everolimus (bij transplantatie)

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Certican Bijlage 2 Novartis Pharma bv

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
0,25 mg, 0,75 mg
Toedieningsvorm
Tablet, dispergeerbaar
Sterkte
0,25 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

everolimus (bij transplantatie) vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Everolimus kan als aanvulling worden gezien op het therapeutisch arsenaal van de profylaxe van de acute afstotingsreactie van nier- en harttransplantaten. De Commissie ziet voorlopig alleen een plaats voor everolimus of sirolimus als onderdeel van een combinatietherapie indien azathioprine of mycofenolaatmofetil niet kunnen worden toegepast. Met sirolimus is meer ervaring opgedaan dan met everolimus.

Aan de vergoeding van everolimus zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Profylaxe van orgaanafstoting:
    • bij volwassenen met laag tot matig immunologisch risico die een allogene nier- of harttransplantatie hebben ondergaan in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden;
    • bij volwassenen die een levertransplantatie hebben ondergaan in combinatie met tacrolimus en corticosteroïden.

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Everolimus van tdm-monografie.org (van NVZA). Everolimus heeft een smalle therapeutische breedte waardoor aanpassingen van de dosering nodig kunnen zijn om het therapeutische effect te behouden. De streefwaarde volbloeddalspiegel is 3,0–8,0 nanog/ml. Baseer dosisaanpassingen op steady-state dalspiegels, verkregen > 4–5 dagen na de vorige verandering van dosering. Bij een verminderde leverfunctie elke 4–5 dagen controleren, totdat een stabiele everolimus concentratie is verkregen. Mogelijk is bij negroïde niertransplantatiepatiënten een hogere dosering nodig; een specifiek doseringsadvies is echter niet beschikbaar.

Klap alles open Klap alles dicht

Nier- en harttransplantaties

Volwassenen

0,75 mg 2×/dag, zo spoedig mogelijk na transplantatie beginnen, gelijktijdig met ciclosporine. Zo nodig de dosis aanpassen met intervallen van 4–5 dagen op geleide van de (volbloed) dalspiegels. In de onderhoudsperiode de blootstelling aan ciclosporine verlagen om de nierfunctie te verbeteren.

Gebruik bij leverinsufficiëntie Bij milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9): de dosering verlagen tot 0,5 mg 2×/dag; bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) tot 0,25 mg 2×/dag.

Levertransplantatie

Volwassenen

1 mg 2×/dag, te beginnen circa 4 weken na de transplantatie, gelijktijdig met tacrolimus. Zo nodig de dosis aanpassen met intervallen van 4–5 dagen op geleide van de (volbloed) dalspiegels. Ongeveer 3 weken na de start van gelijktijdige toediening de tacrolimusdosis verlagen om calcineurinegerelateerde niertoxiciteit te minimaliseren.

Gebruik bij leverinsufficiëntie Bij milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6): de dosering verlagen tot 0,75 mg 2×/dag; bij matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–15) tot 0,5 mg 2×/dag.

Ouderen (≥ 65 jaar): op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.

Verminderde nierfunctie: dosisaanpassing is niet nodig.

Indien een dosis is gemist, deze niet inhalen maar de volgende 'normale' dosis nemen.

Everolimus elke dag op hetzelfde tijdstip innemen in twee afzonderlijke doses, steeds met of steeds zonder voedsel en gelijktijdig met ciclosporine of tacrolimus. De gewone tabletten in zijn geheel zonder kauwen met een glas water innemen. De dispergeerbare tablet oplossen in wat (ca. 25 ml) water, 2 minuten laten staan, omzwenken en opdrinken; daarna met wat water de beker omspoelen en deze oplossing opdrinken. Toediening via een orale injectiespuit of neus-maagsonde is ook mogelijk, volg dan de bijgeleverde instructie.

Bijwerkingen

Toon bijwerkingen per frequentieToon bijwerkingen per tractus.

Zeer vaak

Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum

  • Dyspneu
  • Hoesten
  • Pleurale effusie

Algemeen en toedieningsplaats

  • Gestoorde genezing
  • Oedeem perifeer
  • Pyrexie

Bloed en lymfestelsel

  • Anemie
  • Erytropenie
  • Leukopenie
  • Trombocytopenie

Bloedvaten

  • Hypertensie
  • Veneuze trombo-embolische voorvallen

Hart

  • Pericardeffusie

Infecties

  • Bacteriële infectie
  • Bovenste-luchtweginfectie
  • Onderste-luchtweginfectie
  • Pneumonie
  • Schimmelinfectie
  • Urineweginfectie
  • Virale infectie

Maagdarmstelsel

  • Braken
  • Buikpijn
  • Diarree
  • Nausea

Psyche

  • Angst
  • Insomnia

Stofwisseling en voeding

  • Diabetes mellitus
  • Hyperlipidemie
  • Hypokaliëmie

Zenuwstelsel

  • Hoofdpijn

Vaak

Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum

  • Bloedneus
  • Orofaryngeale pijn

Bloed en lymfestelsel

  • Hemolytisch uremisch syndroom
  • Pancytopenie
  • Trombotische microangiopathie
  • Trombotische trombocytopenische purpura

Bloedvaten

  • Lymfokèle

Hart

  • Tachycardie

Huid en onderhuid

  • Acne
  • Angio-oedeem
  • Rash

Infecties

  • Sepsis
  • Wondinfectie

Letsels, intoxicaties en complicaties

  • Incisie hernia

Maagdarmstelsel

  • Mondulceratie
  • Pancreatitis
  • Stomatitis

Nieren en urinewegen

  • Proteïnurie
  • Tubulaire niernecrose

Onderzoeken

  • Leverenzym abnormaal

Skeletspieren en bindweefsel

  • Artralgie
  • Myalgie

Tumoren (inclusief cysten en poliepen)

  • Maligne tumor

Voortplantingsstelsel en borst

  • Amenorroe
  • Erectiele disfunctie
  • Menstruatiestoornis
  • Zware menstruele bloeding

Soms

Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum

  • Interstitiële longziekte

Endocrien

  • Hypogonadisme man

Lever en galwegen

  • Geelzucht
  • Hepatitis

Onderzoeken

  • Bloed follikelstimulerend hormoon verhoogd
  • Bloed luteïniserend hormoon verhoogd
  • Bloed testosteron verlaagd

Tumoren (inclusief cysten en poliepen)

  • Lymfoom
  • Lymfoproliferatieve stoornis na transplantatie

Voortplantingsstelsel en borst

  • Eierstokcyste

Beschreven, met onbekende frequentie

Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum

  • Pulmonale alveolaire proteïnose

Bloedvaten

  • Lymfoedeem

Huid en onderhuid

  • Exfoliatieve dermatitis
  • Leukocytoclastische vasculitis

Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum (In meer dan 10% van de gevallen)

Dyspneu Zeer vaak
Hoesten
Pleurale effusie
Bloedneus Vaak
Orofaryngeale pijn
Interstitiële longziekte Soms
Beschreven, met onbekende frequentie
Pulmonale alveolaire proteïnose

Algemeen en toedieningsplaats (In meer dan 10% van de gevallen)

Gestoorde genezing Zeer vaak
Oedeem perifeer
Pyrexie

Bloed en lymfestelsel (In meer dan 10% van de gevallen)

Anemie Zeer vaak
Erytropenie
Leukopenie
Trombocytopenie
Hemolytisch uremisch syndroom Vaak
Pancytopenie
Trombotische microangiopathie
Trombotische trombocytopenische purpura

Bloedvaten (In meer dan 10% van de gevallen)

Hypertensie Zeer vaak
Veneuze trombo-embolische voorvallen
Lymfokèle Vaak
Beschreven, met onbekende frequentie
Lymfoedeem

Endocrien (Tussen de 0,1% en 1% van de gevallen)

Hypogonadisme man Soms

Hart (In meer dan 10% van de gevallen)

Pericardeffusie Zeer vaak
Tachycardie Vaak

Huid en onderhuid (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Acne Vaak
Angio-oedeem
Rash
Beschreven, met onbekende frequentie
Exfoliatieve dermatitis
Leukocytoclastische vasculitis

Infecties (In meer dan 10% van de gevallen)

Bacteriële infectie Zeer vaak
Bovenste-luchtweginfectie
Onderste-luchtweginfectie
Pneumonie
Schimmelinfectie
Urineweginfectie
Virale infectie
Sepsis Vaak
Wondinfectie

Letsels, intoxicaties en complicaties (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Incisie hernia Vaak

Lever en galwegen (Tussen de 0,1% en 1% van de gevallen)

Geelzucht Soms
Hepatitis

Maagdarmstelsel (In meer dan 10% van de gevallen)

Braken Zeer vaak
Buikpijn
Diarree
Nausea
Mondulceratie Vaak
Pancreatitis
Stomatitis

Nieren en urinewegen (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Proteïnurie Vaak
Tubulaire niernecrose

Onderzoeken (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Leverenzym abnormaal Vaak
Bloed follikelstimulerend hormoon verhoogd Soms
Bloed luteïniserend hormoon verhoogd
Bloed testosteron verlaagd

Psyche (In meer dan 10% van de gevallen)

Angst Zeer vaak
Insomnia

Skeletspieren en bindweefsel (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Artralgie Vaak
Myalgie

Stofwisseling en voeding (In meer dan 10% van de gevallen)

Diabetes mellitus Zeer vaak
Hyperlipidemie
Hypokaliëmie

Tumoren (inclusief cysten en poliepen) (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Maligne tumor Vaak
Lymfoom Soms
Lymfoproliferatieve stoornis na transplantatie

Voortplantingsstelsel en borst (Tussen de 1% en 10% van de gevallen)

Amenorroe Vaak
Erectiele disfunctie
Menstruatiestoornis
Zware menstruele bloeding
Eierstokcyste Soms

Zenuwstelsel (In meer dan 10% van de gevallen)

Hoofdpijn Zeer vaak
  • Pericardiale effusie na harttransplantatie.
  • Maligne of niet- gespecificeerde tumoren of neoplasmata (o.a. van de huid).
  • Lymfokèle bij nier- en harttransplantatie.
  • Renale tubulusnecrose bij niertransplantatie.

Interacties

Patiënten die inductie met thymocytenglobuline krijgen lopen meer kans op ernstige, mogelijk fatale infecties.

Everolimus is een substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (Pgp). Comedicatie met sterke remmers en inductoren van CYP3A4 en/of Pgp wordt afgeraden. Sterke remmers zijn o.a. triazool–antimycotica (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol), claritromycine, en proteaseremmers (zoals ritonavir, saquinavir, darunavir); deze kunnen in belangrijke mate de blootstelling aan everolimus verhogen. Matige remmers zijn o.a. erytromycine, imatinib, ciclosporine, verapamil en cannabidiol. Sterke CYP3A4-inductoren zijn o.a. sint-janskruid, rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en nevirapine, deze verlagen de blootstelling aan everolimus. Bij combinatie met een (matige) CYP3A4- of PgP-remmer of CYP3A4-inductor de everolimusdalspiegel in volbloed controleren, ook na staken van de combinatie. Combinatie met sint-janskruid vermijden. Grapefruit-/pompelmoessap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4; gebruik vermijden.

Remming van CYP3A4 en Pgp in de darmen kan niet worden uitgesloten. Controleer daarom op bijwerkingen van gelijktijdig toegediende substraten met een nauwe therapeutische breedte hebben, zoals pimozide, kinidine, ergot-alkaloïden, en statinen en/of fibraat: atorvastatine en pravastatine worden niet beïnvloed. Controleer op bijwerkingen van de substraten.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die een nefrotoxische werking hebben.

Vermijd vaccinatie met levende vaccins. Everolimus kan de respons op een vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie kan minder effectief zijn.

Zwangerschap

Everolimus passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij (sub)therapeutische concentraties aanwijzingen voor schadelijkheid (malformaties van het skelet, verlaagd gewicht van de foetus, verhoogde mortaliteit embryo/foetus).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Reversibele azoöspermie en oligospermie zijn gemeld.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste acht weken na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • overgevoeligheid voor sirolimus.

Waarschuwingen en voorzorgen

Nierfunctie: controle van de nierfunctie inclusief controle op proteïnurie, bloedglucose, lipiden en bloedbeeld wordt aanbevolen, vooral bij hart- en niertransplantatie, voor aanvang van de behandeling en daarna regelmatig. Behandeling met everolimus kan het serumcholesterol en triglyceridengehalte verhogen; behandeling hiervoor kan nodig zijn. Bij ernstige refractaire hyperlipidemie de behandeling heroverwegen.

Bij verhoogde serumcreatininespiegels verlaging van de ciclosporinedosering overwegen. Bij transplantatie controle van de volbloed dalspiegel bij ernstige leverfunctiestoornis, bij starten of staken van sterke CYP3A4/Pgp-remmers of CYP3A4-inductoren (zie rubriek Interacties), bij verandering van preparaat of dosiswijziging van ciclosporine.

Regelmatig controleren op huidmaligniteiten en de huid beschermen tegen UV-straling en zonlicht (kleding, zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor).

Infecties: oversuppressie van het immuunsysteem kan de vatbaarheid voor infecties verhogen, voornamelijk met opportunistische pathogenen. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld. Na transplantatie wordt een antimicrobiële profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci en cytomegalovirus aanbevolen voor met name risicopatiënten.

De incidentie van met biopsie bewezen acute transplantaatafstotingsepisodes is significant hoger bij negroïde niertransplantatiepatiënten; uit relatief weinig informatie blijkt dat negroïde patiënten een hogere dosis everolimus nodig hebben om een vergelijkbare werkzaamheid te bereiken.

Everolimus is in verband gebracht met angio-oedeem, meestal in combinatie met ACE-remmers.

Onderzoeksgegevens: gegevens over toepassing bij patiënten met hoog immunologisch risico ontbreken. Er is weinig ervaring met everolimus bij ouderen, er zijn geen duidelijk verschillen in farmacokinetiek bij patiënten ≥ 65 jaar. Niet gebruiken bij pediatrische nier- en levertransplantatiepatiënten. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische harttransplantatiepatiënten zijn niet vastgesteld.

De everolimusconcentratie kan iets lager zijn na toediening van de dispergeerbare tablet.

Eigenschappen

Everolimus remt de activering en proliferatie van T-cellen door remming van de intracellulaire signaaloverdracht. Dit gebeurt door remming van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR of FRAP), een belangrijke kinase voor de progressie van de celcyclus. De blokkering van het signaal leidt tot een stilstand van de cellen in de G1-fase van de celcyclus. Everolimus verlaagt via remming van mTOR ook het gehalte van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) wat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van afstoting.

Kinetische gegevens

F de relatieve biologische beschikbaarheid van de dispergeerbare tablet is 90% ten opzichte van de gewone tablet. Vetrijk voedsel vermindert de biologische beschikbaarheid en de Cmax.
T max 1–2 uur.
Metabolisering hoofdzakelijk in de lever door CYP3A4; everolimus is ook substraat van P-glycoproteïne (Pgp) in de darmwand. De metabolieten hebben vrijwel geen activiteit.
Eliminatie voornamelijk met de feces als metaboliet.
T 1/2el 28 ± 7 uur. Bij milde, matige en ernstige leverinsufficiëntie resp. 52, 59 en 78 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

everolimus (bij transplantatie) hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links