Advies

Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.

Behandelplan

Voor de keuze van de juiste middelen voor de verschillende fasen en lokalisaties van CU, verwijzen we naar de flowcharts onder de conclusies in de richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen1.

Bepaalde middelen uit onderstaande groepen geneesmiddelen komen voor de behandeling van CU in aanmerking en daarbij gelden de volgende algemene overwegingen:

Aminosalicylaten

Tot deze groep middelen behoren mesalazine, olsalazine en sulfasalazine. Het werkzame bestanddeel is 5-aminosalicylzuur (5-ASA = mesalazine), dat uit olsalazine en sulfasalazine ontstaat door bacteriële splitsing in het colon. De voorkeur gaat uit naar mesalazine in verband met weinig kans op bijwerkingen en de beschikbaarheid van rectale toedieningsvormen. De frequentie van bijwerkingen is bij sulfasalazine hoger vanwege de aanwezigheid van sulfapyridine; bij olsalazine staat diarree op de voorgrond.

Een rectale behandeling van een proctitis of een linkszijdige colitis met een aminosalicylaat is effectiever dan een orale behandeling. Het gebruik van rectale toedieningsvormen kan op weerstand stuiten door algemene weerzin of door lokale irritatie of pijn. Wisseling van toedieningsvorm en toedieningsweg kan het gebruikersgemak bevorderen.

De diverse preparaten zijn niet zonder meer uitwisselbaar vanwege verschillende afgiftepatronen.

Corticosteroïden

Beschikbaar zijn de lokaalwerkende corticosteroïden beclometason, betamethason en budesonide en systemischwerkende corticosteroïden zoals betamethason en predniso(lo)n. Deze systemischwerkende middelen zijn effectiever maar veroorzaken ook meer bijwerkingen. Als bij milde tot matige ziekteactiviteit na 2 tot 4 weken geen duidelijke verbetering optreedt, wordt de behandeling met een lokaalwerkend coricosteroïd omgezet naar een systemischwerkend corticosteroïd.

Bij gebruik van een systemischwerkend corticosteroïd kan in de regel het lokaalwerkend corticosteroïd worden gestopt. De corticosteroïdkuur wordt niet langdurig voortgezet en stapsgewijs afgebouwd.

Immunosuppressiva

Azathioprine, mercaptopurine (offlabel) en tioguanine worden vooral ingezet als onderhoudsbehandeling, omdat het effect pas na enige tijd intreedt. Tioguanine of combinatietherapie met allopurinol wordt gebruikelijk pas ingezet als azathioprine en mercaptopurine niet worden verdragen.

Het klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van tioguanine is nog onvoldoende voor een definitief oordeel; geadviseerd wordt daarom tioguanine vooralsnog alleen toe te passen in onderzoek in het kader van de voorwaardelijke registratie als geneesmiddel.

Het is raadzaam het gebruik van purine-antagonisten langdurig (bijvoorbeeld ten minste 4–5 jaar) voort te zetten. Een belangrijke beperking hierbij is, dat in deze lange periode bij meer dan de helft van de patiënten bijwerkingen optreedt. Met therapeutic drug monitoring kan een purine-antagonist gerichter worden ingezet indien de behandeling faalt of niet verdragen wordt.

Ciclosporine en tacrolimus (calcineurineremmers) zijn effectief voor remissie-inductie bij patiënten met een ernstige opvlamming, die niet reageren op intraveneus toegediend prednisolon. Ciclosporine is niet geregistreerd voor deze indicatie, maar wel uitgebreid gedocumenteerd.

Vedolizumab (integrineremmer) is het eerste middel uit een klasse van middelen met een nieuw werkingsmechanisme: de blokkade van het leukocyttransport van bloedbaan naar darmwand. Het middel is effectief als remissie-inductie maar ook als onderhoudsbehandeling. Vooralsnog is niet duidelijk hoe vedolizumab moet worden gepositioneerd ten opzichte van de andere beschikbare middelen.

TNF-α-blokkers

Adalimumab (subcutaan), golimumab (subcutaan) en infliximab (intraveneus) kunnen bij matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa inductie tot remissie bewerkstelligen. Daarnaast zijn TNF-α-blokkers effectief als onderhoudstherapie. Deze middelen lijken voor matig tot ernstig actieve (niet-gehospitaliseerde) colitis ulcerosa onderling vergelijkbaar effectief. Bij de keuze van een TNF-α-blokker kan de toedieningswijze een belangrijke rol spelen.

Van infliximab zijn biosimilars beschikbaar; switchen naar en tussen biosimilars is mogelijk, mits de patiënt goed is geïnformeerd en adequaat klinisch wordt gemonitord, bij voorkeur in het kader van onderzoek.

Achtergrond

Definitie

Inflammatoire darmziekte, oftewel ‘Inflammatory Bowel Disease’ (IBD), is een verzamelnaam voor een groep van chronische inflammatoire darmziekten zonder aanwijsbare pathogene micro-organismen als oorzaak. De twee belangrijkste typen zijn de ziekte van Crohn (ZvC) en colitis ulcerosa (CU).

Bij ZvC is er sprake van een granulomateuze ontsteking. Deze ontsteking kan in het gehele maag-darmkanaal optreden, maar ontstaat het meest frequent in de overgang van dunne naar dikke darm, in segmenten van de dikke darm en bij de anus. Doordat de ontstekingen zich uitbreiden naar dieper gelegen weefsel kunnen fistels ontstaan, die onder andere kunnen lopen naar de blaas, huid, vagina en andere delen van de darm. Bij ZvC kunnen ook (recidiverende) perianale abcessen ontstaan. In tegenstelling tot bij ZvC, komen bij CU de ontstekingen alleen voor in het colon. Deze beginnen meestal in de endeldarm en kunnen zich langzaam over het gehele colon uitbreiden. Als alleen de endeldarm is aangedaan spreekt men van proctitis; als ook het darmgedeelte vóór de endeldarm (sigmoïd) is aangedaan, van procto-sigmoïditis. Bij pancolitis is de hele dikke darm en endeldarm ontstoken. Meestal is proctitis een uiting van colitis ulcerosa..

Bij ongeveer 10% van de IBD-patiënten kan de diagnose ZvC of CU niet met zekerheid gesteld worden en is er sprake van een niet-classificeerbare colitis.

De oorzaak van de ontstekingsreacties is onbekend. Waarschijnlijk spelen zowel een genetische vatbaarheid als omgevingsfactoren (zoals roken, infecties) een rol.

Symptomen

De symptomen van IBD hangen af van de locatie, de uitgebreidheid, de ernst van de ontstekingen en het herstelvermogen van de darm. Het onderscheid tussen de ZvC en CU kan moeilijk worden gemaakt op basis van de eerste symptomen. De diagnose vindt plaats op basis van een combinatie van klinische bevindingen en uitkomsten van biochemisch, radiologisch, endoscopisch en histologisch onderzoek.

De klachten waarmee IBD zich kan presenteren zijn diarree met of zonder bloedverlies, chronische pijn in de onderbuik, subacute pijn in de rechteronderbuik meestal met defecatieveranderingen (toename frequentie, brijachtige consistentie, bloed- of pusbijmenging), gewichtsverlies en malaiseklachten of onverklaarbare anemie; bij kinderen: groeiachterstand. Afhankelijk van het betreffende deel van het maag-darmkanaal en fistelvorming komen daar nog specifieke symptomen bij, zoals bloedverlies en eventuele extra-intestinale symptomen zoals gewrichtspijn, huidontsteking, enz.

Het verloop van de ziekte is gefaseerd en grillig. Fasen van rust (remissies) worden afgewisseld met perioden waarin de ziekteactiviteit opvlamt. De ziekte kan zich snel uitbreiden naar andere darmgedeelten, maar kan ook gedurende een langere periode een relatief rustig beeld geven met weinig klachten.

Behandeldoel

Doel van de medicamenteuze behandeling is het snel afremmen en onderdrukken van acute ontstekingsverschijnselen en het voorkómen van hernieuwde ziekteactiviteit. In de praktijk streeft men naar een verlaging van de defecatiefrequentie tot minder dan 3x/dag, zonder bloedbijmenging en loze aandrang.

Om (darm)schade op lange termijn te voorkomen, richt de aandacht zich steeds meer op ‘nieuwe’ behandeldoelen, zoals het streven naar volledig herstel van ontstoken weefsel.

Uitgangspunten

Inflammatoire darmziekte

Bij chronische darmontstekingen bestaat meer kans op ondervoeding en specifieke deficiënties; een adequaat voedingspatroon, zowel in de actieve als rustige fase van de ziekte, is daarom belangrijk. Er is onvoldoende duidelijkheid over de effectiviteit van probiotica bij de behandeling van IBD. Er zijn studies gedaan, maar de uitkomsten zijn variabel. Bij een pouchitis zou het probioticum VSL#3® enig effect kunnen hebben.

Het is gewenst dat een patiënt met IBD, zeker als het gaat om de ZvC, stopt met roken omdat het roken is geassocieerd met een hoger risico op een opvlamming van de ziekteactiviteit.

De medicamenteuze behandeling bestaat uit twee fasen, het in remissie brengen van de ziekte (remissie-inductie) en deze vervolgens in remissie houden (onderhoudsbehandeling).

De keuze van het geneesmiddel is afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Dit betekent steeds een individuele instelling van de behandeling op basis van een zorgvuldige anamnese, zo nodig aangevuld met laboratorium- en beeldvormend onderzoek.

De afgelopen jaren is de 'step-up'-methode de algemene behandelstrategie. Hierbij wordt bij voorkeur gestart met lokaalwerkende middelen met een mild bijwerkingenprofiel, zoals aminosalicylaten en lokaalwerkende corticosteroïden. Indien deze initiële therapie faalt, wordt gekozen voor krachtiger werkende middelen, zoals een systemisch corticosteroïd, een immunosuppressivum of een biological. Omdat het ziektebeloop nog steeds ongunstig is en operatieve ingrepen regelmatig noodzakelijk zijn, is er meer aandacht voor nieuwe behandelstrategieën, waaronder de 'top-down'-methode en ‘accelerated use’-methode. Bij ‘top-down’ worden de krachtigste middelen als eerste ingezet. Voor de behandeling van een CU zijn er nog weinig aanwijzingen dat deze strategie beter is. Bij ‘accelerated use’ kan versneld therapie met TNF-α-blokkers worden gegeven bij ZvC en CU bij één of meer van de volgende klinische kenmerken:

  • aanwezigheid van grote/diepe zweren bij endoscopie;
  • recidief van de ziekte na darmresectie(s) in de voorgeschiedenis;
  • uitgebreide betrokkenheid van de proximale dunne darm (ZvC);
  • aanwezigheid van symptomatische fistel(s) (ZvC).

Bij het falen van de medicamenteuze inductie- of onderhoudsbehandeling is chirurgische interventie aangewezen.

Colitis ulcerosa

Bij de behandeling van CU vormen aminosalicylaten en corticosteroïden de basis van de remissie-inductie. De voorkeur gaat daarbij uit naar een aminosalicylaat (rectaal/oraal) en bij onvoldoende effect hiervan naar een lokaalwerkend corticosteroïd. De combinatie van beide middelen is effectief gebleken bij de behandeling van een ernstige distale colitis of bij een pancolitis. Systemischwerkende corticosteroïden zijn effectiever dan lokaalwerkende corticosteroïden, maar veroorzaken ook meer bijwerkingen.

De locatie van de ontstekingen heeft een belangrijke invloed op de keuze van de toedieningsvorm. Een zetpil is geschikt tot maximaal 15 cm vanaf de anus, een klysma van 60 cc gemiddeld tot en met het sigmoïd en een klysma van 100 cc gemiddeld tot aan de flexura lienalis; een schuim (foam) wordt ingezet tot maximaal het sigmoïd. Bij een proctitis wordt daarom vaker gekozen voor een zetpil of foam, bij linkszijdige colitis voor een klysma (met variabel volume) en bij een pancolitis voor de orale toedieningsvorm, eventueel in combinatie met rectale vormen.

Actieve CU dient na 12–16 weken in steroïdvrije remissie te zijn, anders is aanpassing van de ingestelde behandeling noodzakelijk. Om de ziekte ook op de langere termijn rustig te houden, wordt remissie-inductie in de regel gevolgd door een onderhoudsbehandeling. Voor deze onderhoudsbehandeling komen aminosalicylaten het eerst in aanmerking, eventueel immunosuppressiva (meestal purine-antagonisten), TNF-α-blokkers en vedolizumab. In tegenstelling tot corticosteroïden zijn aminosalicylaten (bij voorkeur mesalazine) ook effectief bij de onderhoudsbehandeling, ongeacht de lokalisatie van de ziekte en ongeacht de toedieningsvorm zolang het aangedane traject van de mucosa wordt bereikt door een effectieve dosering mesalazine.

Een ongecompliceerde proctitis behoeft meestal geen onderhoudsbehandeling. Het is lastig gebleken om een juiste inschatting te maken van de kans en de frequentie van het opvlammen van de ziekteactiviteit. In het algemeen geldt dat er veel kans is, zo'n 50%, op een opvlamming binnen een jaar als na een opvlamming werd behandeld met een corticosteroïd. Bij patiënten die in het voorafgaande jaar geen ziekteactiviteit hadden, is deze kans geringer.

Geneesmiddelen

aminosalicylatenToon kosten

calcineurineremmersToon kosten

corticosteroïd met aminosalicylaatToon kosten

corticosteroïden, maag-darmkanaalToon kosten

corticosteroïden, systemischToon kosten

immunosuppressiva, overigeToon kosten

immunosuppressiva, selectieveToon kosten

purinederivatenToon kosten

TNF-alfa-blokkersToon kosten

Literatuur

  1. Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen. Richtlijn diagnostiek en behandeling van inflammatoire darmziekte bij volwassenen. Haarlem 2008.
  2. Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen. Handleiding behandeling IBD 2014-2015.
  3. Zorginstituut Nederland. GVS-beoordeling 15/19 over 6-tioguanine (Thiosix®). Diemen, 21 december 2015.

Zie ook