bij een DAS-28 < 3.2.

Tot op heden kan er op basis van prognostische factoren geen voorkeur worden uitgesproken voor een behandelstrategie, omdat voldoende vergelijkend onderzoek ontbreekt. Bij patiënten met een ongunstige voorspelde prognose van reumatoïde artritis lijkt echter vroegtijdige krachtige behandeling volgens de ‘step-down’-strategie het meest aangewezen.

Nieuw in de behandeling van reumatoïde artritis zijn de Jak-remmers tofacitinib en baricitinib. Deze middelen remmen de cytokine-cytokinereceptor signaaltransductie, waardoor de effecten van verhoogde pro-inflammatoire cytokineproductie worden geremd. De EULAR plaatst de Jak-remmers naast de biological DMARD’s als behandeloptie na falen van conventionele DMARD’s, met als enige verschil de grotere ervaring die is opgedaan met biologicals. De NVR geeft in hun standpunt aan dat Jak-remmers kunnen worden toegepast bij behandeling van volwassenen met matig tot ernstige reumatoïde artritis met onvolledige respons op of intolerantie voor DMARD’s, afhankelijk van beschikbaarheid van middelen en ervaring van de behandelend arts [5].

Met de komst van de biosimilars ontstond aanvankelijk discussie over de uitwisselbaarheid van biosimilars met het orginatorproduct. Volgens het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en de NVR kunnen biosimilars bij nieuwe patiënten zonder meer worden toegepast, mits adequate klinische monitoring plaatsvindt, de patiënt goed wordt geïnstrueerd en de traceerbaarheid van het product wordt gewaarborgd. Switchen van een biological naar een biosimilar bij goed responderende patiënten wordt niet aanbevolen [6,7].

Tot slot is het advies om de medicamenteuze behandeling te ondersteunen met oefentherapie, fysiotherapie en eventueel psychosociale hulpverlening [2,3].

Geneesmiddelen

alkylerende middelenToon kosten

aminosalicylatenToon kosten

calcineurineremmersToon kosten

corticosteroïden, systemischToon kosten

coxib'sToon kosten

foliumzuurantagonistenToon kosten

goudpreparatenToon kosten

immunosuppressiva, overigeToon kosten

immunosuppressiva, selectieveToon kosten

interleukine antagonistenToon kosten

malariamiddelenToon kosten

monoklonale antilichamen bij maligniteitenToon kosten

NSAID's met maagbeschermerToon kosten

NSAID's, overigeToon kosten

salicylaten als analgeticumToon kosten

TNF-alfa-blokkersToon kosten

Literatuur

  1. NHG-Standaard Artritis, eerste herziening, 2009.
  2. CBO, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis (pdf 1 MB, 2009).
  3. Schipper LG, Hoekstra M, Vliet Vlieland TPM, et al. Richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van reumatoide artritis’. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A944.
  4. NVR Update Biologicals (pdf 0,5 MB, 2014).
  5. NVR Concept Standpunt Jak-remmers (pdf 0,2 MB 2018).
  6. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Biologische geneesmiddelen en biosimilars.
  7. NVR Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals (pdf 1,4 MB, 2011).
  8. Lareb. Teratologie informatie service. zoek op NSAID
  9. Ostensen et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016; 75:795-810.
  10. Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017; 76:960-977.

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Vergelijken

Reumatoïde artritis vergelijken met een andere indicatie.