mercaptopurine

Samenstelling

Mercaptopurine Suspensie FNA XGVSBijlage 2 Formularium der Nederlandse Apothekers

Toedieningsvorm
Suspensie
Sterkte
10 mg/ml

Conserveermiddel: methyl- of propylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: saccharose 166 mg/ml.

Puri-Nethol (monohydraat) Bijlage 2 Aspen Netherlands bv

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
50 mg

Xaluprine (als monohydraat) Bijlage 2 Nova Laboratories Ltd

Toedieningsvorm
Suspensie
Sterkte
20 mg/ml
Verpakkingsvorm
100 ml

Conserveermiddel: methyl- en ethylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens aspartaam 3 mg/ml overeenkomend met fenylalanine 1,7 mg/ml.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

mercaptopurine vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Offlabel-indicatie: bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.

Offlabel-indicatie: bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.

Voor acute lymfatische leukemie bij volwassenen staat op HOVON ALL de geldende behandelrichtlijn, voor kinderen is deze te vinden op SKION ALL.

Aan de vergoeding van mercaptopurine (drank) zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Consolidatie- en onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie (ALL).
  • Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.

Gerelateerde informatie

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom, bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van rasburicase of allopurinol. Zie voor voorzorgen bij gebruik van allopurinol onderaan deze rubriek.

Klap alles open Klap alles dicht

Acute lymfatische leukemie:

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen:

De precieze dosering en behandelduur hangen o.a. af van aard en dosering van andere cytotoxische geneesmiddelen waarmee wordt gecombineerd. Richtlijn: Puri-Nethol Tablet: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 50–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.

Mercaptopurine suspensie FNA: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 25–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.

Xaluprine suspensie: de gebruikelijke dosering is 25–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.

Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn:

Volwassenen:

Richtlijn: startdosis 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.

Kinderen 1 maand tot 18 jaar:

Volgens het Kinderformularium van het NKFK: oraal 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.

Farmacogenetica: bij TPMT-deficiëntie is er meer kans op ernstige toxiciteit: de dosering of het middel aanpassen in overleg met de apotheker. Bij (erfelijke) mutatie van het NUDT15-gen is er meer kans op ernstige toxiciteit, een dosisverlaging kan nodig zijn onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Lever- of nierfunctiestoornis: het is onduidelijk of een dosisverlaging nodig is; doseer op geleide van bijwerkingen en bloedspiegel.

Gelijktijdig gebruik met allopurinol: de dosering mercaptopurine verlagen tot een kwart van de normale dosering. Bij gelijktijdig gebruik met febuxostat: dosering verlagen tot ≤ 20% van de oorspronkelijke dosering.

Toedieningsinformatie: bij de oncologische indicaties: mercaptopurine in de avond toedienen, omdat dit mogelijk de kans op een recidief verkleint ten opzichte van toediening in de ochtend.

Overige toedieningsinformatie: minstens 1 uur voor óf 3 uur na zuivelproducten innemen vanwege aanwezigheid van xanthineoxidase in de melkproducten. Mercaptopurine kan verder met of zonder (ander) voedsel worden ingenomen, maar kies één van de twee en volg dit consequent. De suspensie gedurende 30 s krachtig schudden voor gebruik en na inname een half glas water nadrinken. Indien huid of slijmvliezen in contact komen met de suspensie, grondig wassen met water en zeep.

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een niet–herkende TPMT-deficiëntie.

Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot leukopenie en trombocytopenie.

Vaak (1-10%): stomatitis, misselijkheid, braken, diarree. Anorexie. Cholestase, levertoxiciteit (o.a. levernecrose). Anemie.

Soms (0,1-1%): bacteriële of virusinfectie, gerelateerd aan neutropenie. Overgevoeligheidsreactie (o.a. huiduitslag, koorts, gewrichtspijn). Mondulceratie, pancreatitis.

Zelden (0,01-0,1%): Gezichtsoedeem. Alopecia. neoplasma's, inclusief lymfoproliferatieve aandoeningen, huidcarcinomen, sarcomen en in situ cervixcarcinoom. (Voorbijgaande) oligospermie.

Zeer zelden (< 0,01%): intestinale ulceratie.

Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie. Secundaire leukemie, myelodysplasie. Hypoglykemie (vooral bij lage BMI of kinderen < 6 jaar).

Bij toepassing voor inflammatoire darmziekten (offlabel) daarnaast: Vaak (1–10%): pancreatitis. Verder is bij deze toepassing nog gemeld: hepatosplenisch T-cellymfoom. Mogelijk zijn deze patiënten ook gevoelig voor het ontwikkelen van het macrofaag-activatiesyndroom (MAS; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Interacties

Gelijktijdig gebruik met gelekoortsvaccin is gecontra-indiceerd vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte bij immuungecompromitteerde patiënten. Vermijd het gebruik van andere levende vaccins.

De xanthineoxidaseremmers allopurinol en febuxostat verminderen het katabolisme van mercaptopurine. Bij de combinatie de dosis van mercaptopurine aanpassen, zie de rubriek Dosering.

Wees vooral bij erfelijke deficiëntie van TPMT voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met TPMT-remmende geneesmiddelen zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine vanwege de toegenomen kans op beenmergdepressie. Overweeg een lagere dosis mercaptopurine bij deze combinatie.

Ribavirine remt het enzym inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH) met als gevolg minder vorming van de actieve metaboliet 6-TGN, maar een toename in 6-MTIMP, dat myelotoxisch is. Daarom kan bij combinatie met ribavirine beenmergdepressie optreden; de combinatie vermijden en anders het bloedbeeld zorgvuldig controleren. Via andere mechanismen kan bij de combinatie met (hoge doses) methotrexaat of met infliximab eveneens een sterkere daling van leukocyten optreden.

Mercaptopurine is hepatotoxisch, wees daarom voorzichtig bij combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen; controleer dan vaker dan eenmaal per week de leverfunctie.

Mercaptopurine kan het antistollingseffect van vitamine K-antagonisten verminderen, extra/nauwlettende monitoring van de INR wordt aanbevolen.

Mercaptopurine kan de serumspiegel van fenytoïne en andere anti-epileptica verlagen. Zorgvuldige monitoring van de fenytoïnespiegel (en zo mogelijk van andere anti-epileptica) wordt aanbevolen; een aanpassing van de dosering kan nodig zijn.

Zwangerschap

Mercaptopurine en metabolieten passeren in aanzienlijke mate de placenta.
Teratogenese: er is discussie of het gebruik van mercaptopurine schadelijk is bij de mens; gemeld zijn aangeboren afwijkingen, verhoogd aantal miskramen en vroeggeboorten, maar sommig onderzoek weerspreekt dit. Bij dieren is mercaptopurine in niet-letale doses teratogeen en embryotoxisch gebleken.
Farmacologisch effect: Het is aannemelijk dat bij de neonaat beenmergsuppressie kan optreden.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Zorgvuldige controle op hematologische afwijkingen en stoornissen van het immuunsysteem bij de neonaat wordt aanbevolen.
Vruchtbaarheid: Mercaptopurine kan mogelijk verminderde vruchtbaarheid veroorzaken tijdens én na de behandeling.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Gezien het werkingsmechanisme kan een nadelig effect bij de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: controleer het bloedbeeld (volledige bloedceltellingen, inclusief trombocyten) tijdens de remissie-inductie dagelijks en tijdens de onderhoudstherapie wekelijks, of vaker wanneer hoge doses worden gebruikt of wanneer er sprake is van een verminderde lever- of nierfunctie. Staak de behandeling direct bij een abnormaal sterke daling van het aantal leukocyten of trombocyten omdat ook na staken van de therapie het aantal leukocyten en trombocyten blijft dalen. Na tijdig staken is beenmergdepressie reversibel. Tijdens de fase van remissie-inductie kan de patiënt verschillende perioden van relatieve beenmergaplasie doormaken. Intensiveer de controle van het bloedbeeld bij een overstap tussen de diverse toedieningsvormen vanwege verschil in piekplasmaconcentratie tussen deze toedieningsvormen.

Infecties: er is meer kans op infecties (bacterie, virus, schimmel) en op reactivatie van virusinfecties. De infectieziekte en complicaties kunnen ernstiger verlopen. Daarom rekening houden met een eerdere blootstelling aan het Varicella zostervirus; overweeg zonodig een profylactische behandeling. Overweeg ook vóór aanvang van de behandeling te testen op de aanwezigheid van het hepatitis B-virus.

Macrofagen-activatiesyndroom (MAS) kan optreden bij patiënten met auto-immuunaandoeningen zoals (ernstige vormen van) inflammatoire darmziekten (offlabel-indicatie) en kan levensbedreigend zijn. Het ziektebeeld bestaat uit hoge koorts, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, pancytopenie, leverfunctiestoornis, diffuse intravasale stolling, hypofibrinogenemie en stijging van ferritine en triglyceriden in bloed. Als MAS vermoed wordt of optreedt de behandeling staken en zo snel mogelijk een therapie starten. Infectieziekten zoals EBV en CMV zijn bekende initiatoren voor MAS, daarom goed letten op het ontstaan van de eerste symptomen van deze infectieziekten.

Hepatotoxiciteit: controleer wekelijks de leverfunctie en staak de therapie bij eerste tekenen van geelzucht. Controleer frequenter bij een bestaande of een geschiedenis van een leveraandoening of wanneer ook andere hepatotoxische geneesmiddelen worden gebruikt. De kans op hepatotoxiciteit neemt toe bij een dosering > 2,5 mg/kg lichaamsgewicht of 75 mg/m² lichaamsoppervlak. De leverfunctie normaliseert meestal als de therapie tijdig wordt gestaakt, irreversibele leverbeschadiging met fatale afloop is echter gemeld.

Gen-afwijkingen en erfelijke enzymdeficiënties: bij deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) kan de gevoeligheid voor het myelosuppressieve effect van mercaptopurine aanzienlijk verhoogd zijn. Bij het erfelijk gemuteerde NUDT15-gen is er bij normale doses meer kans op ernstige toxiciteit door mercaptopurine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Een dosisverlaging onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld is doorgaans nodig bij patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant (NUDT15 c.415C>T). Hiervoor is een etnische variabiliteit geconstateerd: ca. 10% bij Oost-Aziaten, 4% bij Latino's, 0,2% bij Europeanen en 0% bij Afrikanen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-transferase (HGPRT), dat o.a. de vorming van inosinemonofosfaat katalyseert. Bij deze (totale) deficiëntie worden geen actieve metabolieten (6-TGN) meer gevormd. Dit komt bijvoorbeeld voor bij het Lesch-Nyhansyndroom, waarbij ook kruisresistentie met azathioprine is aangetoond.

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor azathioprine (prodrug van mercaptopurine) in verband met kruisovergevoeligheid.

Fotosensibilisatie: bij gebruik van mercaptopurine is er een grotere gevoeligheid voor UV-licht. Daarom de patiënt adviseren tijdens de behandeling beschermende kleding te dragen en een zonnebrandmiddel met hoge beschermingsfactor te gebruiken.

Secundaire maligniteiten: er is meer kans op lymfoproliferatieve aandoeningen (waaronder Epstein-Barrvirus (EBV)-geassocieerde aandoening), cutane maligniteiten, sarcomen en 'in situ'-cervixcarcinoom. De vergrote kans lijkt verband te houden met de mate en duur van de immunosuppressie.

Bij snelle cellysis tijdens remissie-inductie, de urinezuurwaarde in het bloed en de urine bewaken, vanwege het gevaar van nierziekte door hyperurikemie en/of hyperuricosurie.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Voor meer informatie over symptomen en behandeling van een vergiftiging met mercaptopurine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Purine-antagonist. Prodrug. Mercaptopurine is een analogon van hypoxanthine en remt de de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met tioguanine. Het cytotoxisch effect is gerelateerd aan de concentratie tioguaninenucleotiden (actieve metaboliet) in rode bloedcellen en niet aan de plasmaconcentratie van mercaptopurine. Vanwege de onderdrukking van het afweersysteem wordt mercaptopurine ook gebruikt bij inflammatoire darmziekten (offlabel).

Kinetische gegevens

Resorptieniet volledig en variabel (ca. 50%).
F5–37%, vanwege een aanzienlijk first–pass-effect. Hierbij wordt het inactieve 6-thiourinezuur gevormd, via omzetting door xanthine–oxidase.
Overigde tablet en de suspensie Xaluprine zijn niet bio-equivalent, dezelfde AUC wordt bereikt, maar de Cmax van de suspensie is ca. 39% hoger dan van de tablet.
Overigpasseert de bloed-hersenbarrière in geringe mate.
T maxca. 2 uur.
V d0,1–1,7 l/kg.
Metaboliseringomzetting in 6-thio-inosinemonofosfaat (6-TIMP), dat door thiopurinemethyltransferase (TPMT) verder wordt omgezet tot o.a. het myelotoxische 6-MTIMP; 6-TIMP wordt verder nog door inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH) omgezet in de actieve 6-tioguanine-nucleotiden (6-TGN). Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT–activiteit bestaat.
Eliminatiemet de urine (onveranderd en als metabolieten). Hemodialyse verwijdert mercaptopurine en metabolieten: ca. 45% van de metabolieten wordt verwijderd tijdens een dialyse van 8 uur.
T 1/2el60–120 min, maar is langer voor de actieve metabolieten (ca. 5 uur).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

mercaptopurine hoort bij de groep purinederivaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links