Samenstelling

Mercaptopurine Suspensie FNA Formularium der Nederlandse Apothekers

Toedieningsvorm
Suspensie
Sterkte
10 mg/ml

Conserveermiddel: methyl- of propylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: saccharose 166 mg/ml.

Puri-Nethol (monohydraat) Aspen Pharma Trading Limited

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
50 mg

Xaluprine (als monohydraat) Nova Laboratories Ltd

Toedieningsvorm
Suspensie
Sterkte
20 mg/ml
Verpakkingsvorm
100 ml

Conserveermiddel: methyl- en ethylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens aspartaam 3 mg/ml overeenkomend met fenylalanine 1,7 mg/ml.

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Offlabel-indicatie: bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.

Offlabel-indicatie: bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.

Voor acute lymfatische leukemie staat op HOVON ALL de geldende behandelrichtlijn.

Voor chronische lymfoïde leukemie staat op HOVON CML de geldende behandelrichtlijn.

Aan de vergoeding van mercaptopurine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Consolidatie- en onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie (ALL).
  • Lymfoïde blastencrisis van chronische myeloïde leukemie (CML).
  • Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.

Gerelateerde informatie

Dosering

Bij de oncologische indicaties bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie. Zie voor voorzorgen bij gebruik van allopurinol de rubriek Interacties.

Klap alles open Klap alles dicht

Acute lymfatische leukemie:

Volwassenen en kinderen:

Tablet, suspensie FNA: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 50–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.

Xaluprine suspensie: de gebruikelijke dosering is 25–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.

Blastencrisis van chronische myeloïde leukemie:

Volwassenen en kinderen:

Tablet, suspensie FNA: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 50–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.

Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn:

Volwassenen:

Tabletten, suspensie FNA: 1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.

Kinderen 1 maand tot 18 jaar:

Volgens het Kinderformularium van het NKFK: oraal 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.

Pas bij TPMT-deficiëntie de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Lever- of nierfunctiestoornis: overweeg een dosisverlaging.

Bij gelijktijdig gebruik met xanthineoxidaseremmers (zoals allopurinol) de dosering mercaptopurine verlagen tot een kwart of een derde van de normale dosering.

Bij de oncologische indicaties: mercaptopurine in de avond toedienen, omdat dit mogelijk de kans op een recidief verkleint ten opzichte van toediening in de ochtend.

Minstens 1 uur voor óf 3 uur na zuivelproducten innemen vanwege aanwezigheid van xanthineoxidase. Dit tijdsbestek ook aanhouden voor of zure dranken zoals koffie, frisdranken en vruchtensappen. De suspensie gedurende 30 s krachtig schudden voor gebruik en na inname een half glas water nadrinken. Indien huid of slijmvliezen in contact komen met de suspensie, grondig wassen met water en zeep.

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een niet–herkende TPMT-deficiëntie.

Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot leukopenie en trombocytopenie.

Vaak (1-10%): stomatitis, anorexie, misselijkheid, braken, diarree, cholestase, levertoxiciteit (o.a. levernecrose). Anemie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreactie (o.a. huiduitslag, koorts, gewrichtspijn).

Zelden (0,01-0,1%): alopecia. Mondulceratie, pancreatitis. (Voorbijgaande) oligospermie. Gezichtsoedeem.

Zeer zelden (< 0,01%): secundaire leukemie, myelodysplasie. Intestinale ulceratie.

Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie. Melanoom, niet-melanome huidmaligniteit, Kaposi-sarcoom, niet-Kaposi-sarcoom, 'in situ' cervixcarcinoom. Hypoglykemie (vooral bij lage BMI of kinderen < 6 jaar).

Bij toepassing voor inflammatoire darmziekten daarnaast: Vaak (1–10%): pancreatitis. Verder is bij deze toepassing nog gemeld: hepatosplenisch T-cellymfoom. Mogelijk zijn deze patiënten ook gevoelig voor het ontwikkelen van het macrofaag-activatiesyndroom (MAS).

Interacties

Gelijktijdig gebruik met gelekoortsvaccin is gecontra-indiceerd vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte bij immuungecompromitteerde patiënten; ook gebruik van andere levende vaccins vermijden.

De xanthineoxidaseremmers allopurinol en febuxostat verminderen het katabolisme van mercaptopurine; geef daarom een kwart van de normale dosis mercaptopurine bij combinatie met xanthineoxidaseremmers.

Wees vooral bij erfelijke deficiëntie van TPMT voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met TPMT-remmende geneesmiddelen zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine vanwege de toegenomen kans op beenmergdepressie.

Bij combinatie met ribavirine kan beenmergdepressie optreden; controleer frequenter het bloedbeeld.

Mercaptopurine is hepatotoxisch, wees daarom voorzichtig bij combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Mercaptopurine kan het antistollingseffect van vitamine K-antagonisten verminderen, extra/nauwlettende monitoring van de INR wordt aanbevolen.

Mercaptopurine kan de serumspiegel van fenytoïne en andere anti-epileptica verlagen, pas aan de hand van de serumspiegels zonodig de dosering aan.

Zwangerschap

Teratogenese: Gebruik van mercaptopurine is schadelijk bij de mens (aangeboren afwijkingen, verhoogd aantal miskramen en vroeggeboorten).
Farmacologisch effect: Beenmergsuppressie van de neonaat kan optreden.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Zorgvuldige hematologische controle gedurende een zwangerschap wordt aanbevolen.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie. Mercaptopurine kan mogelijk verminderde vruchtbaarheid veroorzaken tijdens én na de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer regelmatig het bloedbeeld inclusief dagelijks volledige bloedtellingen in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Staak de behandeling daarom direct bij een abnormaal sterke daling van het aantal leukocyten of trombocyten; na tijdig staken is beenmergdepressie reversibel. Tijdens de fase van remissie-inductie kan de patiënt verschillende perioden van relatieve beenmergaplasie doormaken. Intensiveer de controle van het bloedbeeld bij een overstap tussen tablet en suspensie Xaluprine vanwege verschil in piekplasmaconcentratie tussen deze toedieningsvormen.

Controleer wekelijks de leverfunctie en staak de therapie bij tekenen van geelzucht. De kans op hepatotoxiciteit neemt toe bij een dosering > 2,5 mg/kg lichaamsgewicht of 75 mg/m² lichaamsoppervlak. De leverfunctie normaliseert meestal als de therapie tijdig wordt gestaakt, irreversibele leverbeschadiging met fatale afloop is echter gemeld.

Macrofagen-activatiesyndroom (MAS) kan optreden bij patiënten met auto-immuunaandoeningen zoals inflammatoire darmziekten (offlabel-indicatie) en kan levensbedreigend zijn. Als MAS vermoed wordt of optreedt de behandeling staken en zo snel mogelijk een therapie starten. Infectieziekten zoals EBV en CMV zijn bekende initiatoren voor MAS; daarom goed letten op het ontstaan van de eerste symptomen van deze infectieziekten.

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor azathioprine in verband met kruisovergevoeligheid.

Bij erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) kan de gevoeligheid voor het myelosuppressieve effect van mercaptopurine aanzienlijk verhoogd zijn. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-transferase dat mercaptopurine omzet in de actieve metaboliet. Dit komt bijvoorbeeld voor bij het Lesch-Nyhansyndroom, waarbij ook kruisresistentie met azathioprine is aangetoond.

Bij snelle cellysis tijdens remissie-inductie, de urinezuurwaarde in het bloed en de urine bewaken, vanwege het gevaar van nierziekte door hyperurikemie en/of hyperuricosurie.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen
gastro-intestinale effecten (misselijkheid, braken, diarree, anorexie), daarnaast kunnen disfunctie van de lever en gastro-enteritis voorkomen. Beenmergsupressie.

Therapie
absoptieverminderende therapie bij recente inname. Er is geen specifiek antidotum.

Voor meer informatie over symptomen en behandeling van een vergiftiging met mercaptopurine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Purine-antagonist. Prodrug. Analogon van hypoxanthine en remt de de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met tioguanine. Het cytotoxisch effect is gerelateerd aan de concentratie tioguaninenucleotiden (actieve metaboliet) in rode bloedcellen en niet aan de plasmaconcentratie van mercaptopurine. Vanwege de onderdrukking van het afweersysteem wordt mercaptopurine ook gebruikt bij inflammatoire darmziekten (offlabel).

Kinetische gegevens

Resorptieniet volledig en variabel (ca. 50%).
F5–37%, vanwege een aanzienlijk first–pass effect. Hierbij wordt het inactieve 6-thiourinezuur gevormd, via omzetting door xanthine–oxidase.
Overigde tablet en de suspensie Xaluprine zijn niet bio-equivalent, dezelfde AUC wordt bereikt, maar de Cmax van de suspensie is ca. 39% hoger dan van de tablet.
Overigpasseert de bloed-hersenbarrière in geringe mate.
T maxa. 2 uur (kinderen).
V d0,1–1,7 l/kg.
Metaboliseringgrotendeels tot actieve metabolieten door o.a. thiopurinemethyltransferase (TPMT). Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT–activiteit bestaat.
Eliminatiemet de urine (onveranderd en als metabolieten).
T 1/2el60–120 min, maar is langer voor de actieve metabolieten (ca. 5 uur).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

mercaptopurine hoort bij de groep purinederivaten.

Zie ook