Samenstelling

Samenstelling

Advies

Start een NSAID ter vermindering van pijn- en stijfheidsklachten en verwijs een patiënt met een vermoeden van reumatoïde artritis zo snel mogelijk naar de reumatoloog; snel starten met antirheumatica geeft veel gezondheidswinst en verbetert de prognose aanzienlijk. Behandel in de tweedelijnszorg direct volgens de ‘step-up’- of ‘step-down’-strategie, met methotrexaat in beide gevallen als basis. Intensieve monitoring is van belang zodat tijdige aanpassing van de strategie kan plaatsvinden. Voeg een conventionele DMARD (sulfasalazine, leflunomide) en evt. een glucocorticoïde toe of bouw deze middelen af. Schakel bij onvoldoende effect of intolerantie over op methotrexaat i.c.m. een biological DMARD (TNF-a-blokker, tocilizumab, abatacept, rituximab). Overweeg als laatste keus, bij refractaire reumatoïde artritis, methotrexaat i.c.m. een alternatieve conventionele DMARD, zoals ciclosporine, anakinra, azathioprine, cyclofosfamide of aurothiomalaat.

Voor leflunomide is voor de indicatie artritis psoriatica geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.

Advies

Start een NSAID ter vermindering van pijn- en stijfheidsklachten en verwijs een patiënt met een vermoeden van reumatoïde artritis zo snel mogelijk naar de reumatoloog; snel starten met antirheumatica geeft veel gezondheidswinst en verbetert de prognose aanzienlijk. Behandel in de tweedelijnszorg direct volgens de ‘step-up’- of ‘step-down’-strategie, met methotrexaat in beide gevallen als basis. Intensieve monitoring is van belang zodat tijdige aanpassing van de strategie kan plaatsvinden. Voeg een conventionele DMARD (sulfasalazine, leflunomide) en evt. een glucocorticoïde toe of bouw deze middelen af. Schakel bij onvoldoende effect of intolerantie over op methotrexaat i.c.m. een biological DMARD (TNF-a-blokker, tocilizumab, abatacept, rituximab). Overweeg als laatste keus, bij refractaire reumatoïde artritis, methotrexaat i.c.m. een alternatieve conventionele DMARD, zoals ciclosporine, anakinra, azathioprine, cyclofosfamide of aurothiomalaat.

JAK-remmers kunnen worden toegepast bij behandeling van volwassenen met matig tot ernstige reumatoïde artritis met onvolledige respons op of intolerantie voor DMARD’s, afhankelijk van beschikbaarheid van middelen en ervaring van de gespecialiseerde arts. Upadacitinib is nog niet opgenomen in het NVR- standpunt (sept. 2018).

Indicaties

• Actieve reumatoïde artritis;
• Actieve artritis psoriatica.

Gerelateerde informatie

• Reumatoïde artritis

Indicaties

• Behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten als monotherapie of in combinatie met methotrexaat, die onvoldoende reageren op één of meer DMARD's of deze niet verdragen.

Gerelateerde informatie

• Reumatoïde artritis

Dosering

Bij ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig.

Bij nierfunctiestoornis: bij lichte nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie is het gecontra-indiceerd wegens onvoldoende klinische ervaring.

Bij leverfunctiestoornis: er zijn geen gegevens beschikbaar. De actieve metaboliet wordt geklaard door omzetting in de lever en secretie via de gal; het gebruik is gecontra-indiceerd bij leverinsufficiëntie.

De tablet heel innemen met voldoende vloeistof, met of zonder voedsel.

Dosering

Zie voor richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij bijwerkingen (anemie, neutropenie, lymfocytopenie) de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen of de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).

Toedieningsinformatie: De tabletten in zijn geheel (niet breken of kauwen) innemen met of zonder voedsel, op een moment naar keuze.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): maag-darmstoornissen: (microscopische) colitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, aandoeningen van mondslijmvlies (stomatitis met aften en ulceraties in de mond), anorexia, gewichtsverlies (meestal gering), asthenie, verhoging leverfunctiewaarden (transaminasen, soms γ-GT, alkalische fosfatase en bilirubine). Leukopenie ( meestal mild, zelden ernstig), gestegen CK. Hypertensie (meestal mild, zelden ernstig). Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie, asthenie, paresthesie. Tendosynovitis. Haaruitval, eczeem, droge huid, milde allergische reacties, huiduitslag, (incl. maculopapuleuze uitslag), jeuk.

Soms (0,1-1%): anemie, milde trombocytopenie, hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie. Smaakstoornissen. Angst. Urticaria. Peesruptuur.

Zelden (0,01-0,1%): ernstige infecties (incl. sepsis met mogelijk fatale afloop), hepatitis, geelzucht/cholestase. Mogelijk fatale interstitiële longaandoening (incl. interstitiële pneumonitis). Eosinofilie, pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme). Stijging LDH. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (bij patiënten die tevens andere immunosuppressiva gebruikten).

Zeer zelden (< 0,01%): pancreatitis, mogelijk fataal leverfalen en acute levernecrose, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, agranulocytose, vasculitis (incl. necrotiserende cutane vasculitis), ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties. De totale incidentie van infecties kan toenemen (m.n. van rinitis, bronchitis en pneumonie). Nierinsufficiëntie kan optreden.

Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, pustulaire psoriasis, verergering van psoriasis, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Pulmonale hypertensie. Hypo-urikemie. Kleine (reversibele) afname van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en snelle progressieve motiliteit.

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infectie bovenste luchtwegen; acute sinusitis, laryngitis, (naso)faryngitis, orofaryngeale pijn, (faryngo)tonsillitis, rinitis, sinusitis, tonsilitis, virale infectie van de bovenste luchtwegen.

Vaak (1-10%): neutropenie. Hypercholesterolemie. Hoesten. Misselijkheid. Koorts. Verhoogde creatininefosfokinase (CPK) in bloed, verhoging ALAT en ASAT. Gewichtstoename.

Soms (0,1-1%): pneumonie, herpes zoster, (orale) herpes simplex, orale candidiase. Hypertriglyceridemie.

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Combinatie met teriflunomide vermijden.

Recentelijk of gelijktijdig gebruik van hepato- of hematotoxische geneesmiddelen of indien behandeling met leflunomide wordt gevolgd door dergelijke middelen zonder 'wash out'-procedure kan leiden tot meer ernstige bijwerkingen. Combinatie met methotrexaat, andere DMARD’s en/of hepatotoxische geneesmiddelen wordt ontraden.

Bij combinatie met geneesmiddelen die door CYP2C8 worden gemetaboliseerd, zoals paclitaxel of pioglitazon, kan de blootstelling aan deze middelen toenemen. Het effect van geneesmiddelen die door CYP1A2 gemetaboliseerd worden, zoals bv. theofylline en duloxetine, kan afnemen. De bloedspiegels van substraten van OAT3, zoals ciprofloxacine, indometacine, furosemide en methotrexaat, kunnen stijgen.

De bloedspiegels van ethinylestradiol en levonorgestrel kunnen licht stijgen.

Bij combinatie rosuvastatine niet hoger doseren dan 10 mg eenmaal per dag, voorzichtigheid is geboden bij andere statinen, methotrexaat, rifampicine.

Controleer de INR bij combinatie met een vitamine-K-antagonist.

Tijdens behandeling met leflunomide geen colestyramine of actieve kool toepassen (behalve voor 'wash out'-procedure), omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet.

Interacties

Bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, claritromycine, posaconazol) neemt de blootstelling aan upadacitinib toe. Wees voorzichtig bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers gebruiken; overweeg alternatief voor de CYP3A4-remmer bij langdurig gebruik.

Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine en fenytoïne) neemt de blootstelling aan upadacinitib af. Controleer ziekteactiviteit bij gelijktijdig gebruik.

Zwangerschap

Teratogenese: De actieve metaboliet van leflunomide is bij dieren in therapeutische doseringen teratogeen gebleken en veroorzaakt waarschijnlijk bij de mens ernstige aangeboren afwijkingen.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Sluit zwangerschap uit vóór het begin van de behandeling met leflunomide. Adequate anticonceptie wordt aanbevolen voorafgaand, tijdens en tot 2 jaar na staken van de behandeling. Na 2 jaar dient de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet te worden bepaald. Als deze lager is dan 0,02 mg/l, en na ten minste 14 dagen opnieuw lager dan 0,02 mg/l, wordt geen schadelijk effect meer verwacht. Zo nodig kan bij dringende kinderwens de wachttijd worden bekort door middel van een 'wash out'-procedure met colestyramine of actieve kool (zie Waarschuwingen en voorzorgen); hierbij zijn orale anticonceptiva onvoldoende betrouwbaar. Na de 'wash out'-procedure moet de plasmaconcentratie lager zijn dan 0,02 mg/l, ook na ten minste 14 dagen. Tussen bevruchting en het eerste moment dat de plasmaconcentratie lager is dan 0,02 mg/l moet een wachttijd van ten minste anderhalve maand zitten. Deze procedure is ook aan te bevelen bij mannen met kinderwens om het risico van mogelijk foetale toxiciteit te minimaliseren; na een wachttijd van ten minste 3 maanden als beide plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l zijn, is de kans op foetale toxiciteit erg klein.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren teratogeen gebleken (effecten in botten en hart)

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de behandeling én tot ten minste 4 weken na de laatste dosis.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor de actieve metaboliet teriflunomide;
• ernstige immunodeficiëntie (bv. AIDS);
• ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie;
• ernstige actieve infectie;
• matige tot ernstige nierinsufficiëntie;
• ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom;
• leverinsufficiëntie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

• actieve tuberculose of actieve ernstige infectie;
• ernstige leverfunctiestoornis.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan de behandeling de patiënt beoordelen voor actieve en latente tuberculose. Wees voorzichtig bij een interstitiële longaandoening in de voorgeschiedenis.

Controleer voor start van de behandeling en daarna periodiek leverfunctiewaarden (ASAT, ALAT), bloeddruk en het complete bloedbeeld (incl. leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) : iedere twee weken gedurende de eerste 6 maanden en daarna iedere acht weken. Bij twee- tot drievoudige verhoging ALAT de dosering verlagen naar 10 mg en wekelijks controleren. Gebruik van alcohol vermijden in verband met mogelijke additieve hepatotoxische effecten.

Staak de behandeling, gevolgd door de 'wash out'-procedure, bij meer dan drievoudige of aanhoudende twee- tot drievoudige verhoging van ALAT, significante bloedbeeldafwijkingen, ulceratieve stomatitis, ernstige infecties of huidreacties . Aangeraden wordt de leverenzymen na staken van de behandeling te controleren totdat de spiegels genormaliseerd zijn. 'Wash out'-procedure: 8 g colestyramine 3×/dag of 50 g geactiveerde kool (in poedervorm) 4×/dag, gedurende gewoonlijk elf dagen (afhankelijk van de klinische verschijnselen of laboratoriumwaarden).

Staak behandeling bij optreden van perifere neuropathie; diabetes mellitus, een leeftijd > 60 jaar en/of gelijktijdig gebruik van neurotoxische middelen vermeerderen de kans op perifere neuropathie.

Overweeg staken behandeling bij optreden van pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspneu; interstitiële longaandoeningen zijn gemeld tijdens de behandeling en zijn potentieel fataal.

Recente of gelijktijdige behandeling met hepato- of hematotoxische DMARD’s kan leiden tot meer bijwerkingen. Zie ook rubriek Interacties.

De actieve metaboliet van leflunomide heeft een lange halfwaardetijd (doorgaans 1–4 weken); op grond van interindividuele verschillen kan de actieve metaboliet nog twee jaar na de laatste inname in een concentratie van meer dan 0,02 mg/l in het plasma aanwezig zijn. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt.

Indien ernstige bijwerkingen optreden of wanneer overschakeling op een ander DMARD is geïndiceerd, is voor een snelle verwijdering van de actieve metaboliet uit het bloed een 'wash out'-procedure nodig.

Bepaal de totale albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie bij twijfelachtige meting van een verlaagd geïoniseerde calciumgehalte; behandeling met leflunomide en/of teriflunomide kan ten onrechte geringere waarden geven, afhankelijk van het type analyseapparaat.

Gegevens over effectiviteit en veiligheid van vaccinaties tijdens de behandeling ontbreken; vaccinatie met vaccins met levende micro-organismen wordt ontraden.

De werkzaamheid en veiligheid bij juveniele reumatoïde artritis is niet vastgesteld; toediening bij kinderen < 18 jaar wordt ontraden.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Laboratoriumwaaden:Behandeling niet starten of tijdelijk onderbreken bij patiënten met een absolute lymfocytentelling (ALC) < 500 cellen/m³, een absolute neutrofielentelling (ANC) < 1000 cellen/m³ of een hemoglobinewaarde (Hb) < 5 mmol/l. Behandeling starten of hervatten wanneer hoeveelheid boven deze waarde terugkeren. Controleer bij start behandeling en daarna tijdens de routinecontroles van de patiënt.

Behandeling niet beginnen bij actieve infecties. Weeg de risico's en voordelen af bij patiënten met meer kans op infecties, bv. op basis van voorgeschiedenis, blootstelling aan TBC, reisverleden (gebieden met endemische TBC of mycosen). Monitor op tekenen van infectie tijdens en na de behandeling; onderbreek de behandeling als een opportunistische of een ernstige infectie optreedt. Test vooraf en tijdens de behandeling op de aanwezigheid van een actieve of latente TBC

Controleer vóór start en gedurende behandeling op virale hepatitis. Virale reactivering is gemeld, inclusief gevallen van het herpesvirus.

Controleer bij starten de levertransaminasen en daarna tijdens de routinecontroles. Onderbreek behandeling bij toename ALAT en ASAT en vermoeden van door upadacitinib geïnduceerd leverletsel tot deze diagnose is uitgesloten.

Voorzichtig zijn bij patiënten met een verhoogd risico op diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE). Risicofactoren zijn hoge leeftijd, obesitas, medische voorgeschiedenis met DVT/LE, patiënten die chirurgie ondergaan en bij langdurige immobiliteit. Voorvallen van DVT en LE zijn gemeld bij gebruik van JAK-remmers, zoals upadacitinib. Staak de behandeling bij symptomen van DVT/LE, evalueer en geef passende behandeling.

Gebruik geen levende, verzwakte vaccins tijdens of onmiddelijk vóór de behandeling wegens het ontbreken van gegevens over de respons op vaccinatie met levende of geïnactiveerde vaccins bij patiënten die upadacitinib krijgen. Zorg vóór start behandeling voor voldoende vaccinaties inclusief een profylactische vaccinatie tegen herpes zoster.

Gebruik van immunomodulerende middelen kan het risico op maligniteiten, inclusief lymfomen, vergroten. Weeg risico's en voordelen van een behandeling af vóór start behandeling bij patiënten met een bekende maligniteit anders dan met succes behandelde niet-melanome huidkanker (NMSC) of bij voortzetting behandeling bij een ontwikkelde maligniteit. Controleer periodiek de huid bij patiënten met een verhoogd risico op huidkanker.

Controleer lipidenparameters 12 weken na aanvang en daarna volgens protocol. Behandeling met upadacitinib is in verband gebracht met een toename in lipidenparameters.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er is weinig ervaring bij ouderen > 75 jaar. Het gebruik is niet onderzocht bij patiënten met eindstadium nierfalen.

Overdosering

Symptomen

Komen overeen met het bijwerkingenprofiel; de meest voorkomende zijn diarree, buikpijn, leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctiewaarden.

Gebruik van colestyramine of actieve kool wordt aanbevolen om de eliminatie te versnellen. Zie voor meer symptomen en de behandeling vergiftigingen.info.

Overdosering

Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met upadacitinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Leflunomide is een 'disease modifying antirheumaticum' en heeft immunomodulerende, antiproliferatieve en ontstekingsremmende eigenschappen. Leflunomide is een prodrug; de actieve metaboliet A771726 wordt verantwoordelijk geacht voor het therapeutisch effect. A771726 remt het menselijk enzym dihydro-orotaatdehydrogenase (DHODH). Dit enzym speelt een essentiële rol bij de novo synthese van pyrimidine. Leflunomide blokkeert het stimulerend effect van cytokinen op de T-celproliferatie. Het therapeutisch effect begint gewoonlijk na 4–6 weken en kan verder toenemen tot na 4–6 maanden.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Upadacitinib is een immunosuppressivum. Het remt selectief en reversibel Januskinase 1 (JAK1-remmer). Januskinasen zijn enzymen die intracellulaire signalen van celoppervlaktereceptoren omzetten voor een aantal cytokinen en groeifactoren die een rol spelen bij hematopoëse, ontsteking en de afweerfunctie. JAK1 is belangrijk voor inflammatoire cytokine-signalen.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

leflunomide hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• baricitinib (L04AA37) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AA26) Vergelijk
• eculizumab (L04AA25) Vergelijk
• everolimus (bij transplantatie) (L04AA18) Vergelijk
• filgotinib (L04AA45) Vergelijk
• mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
• mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
• sirolimus (L04AA10) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• tofacitinib (L04AA29) Vergelijk
• upadacitinib (L04AA44) Vergelijk
• vedolizumab (L04AA33) Vergelijk

Groepsinformatie

upadacitinib hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• baricitinib (L04AA37) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AA26) Vergelijk
• eculizumab (L04AA25) Vergelijk
• everolimus (bij transplantatie) (L04AA18) Vergelijk
• filgotinib (L04AA45) Vergelijk
• leflunomide (L04AA13) Vergelijk
• mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
• mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
• sirolimus (L04AA10) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• tofacitinib (L04AA29) Vergelijk
• vedolizumab (L04AA33) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Indicaties

• Reumatoïde artritis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Indicaties

• Reumatoïde artritis

Externe links

• Medicijnkosten.nl