Samenstelling

Fludara (fosfaat) Genzyme Europe bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
10 mg

Fludarabinef (fosfaat) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Concentraat voor injectie- of infusievloeistof
Sterkte
25 mg/ml
Verpakkingsvorm
2 ml

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de behandeling van de betreffende indicatie de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) in geval van voldoende beenmergreserves. Eerstelijnsbehandeling is uitsluitend geïndiceerd bij een gevorderd RAI-stadium III/IV (Binet-stadium C) óf RAI-stadium I/II (Binet-stadium A/B) in aanwezigheid van ziektegerelateerde symptomen of bewijs van progressie.

Dosering

Indien bij orale toediening misselijkheid of overgeven een aanhoudend probleem vormt, wordt aangeraden over te schakelen op intraveneuze toediening.

Klap alles open Klap alles dicht

oraal: 40 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. De behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.

i.v.: 25 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. Toedienen als intraveneuze bolusinjectie of via infusie, infusieduur 30 min. De behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.

Dosisaanpassing bij nierfunctiestoornis: verlaag de dosering met maximaal 50% indien de creatinineklaring 30–70 ml/min is en controleer regelmatig op hematologische toxiciteit.

Dosisaanpassing van de orale dosering bij hematotoxiciteit: indien voor een toediening het aantal granulocyten ≤ 1,0 × 109/l is en/of het aantal trombocyten ≤ 100 × 109/l (niet ziektegerelateerd) is, de toediening max. 2 weken uitstellen. Bij herstel boven deze waarden de gebruikelijke dosering hervatten; bij onvoldoende herstel in die 2 weken de dosis verlagen: bij een aantal granulocyten 0,5 à 1,0 × 109/l en/of trombocyten van 50–100 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag en bij een aantal granulocyten < 0,5 × 109/l en/of trombocyten van < 50 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 20 mg/m² lichaamsoppervlak per dag.

De tabletten in zijn geheel inslikken met water.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties/opportunistische infecties (zoals latente virale reactivatie, bv. progressieve multifocale leuko-encefalopathie, herpes zoster virus, epstein-barrvirus), pneumonie. Neutropenie, anemie, trombocytopenie. Hoesten. Braken, diarree, misselijkheid. Koorts, vermoeidheid, zwakte.

Vaak (1-10%): myelosuppressie. Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie (na bestraling, topo-isomeraseremmers of alkylerende chemotherapie). Anorexie. Perifere neuropathie. Visuele stoornis. Stomatitis. Huiduitslag. Oedeem, mucositis, koude rillingen, malaise.

Soms (0,1-1%): auto-immuunstoornis (inclusief auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Evans, trombocytopenische purpura, verworven hemofilie, pemfigus). Tumorlysissyndroom. Verwardheid. Pulmonale toxiciteit (inclusief pulmonale fibrose, pneumonitis, dyspneu). Gastro-intestinale bloeding, afwijkende pancreas- en/of leverenzymenwaarden.

Zelden (0,01-0,1%): lymfoproliferatieve stoornis (EBV-geassocieerd). Coma, toevallen, agitatie. Blindheid, optische neuritis, optische neuropathie. Hartfalen, aritmie. Huidkanker, epidermale toxische necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.

Verder zijn gemeld: hersenbloeding, longbloeding en hemorragische cystitis.

Interacties

Vaccinatie met levende vaccins vermijden. Het therapeutisch effect kan worden verminderd door dipyridamol (een remmer van de adenosine–opname).

Zwangerschap

Fludarabine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in doseringen dichtbij de therapeutische range, schadelijk gebleken (skeletmisvormingen en embryonale sterfte).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren).
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 30 ml/min. Gedecompenseerde hemolytische anemie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorzichtig bij een verminderde gezondheidstoestand, met name bij ernstige vermindering van de beenmergfunctie, bij immunodeficiëntie of een geschiedenis van opportunistische infecties. Regelmatig het volledige bloedbeeld controleren in verband met (potentieel ernstige) beenmergremming. Indien het aantal granulocyten ≤ 1,0 × 109/l is en/of het aantal trombocyten ≤ 100 × 109/l is, de toediening max. 2 weken uitstellen. Klinisch significante cytopenie is gemeld met een duur van 2–12 maanden. Tijdens de behandeling controleren op het ontstaan van auto-immuun hemolytische anemie en de behandeling staken indien dit optreedt. Meestal ontwikkelt de patiënt een recidief van het hemolytische proces bij opnieuw beginnen van de behandeling. Neem bij een uitgebreide tumorlast voorzorgsmaatregelen in verband met meer kans op het tumorlysissyndroom (zich uitend in nierfalen, metabole acidose, elektrolytenstoornissen, hyperurikemie, hematurie, ureaatkristalemie, hyperfosfatemie). Indien bloedtransfusie nodig is tijdens of na behandeling met fludarabine, uitsluitend bestraald bloed geven in verband met het risico van transfusie-geassocieerde graft-versus-host ziekte. Controleer vóór aanvang van de behandeling de creatinineklaring bij patiënten ≥ 65 jaar. Nauwkeurig controleren op tekenen van neurotoxiciteit of melanoom. De veiligheid en werkzaamheid bij leverfunctiestoornissen en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Voorzichtig bij ouderen (> 75 jaar) omdat weinig gegevens beschikbaar zijn. Fludarabine is potentieel carcinogeen, mutageen en teratogeen. Patiënten die niet (meer) reageren op fludarabine, bleken vaak ook niet te reageren op chloorambucil. Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen
Intraveneuze hoge doses: ernstige beenmergdepressie en irreversibele neurotoxiciteit, gekenmerkt door laat optredende blindheid, coma en overlijden, zijn opgetreden. Neurotoxiciteit kan tot maanden na de laatste dosis nog optreden.

Eigenschappen

Purine-antagonist. Gefluorideerd nucleotide-analogon van vidarabine dat relatief bestand is tegen desaminering door adenosine desaminase. Fludarabine is een pro-drug en wordt intracellulair snel en volledig omgezet tot het werkzame trifosfaat (2F–ara–ATP). Deze metaboliet remt ribonucleotidereductase, DNA-polymerase alfa, delta en epsilon, DNA-primase en DNA-ligase, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Het remt ook partieel RNA polymerase II, waardoor RNA en eiwitsynthese wordt geremd. In vitro geeft het in CLL lymfocyten DNA-fragmentatie en apoptose.

Kinetische gegevens

OverigF = 50–60% (fludarabine).
T max oraal 1–2 uur (fludarabine); in leukemiecel 4 uur (2F–ara–ATP), terwijl de mediane halfwaardetijd uit de leukemiecel ca. 23 uur is.
Eliminatie40–60% met de urine.
T 1/2elca. 20 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd