fludarabine

Samenstelling

Fludara (fosfaat) XGVS Genzyme Europe bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
10 mg

Fludarabine (fosfaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Concentraat voor injectie- of infusievloeistof
Sterkte
25 mg/ml
Verpakkingsvorm
2 ml

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

fludarabine vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van fludarabine daarbij.

Indicaties

  • B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) bij volwassenen in geval van voldoende beenmergreserves. Eerstelijnsbehandeling is uitsluitend geïndiceerd bij:
    • een gevorderd RAI-stadium III/IV (Binet-stadium C) óf
    • RAI-stadium I/II (Binet-stadium A/B) in aanwezigheid van ziektegerelateerde symptomen of bewijs van progressie.

Dosering

Indien bij orale toediening misselijkheid of overgeven een aanhoudend probleem vormt, wordt aangeraden over te schakelen op intraveneuze toediening.

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Klap alles open Klap alles dicht

Volwassenen:

oraal: 40 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. Indien verdragen de behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.

i.v.: 25 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. Toedienen als intraveneuze bolusinjectie of via infusie, infusieduur 30 min. Bij verdragen de behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.

Ouderen: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven bij ouderen > 75 jaar vanwege het ontbreken van gegevens. Bij een leeftijd > 65 jaar is de nierfunctie leidend.

Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–70 ml/min) de dosering met maximaal 50% verlagen en controleer regelmatig op hematologische toxiciteit. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.

Verminderde leverfunctie: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven vanwege het ontbreken van gegevens.

Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing van de orale dosering bij hematotoxiciteit: indien voor een toediening het aantal granulocyten ≤ 1,0 × 109/l is en/of het aantal trombocyten ≤ 100 × 109/l (niet ziektegerelateerd) is, de toediening max. 2 weken uitstellen. Bij herstel boven deze waarden de gebruikelijke dosering hervatten; bij onvoldoende herstel in die 2 weken de dosis verlagen: bij een aantal granulocyten 0,5 à 1,0 × 109/l en/of trombocyten van 50–100 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag en bij een aantal granulocyten < 0,5 × 109/l en/of trombocyten van < 50 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 20 mg/m² lichaamsoppervlak per dag.

Toedieningsinformatie: de tabletten in zijn geheel (zonder breken of kauwen) doorslikken met water. Voor i.v. toediening het concentraat eerst verdunnen met 0,9% NaCl-oplossing: in 10 ml voor een bolusinjectie en in 100 ml voor de bereiding van de infusievloeistof.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties/opportunistische infecties (zoals latente virale reactivatie, bv. progressieve multifocale leuko-encefalopathie, herpes zoster virus, epstein-barrvirus), pneumonie. Hoesten. Braken, diarree, misselijkheid. Koorts, vermoeidheid, zwakte. Neutropenie, anemie, trombocytopenie.

Vaak (1-10%): stomatitis, mucositis. Oedeem, koude rillingen, malaise. Anorexie. Perifere neuropathie. Visuele stoornis. Huiduitslag. Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie (na bestraling, topo-isomeraseremmers of alkylerende chemotherapie).

Soms (0,1-1%): gastro-intestinale bloeding. Tumorlysissyndroom. Pulmonale toxiciteit (inclusief pulmonale fibrose, pneumonitis, dyspneu). Verwardheid. Auto-immuunstoornis (inclusief auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Evans, trombocytopenische purpura, verworven hemofilie, pemfigus). Afwijkende pancreas- en/of leverenzymenwaarden.

Zelden (0,01-0,1%): hartfalen, aritmie. Coma, toevallen, agitatie. Blindheid, optische neuritis, optische neuropathie. Lymfoproliferatieve stoornis (EBV-geassocieerd). Huidkanker, epidermale toxische necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.

Verder zijn gemeld: hersenbloeding, longbloeding en hemorragische cystitis. Leuko-encefalopathie, posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES). Drievoudige beenmergdepressie of aplasie resulterend in pancytopenie.

Interacties

Vermijd vaccinatie met levende vaccins vanwege de kans op ernstige infectie. Vaccinatie met (niet-levende) vaccins kunnen door de myelosuppressie minder effectief zijn.

Wees zeer voorzichtig met de combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen.

Het therapeutisch effect kan worden verminderd door remmers van de adenosine-remmers zoals dipyridamol.

Zwangerschap

Fludarabine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in doseringen dichtbij de therapeutische range, schadelijk gebleken (skeletmisvormingen en embryonale sterfte). Fludarabine is potentieel mutageen en teratogeen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren). Gezien de orale resorptie en het bijwerkingenprofiel van fludarabine kunnen nadelige effecten bij de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

  • ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min);
  • hemolytische anemie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Werkzaamheid: bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil; hiermee rekening houden wanneer overwogen wordt over te schakelen van fludarabine naar chloorambucil.

Myelotoxiciteit: wees voorzichtig bij een verminderde gezondheidstoestand, met name bij ernstige vermindering van de beenmergfunctie, bij immunodeficiëntie of een geschiedenis van opportunistische infecties. Regelmatig het volledige bloedbeeld controleren in verband met (potentieel ernstige) beenmergremming. Klinisch significante cytopenie is gemeld met een duur van 2–12 maanden.

Controleer tijdens de behandeling op het ontstaan van auto-immuun hemolytische anemie en de behandeling staken indien dit optreedt. Meestal ontwikkelt de patiënt een recidief van het hemolytische proces bij opnieuw beginnen van de behandeling.

Indien bloedtransfusie nodig is tijdens of na behandeling met fludarabine, uitsluitend bestraald bloed geven in verband met het risico van transfusie-geassocieerde graft-versus-host-ziekte.

Nierfunctie: fludarabine wordt voornamelijk geëlimineerd door de nieren. Controleer vóór aanvang van de behandeling de creatinineklaring, vooral bij patiënten ≥ 65 jaar. Een dosisaanpassing kan nodig zijn (zie de rubriek Dosering); gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.

Leverfunctie: alleen op strikte indicatie toepassen bij een verminderde leverfunctie in verband met een mogelijke verslechtering van de leverfunctie. Controleer de patiënt nauwgezet; een verlaging van de dosering of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Neurotoxiciteit kan op verschillende tijdstippen optreden tijdens de behandeling en kan ernstig zijn. ook met fatale afloop. Controleer daarom nauwkeurig op eerste tekenen van neurotoxiciteit. Leuko-encefalopathie en posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES) kunnen optreden bij normale dosering, bij combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen of bij aanwezigheid van andere risicofactoren zoals bestraling van hoofd of het gehele lichaam, hematopoëtische stamceltransplantatie, graft-versus-host-ziekte, nierinsufficiëntie of hepatische encefalopathie. Symptomen zijn o.a. misselijkheid, braken, toevallen, visuele stoornissen, sensorische veranderingen en focale neurologische uitval. Bij optreden van eerste tekenen hiervan de behandeling onderbreken en een MRI-scan uitvoeren; bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.

Tumorlysissyndroom: neem bij een uitgebreide tumorlast voorzorgsmaatregelen in verband met meer kans op het tumorlysissyndroom (zich uitend in nierfalen, metabole acidose, elektrolytenstoornissen, hyperurikemie, hematurie, ureaatkristalemie, hyperfosfatemie). Gedurende de eerste behandelkuur kan ziekenhuisopname geïndiceerd zijn.

Huidkanker: fludarabine is potentieel carcinogeen. Verergering of het opvlammen van reeds bestaande huidkankerlaesies zijn gemeld, evenals het ontstaan van nieuwe laesies.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij leverfunctiestoornissen en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 70 ml/min. Voorzichtig bij ouderen (> 75 jaar) omdat weinig gegevens beschikbaar zijn.

Overdosering

Symptomen
Intraveneuze hoge doses: ernstige beenmergdepressie en irreversibele neurotoxiciteit, gekenmerkt door laat optredende blindheid, coma en overlijden. Neurotoxiciteit kan tot maanden na de laatste dosis nog optreden.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fludarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Purine-antagonist. Gefluorideerd nucleotide-analogon van vidarabine (2F-ara-A) dat relatief bestand is tegen desaminering door adenosine desaminase. Fludarabine is een pro-drug en wordt intracellulair snel en volledig omgezet tot het werkzame trifosfaat (2F–ara–ATP). Deze metaboliet remt ribonucleotidereductase, DNA-polymerase α, δ en ε, DNA-primase en DNA-ligase, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Het remt ook partieel RNA polymerase II, waardoor RNA en eiwitsynthese wordt geremd. In vitro geeft het in CLL lymfocyten DNA-fragmentatie en apoptose. Bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil.

Kinetische gegevens

F50–60% (fludarabine).
T max oraal 1–2 uur (fludarabine); in leukemiecel 4 uur (2F–ara–ATP).
V dca. 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg).
Eliminatie40–60% met de urine.
T 1/2mediane halfwaardetijd uit de leukemiecel = ca. 23 uur (2F–ara–ATP).
T 1/2elca. 20 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

fludarabine hoort bij de groep purinederivaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links