Advies

Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.

Behandelplan

Voor de keuze van de juiste middelen voor de verschillende fasen en lokalisaties van de ZvC verwijzen we naar de flowcharts onder de conclusies in de richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Maag-Lever-Darmartsen1.

Bepaalde middelen uit onderstaande groepen geneesmiddelen komen voor de behandeling van de ZvC in aanmerking en daarbij gelden de volgende algemene overwegingen:

Aminosalicylaten

Mesalazine werd van oudsher toegediend bij het onderdrukken van de acute ontstekingsverschijnselen bij de ZvC. Daarvoor is echter onvoldoende steun in uitkomsten van klinisch onderzoek. Mesalazine is duidelijk minder effectief dan budesonide. Mogelijk is er nog een plaats voor mesalazine in de behandeling van patiënten die in de eerste ziektejaren weinig ziekteactiviteit hebben, maar ook hierover zijn onvoldoende onderzoeksgegevens bekend.

Corticosteroïden

Beschikbaar zijn het lokaalwerkende corticosteroïd budesonide en de systemischwerkende corticosteroïden, zoals betamethason en predniso(lo)n. De systemische middelen zijn effectiever, maar veroorzaken ook meer bijwerkingen.

Bij een milde tot matige ziekteactiviteit, ileocoecaal gelokaliseerd, wordt de voorkeur gegeven aan het gebruik van budesonide.

Als bij milde tot matige ziekteactiviteit na twee tot vier weken geen duidelijke verbetering optreedt, wordt de behandeling met budesonide omgezet naar een systemisch corticosteroïd.

Overweeg bij een zeer mild beloop een beleid zonder gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva.

Immunosuppressiva

Azathioprine, mercaptopurine (offlabel) en tioguanine worden vooral ingezet als onderhoudsbehandeling, omdat het effect pas na enige tijd intreedt. Tioguanine wordt pas gebruikt als azathioprine en mercaptopurine niet worden verdragen. Omdat het klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van tioguanine nog onvoldoende is voor een definitief oordeel, wordt geadviseerd tioguanine vooralsnog alleen toe te passen in onderzoek in het kader van de voorwaardelijke registratie als geneesmiddel.

Het is raadzaam het gebruik van purine-antagonisten ten minste 4–5 jaar voort te zetten. Belangrijke beperking is het optreden van bijwerkingen bij ongeveer een kwart van de patiënten. Met therapeutic drug monitoring kan een purine-antagonist gerichter worden ingezet indien de behandeling faalt of niet verdragen wordt.

Methotrexaat (foliumzuurantagonist) is een alternatief. De juiste duur van de behandeling is niet bekend, maar indien effectief kan ook deze therapie jaren worden voortgezet.

Vedolizumab (integrineremmer) is het eerste middel uit een klasse van middelen met een nieuw werkingsmechanisme: blokkade van het leukocyttransport van bloedbaan naar darmwand. Het middel is effectief bij zowel de remissie-inductie als de onderhoudsbehandeling. Vooralsnog is echter niet duidelijk hoe vedolizumab moet worden gepositioneerd ten opzichte van andere beschikbare middelen.

TNF-α-blokkers

Adalimumab (subcutaan) en infliximab (intraveneus) kunnen worden toegepast bij remissie-inductie, als onderhoudsbehandeling en bij perianale fistels. Beide middelen lijken vergelijkbaar effectief. Bij de keuze van een TNF-α-blokker kan de toedieningswijze een belangrijke rol spelen.

Adalimumab is nog effectief bij een klein deel (ca. 20%) van de patiënten die na een aanvankelijk positieve reactie op het gebruik van infliximab hier niet meer op reageren. Van infliximab zijn biosimilars beschikbaar; switchen naar en tussen biosimilars is mogelijk, mits de patiënt goed is geïnformeerd en adequaat klinisch wordt gemonitord, bij voorkeur in het kader van onderzoek.

Achtergrond

Definitie

Inflammatoire darmziekte, oftewel ‘Inflammatory Bowel Disease’ (IBD), is een verzamelnaam voor een groep van chronische inflammatoire darmziekten zonder aanwijsbare pathogene micro-organismen als oorzaak. De twee belangrijkste typen zijn de ziekte van Crohn (ZvC) en colitis ulcerosa (CU).

Bij ZvC is er sprake van een granulomateuze ontsteking. Deze ontsteking kan in het gehele maag-darmkanaal optreden, maar ontstaat het meest frequent in de overgang van dunne naar dikke darm, in segmenten van de dikke darm en bij de anus. Doordat de ontstekingen zich uitbreiden naar dieper gelegen weefsel kunnen fistels ontstaan, die onder andere kunnen lopen naar de blaas, huid, vagina en andere delen van de darm. Bij ZvC kunnen ook (recidiverende) perianale abcessen ontstaan. In tegenstelling tot ZvC komen bij CU de ontstekingen alleen voor in het colon. Deze beginnen meestal in de endeldarm en kunnen zich langzaam over het gehele colon uitbreiden. Als alleen de endeldarm is aangedaan spreekt men van proctitis; als ook het darmgedeelte vóór de endeldarm (sigmoïd) is aangedaan, van procto-sigmoïditis. Bij pancolitis is de hele dikke darm en endeldarm ontstoken. Meestal is proctitis een uiting van colitis ulcerosa.

Bij ongeveer 10% van de IBD-patiënten kan de diagnose ZvC of CU niet met zekerheid gesteld worden en is er sprake van een niet-classificeerbare colitis.

De oorzaak van de ontstekingsreacties is onbekend. Waarschijnlijk spelen zowel een genetische vatbaarheid als omgevingsfactoren (zoals roken, infecties) een rol.

Symptomen

De symptomen van IBD hangen af van de locatie, de uitgebreidheid, de ernst van de ontstekingen en het herstelvermogen van de darm. Het onderscheid tussen de ZvC en CU kan moeilijk worden gemaakt op basis van de eerste symptomen. De diagnose vindt plaats op basis van een combinatie van klinische bevindingen en uitkomsten van biochemisch, radiologisch, endoscopisch en histologisch onderzoek.

De klachten waarmee IBD zich kan presenteren zijn diarree met of zonder bloedverlies, chronische pijn in de onderbuik, subacute pijn in de rechteronderbuik meestal met defecatieveranderingen (toename frequentie, brijachtige consistentie, bloed- of pusbijmenging), gewichtsverlies en malaiseklachten of onverklaarbare anemie; bij kinderen: groeiachterstand. Afhankelijk van het betreffende deel van het maag-darmkanaal en fistelvorming komen daar nog specifieke symptomen bij, zoals bloedverlies en eventuele extra-intestinale symptomen zoals gewrichtspijn, huidontsteking, enz.

Het verloop van de ziekte is gefaseerd en grillig. Fasen van rust (remissies) worden afgewisseld met perioden waarin de ziekteactiviteit opvlamt. De ziekte kan zich snel uitbreiden naar andere darmgedeelten, maar kan ook gedurende een langere periode een relatief rustig beeld geven met weinig klachten.

Behandeldoel

Doel van de medicamenteuze behandeling is het snel afremmen en onderdrukken van acute ontstekingsverschijnselen en het voorkómen van hernieuwde ziekteactiviteit. In de praktijk streeft men naar een verlaging van de defecatiefrequentie tot minder dan 3x/dag, zonder bloedbijmenging en loze aandrang.

Om (darm)schade op lange termijn te voorkomen, richt de aandacht zich steeds meer op ‘nieuwe’ behandeldoelen, zoals het streven naar volledig herstel van ontstoken weefsel.

Uitgangspunten

Inflammatoire darmziekte

Bij chronische darmontstekingen bestaat meer kans op ondervoeding en specifieke deficiënties; een adequaat voedingspatroon, zowel in de actieve als rustige fase van de ziekte, is daarom belangrijk. Er is onvoldoende duidelijkheid over de effectiviteit van probiotica bij de behandeling van IBD. Er zijn studies gedaan, maar de uitkomsten zijn variabel. Bij een pouchitis zou het probioticum VSL#3® enig effect kunnen hebben.

Het is gewenst dat een patiënt met IBD, zeker als het gaat om de ZvC, stopt met roken omdat het roken is geassocieerd met een hoger risico op een opvlamming van de ziekteactiviteit.

De medicamenteuze behandeling bestaat uit twee fasen, het in remissie brengen van de ziekte (remissie-inductie) en deze vervolgens in remissie houden (onderhoudsbehandeling).

De keuze van het geneesmiddel is afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Dit betekent steeds een individuele instelling van de behandeling op basis van een zorgvuldige anamnese, zo nodig aangevuld met laboratorium- en beeldvormend onderzoek.

De afgelopen jaren is de 'step-up'-methode de algemene behandelstrategie. Hierbij wordt bij voorkeur gestart met lokaalwerkende middelen met een mild bijwerkingenprofiel, zoals aminosalicylaten en lokaalwerkende corticosteroïden. Indien deze initiële therapie faalt, wordt gekozen voor krachtiger werkende middelen, zoals een systemisch corticosteroïd, een immunosuppressivum of een biological. Omdat het ziektebeloop nog steeds ongunstig is en operatieve ingrepen regelmatig noodzakelijk zijn, is er meer aandacht voor nieuwe behandelstrategieën, waaronderde 'top-down'-methode en ‘accelerated use’-methode. Bij ‘top-down’ worden de krachtigste middelen als eerste ingezet. Voor de behandeling van een CU zijn er nog weinig aanwijzingen dat deze strategie beter is. Bij ‘accelerated use’ kan versneld therapie met TNF-α-blokkers worden gegeven bij ZvC en CU bij één of meer van de volgende klinische kenmerken:

  • aanwezigheid van grote/diepe zweren bij endoscopie;
  • recidief van de ziekte na darmresectie(s) in de voorgeschiedenis;
  • uitgebreide betrokkenheid van de proximale dunne darm (ZvC);
  • aanwezigheid van symptomatische fistel(s) (ZvC).

Bij het falen van de medicamenteuze inductie- of onderhoudsbehandeling is chirurgische interventie aangewezen.

Ziekte van Crohn

Bij de behandeling van de ZvC vormen corticosteroïden de basis van de remissie-inductie; zo mogelijk eerst het lokaalwerkende budesonide en indien na twee tot vier weken geen verbetering optreedt, een systemischwerkend corticosteroïd. De meest toegepaste immunosuppressiva zijn de purine-antagonisten azathioprine en mercaptopurine. Deze middelen werken pas optimaal na een aantal weken en worden daarom nooit als inductietherapie, maar wel als onderhoudstherapie gebruikt. Omdat een hoog percentage patiënten (75-90%) na inductietherapie een immunosuppressivum nodig blijkt te hebben, worden de inductie- en onderhoudstherapie gelijktijdig gestart. De dosering van het corticosteroïd wordt in de loop van de behandeling afgebouwd en het immunosuppressivum wordt voortgezet.

Een goede onderhoudsbehandeling is belangrijk om ook op langere termijn de ziekte rustig te houden. Het is lastig gebleken om daarbij een juiste inschatting te maken van de kans op en de frequentie van het opvlammen van de ziekteactiviteit. De kans op het opnieuw opvlammen van de ziekte binnen één jaar na behandeling met een corticosteroïd, wordt geschat op 50–90%. Bij patiënten die in het voorafgaande jaar geen ziekteactiviteit hadden, is deze kans geringer.

Van de TNF-α-blokkers zijn infliximab (intraveneus) en adalimumab (subcutaan) geregistreerd voor de behandeling van de ZvC bij onvoldoende effect van een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum. Certolizumab is daarbij ook effectief maar in Europa daarvoor niet geregistreerd. Infliximab en adalimumab zijn ook werkzaam bij de behandeling van perianale fistels. TNF-α-blokkers kunnen worden toegepast bij remissie-inductie en als onderhoudsbehandeling.

Aannemelijk is dat een voortvarender gebruik ('top-down'-methode) van een anti-TNF-α-therapie aangewezen is, bij patiënten die meer kans hebben op het falen van de behandeling met corticosteroïden of conventionele immunosuppressiva. Deze strategie biedt perspectieven bij patiënten met therapieresistente ziekte, aanwezigheid van diepe zweren, uitgebreide betrokkenheid van de (proximale) dunne darm, darmresectie(s) in de voorgeschiedenis en/of aanwezigheid van symptomatische fistels. De TNF-α-blokker wordt dan bij voorkeur toegepast in combinatie met een immunosuppressivum. De combinatie is effectiever en vermindert de kans op immunogeniciteit.

Antibiotica, zoals metronidazol en ciprofloxacine, hebben geen rol in de behandeling van de ziekte zelf, maar kunnen wel worden toegepast bij de behandeling van complicaties van de ziekte, zoals sepsis, bacteriële overgroei en als comedicatie bij fisteltherapie.

Geneesmiddelen

aminosalicylatenToon kosten

corticosteroïden, maag-darmkanaalToon kosten

corticosteroïden, systemischToon kosten

foliumzuurantagonistenToon kosten

immunosuppressiva, overigeToon kosten

immunosuppressiva, selectieveToon kosten

purinederivatenToon kosten

TNF-alfa-blokkersToon kosten

Literatuur

  1. Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen. Richtlijn diagnostiek en behandeling van inflammatoire darmziekte bij volwassenen. Haarlem 2008.
  2. Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen. Handleiding behandeling IBD 2014-2015.
  3. Zorginstituut Nederland. GVS-beoordeling 15/19 over 6-tioguanine (Thiosix®). Diemen, 21 december 2015.

Zie ook