Samenstelling

Arava Sanofi SA

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
10 mg, 20 mg, 100 mg

Leflunomide Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
10 mg, 20 mg

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Indien bij de behandeling van reumatoïde artritis een DMARD wordt toegepast, is methotrexaat de eerste keus. Indien door optreden van bijwerkingen het gebruik van methotrexaat moet worden gestaakt, komt bij patiënten met een matig ernstige vorm van reumatoïde artritis leflunomide in aanmerking. De ervaring met leflunomide is echter beperkt. Omdat ook bij gebruik van leflunomide ernstige bijwerkingen zijn opgetreden, wordt een terughoudende toepassing aanbevolen. Gewezen wordt op de lange halfwaardetijd van leflunomide; bij toxiciteit of overschakeling op een ander DMARD is een 'wash out'-procedure nodig. Leflunomide dient te worden voorgeschreven door een gespecialiseerde arts met ervaring in de behandeling van reumatische aandoeningen.

Voor leflunomide is voor de indicatie artritis psoriatica geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.

Indicaties

  • Actieve reumatoïde artritis;
  • Actieve artritis psoriatica.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Reumatoïde artritis:

Volwassenen:

Begindosering 100 mg 1×/dag gedurende 3 dagen.

Onderhoudsdosering: 10–20 mg 1×/dag.

Artritis psoriatica:

Volwassenen:

Begindosering 100 mg 1×/dag gedurende 3 dagen.

Onderhoudsdosering: 20 mg 1×/dag.

Bij ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig.

Bij nierfunctiestoornis: bij lichte nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie is het gecontra-indiceerd wegens onvoldoende klinische ervaring.

Bij leverfunctiestoornis: er zijn geen gegevens beschikbaar. De actieve metaboliet wordt geklaard door omzetting in de lever en secretie via de gal; het gebruik is gecontra-indiceerd bij leverinsufficiëntie.

De tablet heel innemen met voldoende vloeistof, met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): maag-darmstoornissen: (microscopische) colitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, aandoeningen van mondslijmvlies (stomatitis met aften en ulceraties in de mond), anorexia, gewichtsverlies (meestal gering), asthenie, verhoging leverfunctiewaarden (transaminasen, soms γ-GT, alkalische fosfatase en bilirubine). Leukopenie ( meestal mild, zelden ernstig), gestegen CK. Hypertensie (meestal mild, zelden ernstig). Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie, asthenie, paresthesie. Tendosynovitis. Haaruitval, eczeem, droge huid, milde allergische reacties, huiduitslag, (incl. maculopapuleuze uitslag), jeuk.

Soms (0,1-1%): anemie, milde trombocytopenie, hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie. Smaakstoornissen. Angst. Urticaria. Peesruptuur.

Zelden (0,01-0,1%): ernstige infecties (incl. sepsis met mogelijk fatale afloop), hepatitis, geelzucht/cholestase. Mogelijk fatale interstitiële longaandoening (incl. interstitiële pneumonitis). Eosinofilie, pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme). Stijging LDH. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (bij patiënten die tevens andere immunosuppressiva gebruikten).

Zeer zelden (< 0,01%): pancreatitis, mogelijk fataal leverfalen en acute levernecrose, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, agranulocytose, vasculitis (incl. necrotiserende cutane vasculitis), ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties. De totale incidentie van infecties kan toenemen (m.n. van rinitis, bronchitis en pneumonie). Nierinsufficiëntie kan optreden.

Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, pustulaire psoriasis, verergering van psoriasis, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Pulmonale hypertensie. Hypo-urikemie. Kleine (reversibele) afname van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en snelle progressieve motiliteit.

Interacties

Combinatie met teriflunomide vermijden.

Recentelijk of gelijktijdig gebruik van hepato- of hematotoxische geneesmiddelen of indien behandeling met leflunomide wordt gevolgd door dergelijke middelen zonder 'wash out'-procedure kan leiden tot meer ernstige bijwerkingen. Combinatie met methotrexaat, andere DMARD’s en/of hepatotoxische geneesmiddelen wordt ontraden.

Bij combinatie met geneesmiddelen die door CYP2C8 worden gemetaboliseerd, zoals paclitaxel of pioglitazon, kan de blootstelling aan deze middelen toenemen. Het effect van geneesmiddelen die door CYP1A2 gemetaboliseerd worden, zoals bv. theofylline en duloxetine, kan afnemen. De bloedspiegels van substraten van OAT3, zoals ciprofloxacine, indometacine, furosemide en methotrexaat, kunnen stijgen.

De bloedspiegels van ethinylestradiol en levonorgestrel kunnen licht stijgen.

Bij combinatie rosuvastatine niet hoger doseren dan 10 mg eenmaal per dag, voorzichtigheid is geboden bij andere statinen, methotrexaat, rifampicine.

Controleer de INR bij combinatie met een vitamine-K-antagonist.

Tijdens behandeling met leflunomide geen colestyramine of actieve kool toepassen (behalve voor 'wash out'-procedure), omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet.

Zwangerschap

Teratogenese: De actieve metaboliet van leflunomide is bij dieren in therapeutische doseringen teratogeen gebleken en veroorzaakt waarschijnlijk bij de mens ernstige aangeboren afwijkingen.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Sluit zwangerschap uit vóór het begin van de behandeling met leflunomide. Adequate anticonceptie wordt aanbevolen voorafgaand, tijdens en tot 2 jaar na staken van de behandeling. Na 2 jaar dient de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet te worden bepaald. Als deze lager is dan 0,02 mg/l, en na ten minste 14 dagen opnieuw lager dan 0,02 mg/l, wordt geen schadelijk effect meer verwacht. Zo nodig kan bij dringende kinderwens de wachttijd worden bekort door middel van een 'wash out'-procedure met colestyramine of actieve kool (zie Waarschuwingen en voorzorgen); hierbij zijn orale anticonceptiva onvoldoende betrouwbaar. Na de 'wash out'-procedure moet de plasmaconcentratie lager zijn dan 0,02 mg/l, ook na ten minste 14 dagen. Tussen bevruchting en het eerste moment dat de plasmaconcentratie lager is dan 0,02 mg/l moet een wachttijd van ten minste anderhalve maand zitten. Deze procedure is ook aan te bevelen bij mannen met kinderwens om het risico van mogelijk foetale toxiciteit te minimaliseren; na een wachttijd van ten minste 3 maanden als beide plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l zijn, is de kans op foetale toxiciteit erg klein.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

  • overgevoeligheid voor de actieve metaboliet teriflunomide;
  • ernstige immunodeficiëntie (bv. AIDS);
  • ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie;
  • ernstige actieve infectie;
  • matige tot ernstige nierinsufficiëntie;
  • ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom;
  • leverinsufficiëntie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan de behandeling de patiënt beoordelen voor actieve en latente tuberculose. Wees voorzichtig bij een interstitiële longaandoening in de voorgeschiedenis.

Controleer voor start van de behandeling en daarna periodiek leverfunctiewaarden (ASAT, ALAT), bloeddruk en het complete bloedbeeld (incl. leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) : iedere twee weken gedurende de eerste 6 maanden en daarna iedere acht weken. Bij twee- tot drievoudige verhoging ALAT de dosering verlagen naar 10 mg en wekelijks controleren. Gebruik van alcohol vermijden in verband met mogelijke additieve hepatotoxische effecten.

Staak de behandeling, gevolgd door de 'wash out'-procedure, bij meer dan drievoudige of aanhoudende twee- tot drievoudige verhoging van ALAT, significante bloedbeeldafwijkingen, ulceratieve stomatitis, ernstige infecties of huidreacties . Aangeraden wordt de leverenzymen na staken van de behandeling te controleren totdat de spiegels genormaliseerd zijn. 'Wash out'-procedure: 8 g colestyramine 3×/dag of 50 g geactiveerde kool (in poedervorm) 4×/dag, gedurende gewoonlijk elf dagen (afhankelijk van de klinische verschijnselen of laboratoriumwaarden).

Staak behandeling bij optreden van perifere neuropathie; diabetes mellitus, een leeftijd > 60 jaar en/of gelijktijdig gebruik van neurotoxische middelen vermeerderen de kans op perifere neuropathie.

Overweeg staken behandeling bij optreden van pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspneu; interstitiële longaandoeningen zijn gemeld tijdens de behandeling en zijn potentieel fataal.

Recente of gelijktijdige behandeling met hepato- of hematotoxische DMARD’s kan leiden tot meer bijwerkingen. Zie ook rubriek Interacties.

De actieve metaboliet van leflunomide heeft een lange halfwaardetijd (doorgaans 1–4 weken); op grond van interindividuele verschillen kan de actieve metaboliet nog twee jaar na de laatste inname in een concentratie van meer dan 0,02 mg/l in het plasma aanwezig zijn. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt.

Indien ernstige bijwerkingen optreden of wanneer overschakeling op een ander DMARD is geïndiceerd, is voor een snelle verwijdering van de actieve metaboliet uit het bloed een 'wash out'-procedure nodig.

Bepaal de totale albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie bij twijfelachtige meting van een verlaagd geïoniseerde calciumgehalte; behandeling met leflunomide en/of teriflunomide kan ten onrechte geringere waarden geven, afhankelijk van het type analyseapparaat.

Gegevens over effectiviteit en veiligheid van vaccinaties tijdens de behandeling ontbreken; vaccinatie met vaccins met levende micro-organismen wordt ontraden.

De werkzaamheid en veiligheid bij juveniele reumatoïde artritis is niet vastgesteld; toediening bij kinderen < 18 jaar wordt ontraden.

Het gebruik heeft grote invloed op het reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden (bv. autorijden) kunnen daarvan hinder ondervinden.

Overdosering

Symptomen
Komen overeen met het bijwerkingenprofiel; de meest voorkomende zijn diarree, buikpijn, leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctiewaarden.

Gebruik van colestyramine of actieve kool wordt aanbevolen om de eliminatie te versnellen. Zie voor meer symptomen en de behandeling vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Leflunomide is een 'disease modifying antirheumaticum' en heeft immunomodulerende, antiproliferatieve en ontstekingsremmende eigenschappen. Leflunomide is een prodrug; de actieve metaboliet A771726 wordt verantwoordelijk geacht voor het therapeutisch effect. A771726 remt het menselijk enzym dihydro-orotaatdehydrogenase (DHODH). Dit enzym speelt een essentiële rol bij de novo synthese van pyrimidine. Leflunomide blokkeert het stimulerend effect van cytokinen op de T-celproliferatie. Het therapeutisch effect begint gewoonlijk na 4–6 weken en kan verder toenemen tot na 4–6 maanden.

Kinetische gegevens

Resorptiegoed (82–95%), niet beïnvloed door voedsel.
T maxis zeer variabel: 1–24 uur na eenmalige toediening.
OverigBij gebruik van de oplaaddosering worden steady-state spiegels van A771726 na ca. 3 dagen bereikt.
Metaboliseringsnel in darmwand en lever tot actieve metaboliet A771726 (via 'first pass'-metabolisme) en minder belangrijke metabolieten.
Eliminatielangzaam, met feces en urine.
T 1/2elca. 2 weken.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

leflunomide hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook