Samenstelling

Endoxan (als 1-water) Baxter bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
50 mg

Endoxan Baxter bv

Toedieningsvorm
Poeder voor injectievloeistof
Sterkte
750 mg, 2000 mg

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor cyclofosfamide is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.

Indicaties

Chronische lymfatische leukemie. Als consolidatiebehandeling bij acute lymfatische leukemie, bij subtypen rijpe B-cel en T-cel ook als remissie-inductiebehandeling. Als voorbereiding op beenmergtransplantatie bij acute lymfoblastische leukemie, acute myeloïde leukemie en chronische myeloïde leukemie. In combinatietherapie bij Hodgkin-lymfoom, non-Hodgkinlymfoom en multipel myeloom (ziekte van Kahler).

In combinatietherapie bij gemetastaseerd ovariumcarcinoom, mammacarcinoom, kleincellig bronchuscarcinoom en Ewingsarcoom. In combinatietherapie als adjuvante behandeling bij mammacarcinoom en kleincellig bronchuscarcinoom. In combinatietherapie als inductie- en consolidatiebehandeling bij gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom.

Auto-immuunziekten zoals lupus erythematodes als systeemziekte, auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Goodpasture en granulomatose van Wegener.

Dosering

Dien mesna toe indien: • de dosis cyclofosfamide ≥ 10 mg/kg lichaamsgewicht is; • eerder cystitis is opgetreden na gebruik van alkylerende middelen; • eerdere radiotherapie van het kleine bekken heeft plaatsgevonden en mictie- of urinewegklachten bestaan.

Intraveneuze toediening bij voorkeur via een infuus gedurende 30 min tot 2 uur; eventueel via zeer langzame injectie.

Klap alles open Klap alles dicht

Hematologische maligniteiten en solide tumoren:

Volwassenen en kinderen:

Dagelijkse behandeling: i.v. 3–6 mg/kg lichaamsgewicht.

Intervalbehandeling: i.v. 10–15 mg/kg lichaamsgewicht/dag, iedere 2–5 dagen.

Intervalbehandeling met hoge dosis: i.v. 20–40 mg/kg lichaamsgewicht/dag, iedere 21–28 dagen.

Voorbereiding op beenmergtransplantatie:

Volwassenen en kinderen:

i.v. 60 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 2 dagen óf 50 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 4 dagen. Toediening van cyclofosfamide niet eerder beginnen dan 24 uur na de laatste dosis busulfan.

Auto-immuunziekten:

oraal of i.v.: 500–1000 mg/m² lichaamsoppervlak per maand.

Dosisaanpassing bij myelosuppressie:

Verlaag de dosis met 50% bij een leukocytenaantal van 2,5–4,0× 109/l en/of een trombocytenaantal van 50–100× 109/l. Staak de behandeling tijdelijk tot normalisatie bij een leukocytenaantal van < 2,5× 109/l en/of een trombocytenaantal van < 50× 109/l.

Leverfunctiestoornis:

Bij ernstige leverinsufficiëntie de dosis verlagen. Verlaag de dosis met 25% bij een serumbilirubinegehalte van 53–86 micromol/l.

Nierfunctiestoornis:

Bij nierinsufficiëntie (m.n. ernstige) de dosis verlagen.

Oraal en i.v.: cyclofosfamide ’s ochtends toedienen met voldoende vocht (≥ 3 liter per 24 uur) om de urineproductie te bevorderen.

De tablet zonder kauwen (in zijn geheel) met water innemen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie. Alopecia. (Hemorragische) cystitis, hematurie. Koorts.

Vaak (1-10%): infecties. Mucositis. Verstoorde spermatogenese. Rillingen, asthenie, malaise.

Soms (0,1-1%): pneumonie, sepsis. Allergische of anafylactische/anafylactoïde reactie (zeer zelden incl. shock). Trombocytopenie, anemie. Anorexie. Perifere neuropathie, polyneuropathie, neuralgie. Doofheid. Cardiomyopathie, myocarditis, hartfalen, tachycardie. Ovulatiestoornis (zelden irreversibel), verlaagde vrouwelijke geslachtshormonen. Verhoogde LDH in bloed, verhoogde CRP, ECG-verandering, verminderde LVEF.

Zelden (0,01-0,1%): myelodysplastisch syndroom, secundaire maligniteiten (zoals acute leukemie, blaascarcinoom, uretercarcinoom). Dehydratie. Convulsies. Visusstoornis. (Supra)ventriculaire aritmie. Bloedingen. Leverfunctiestoornis, hepatitis. Huiduitslag, dermatitis. Amenorroe, azoöspermie, oligospermie, aspermie. Borstpijn.

Zeer zelden (< 0,01%): tumorlysissyndroom. Gedissemineerde intravasale stolling. Hemolytisch uremisch syndroom. SIADH (zelden fataal). Hyponatriëmie. Smaakstoornis, duizeligheid, paresthesie. Conjunctivitis, oogoedeem. Ventrikelfibrilleren, atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis. Trombo-embolie, hypertensie, hypotensie. ARDS, interstitiële pulmonaire fibrose, longoedeem, bronchospasmen, dyspneu, hypoxie, hoest. Stomatitis, misselijkheid, braken, acute pancreatitis, enterocolitis, diarree. Ascites. Veno-occlusieve leverziekte (zelden fataal), hepatomegalie, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Verkleuring van nagels of huid, jeuk. Rabdomyolyse, spierkramp. Blaaswandoedeem, blaasfibrose, nierinsufficiëntie, niertubulusnecrose, verhoogde creatinine in bloed. Hoofdpijn, multi-orgaanfalen. Reactie op de injectieplaats (incl. necrose, trombose). Gewichtstoename.

Verder zijn gemeld: andere secundaire maligniteiten (non-Hodgkinlymfoom, sarcoom, niercelcarcinoom, pyelumcarcinoom, schildklierkanker). Agranulocytose, lymfopenie, verlaagd Hb. Verhoogde of verlaagde bloedglucose. Encefalopathie, reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom (RPLS), myelopathie, hypesthesie, tremor, parosmie. Verhoogde traanproductie. Tinnitus. Cardiogene shock, pericardiale effusie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Vasculitis, perifere ischemie, blozen. Verstopte neus, loopneus, keelpijn, veno-occlusieve longziekte, bronchiolitis obliterans, pneumonitis, pleurale effusie. Parotitis, caecitis, stijging van leverenzymwaarden. Erythema multiforme, hand-voetsyndroom, urticaria, gezichtsoedeem, erytheem, overmatig zweten. Sclerodermie, spierpijn, gewrichtspijn, spierspasme. Toxische nefropathie, ureteritis, blaasconstrictie, nefrogene diabetes insipidus, atypische blaasurotheelcellen, verhoogde waarden bloedureum. Vroeggeboorte, onvruchtbaarheid, oligomenorroe, testisatrofie, verlaagde waarden oestrogeen in bloed, verhoogde waarden gonadotropine in het bloed.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de activering van cyclofosfamide verminderen en daarmee de effectiviteit wijzigen: aprepitant, bupropion, chlooramfenicol, fluconazol, itraconazol, ondansetron, prasugrel, sulfonamiden, thiotepa, grapefruit(sap) of pompelmoes(sap). Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de toxiciteit van cyclofosfamide verhogen: allopurinol (toename myelosuppressie), azathioprine (toename hepatotoxiciteit), cimetidine, disulfiram, proteaseremmers (mucositis) of geneesmiddelen die een klinisch belangrijke inductie van leverenzymen veroorzaken (zoals corticosteroïden, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid). Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, natalizumab, paclitaxel, thiazide-diuretica of zidovudine kan de hematotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen. Gelijktijdig gebruik met antracyclinen, cytarabine, suxamethonium, trastuzumab, bestraling van de hartstreek of totale lichaamsbestraling kan de cardiotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen. Gelijktijdig gebruik met amiodaron of G(M)-CSF kan de longtoxiciteit van cyclofosfamide verhogen. Gelijktijdig gebruik met amfotericine B of indometacine kan de nefrotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen. Bij gelijktijdig gebruik met busulfan de toediening van cyclofosfamide niet eerder beginnen dan 24 uur na de laatste dosis busulfan in verband met veno–occlusieve levertoxiciteit. Gelijktijdig gebruik met tamoxifen kan leiden tot een toename van trombo-embolieën. Alcohol kan door cyclofosfamide geïnduceerd braken en misselijkheid versterken. Gelijktijdig gebruik met etanercept bij Wegener-granulomatose is geassocieerd met een toename van niet–cutane solide tumoren. Gelijktijdig gebruik met metronidazol kan mogelijk leiden tot een toename van toxiciteit (o.a. acute encefalopathie). Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de werkzaamheid van die middelen verminderen: ciclosporine, digoxine, verapamil, sulfonylureumderivaten (versterkte bloedglucosedaling). Cyclofosfamide versterkt de werking van depolariserende spierrelaxantia (o.a. suxamethonium; geeft verlengde apneu door een verminderde pseudocholinesterase-concentratie). Het gebruik van levende vaccins tijdens behandeling met cyclofosfamide vermeerdert de kans op infectie en een verminderde werking van het vaccin door immunosuppressie. Voorzichtig bij diabetes mellitus, vanwege interactie met insuline.

Zwangerschap

Cyclofosfamide en metabolieten passeren de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, relatief weinig gegevens; gebruik van cyclofosfamide is schadelijk gebleken in het eerste trimester (ernstige meervoudige congenitale afwijkingen). Bij dieren schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Vroeggeboorte is gemeld.
Advies: Gebruik ontraden tijdens het eerste trimester; tijdens het tweede en derde trimester alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6–12 maanden na de therapie. Cyclofosfamide kan bij zowel mannen als vrouwen tot verminderde fertiliteit leiden; bij jongens die zijn behandeld in de prepuberteit is later azoöspermie en oligospermie gemeld. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.
Farmacologisch effect: neutropenie, trombocytopenie, verlaagd Hb, diarree.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Beenmergdepressie. Acute urotheeltoxiciteit door chemo- of radiotherapie. Lagere urinewegobstructies. Actieve infecties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer vóór iedere toediening en regelmatig tijdens de behandeling het volledige bloedbeeld; controleer vaker indien het aantal leukocyten < 3,0× 109/l is. Voorzichtig bij een bestaande ernstige aantasting van de beenmergfunctie of bij ernstige immunosuppressie; in het bijzonder bij eerdere of gelijktijdige chemo- en/of radiotherapie. Het optreden van urotoxiciteit kan onderbreken van de behandeling nodig maken. Sluit voor de behandeling urinewegobstructies uit en controleer tijdens de behandeling regelmatig het urinesediment op tekenen van uro- of nefrotoxiciteit. Staak de behandeling indien ernstige hemorragische cystitis optreedt; eerdere radiotherapie of behandeling met busulfan vergroot het risico van hemorragische cystitis. Voorzichtig bij actieve urineweginfecties. Geforceerde diurese door sterke hydratie en/of toedienen van mesna, verkleint het risico van blaastoxiciteit. Voorzichtig bij al bestaande hartafwijkingen, ouderen, hoge doses cyclofosfamide, eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen, omdat deze factoren het risico van cardiotoxiciteit vergroten. Zelfs jaren na behandeling met cyclofosfamide, kan pneumonitis optreden waardoor een hoge mortaliteit ontstaat. Tot jaren na de behandeling kunnen zich ook secundaire maligniteiten ontwikkelen; voorkom hemorragische cystitis om de kans op blaascarcinoom te verminderen. Voorzichtig bij bestaande leverfunctiestoornissen, eerdere radiotherapie van het abdomen of een lage performance status van ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), vanwege een toenemende kans op veno-occlusieve leverziekte. Voorzichtig bij diabetes mellitus, vanwege interactie met insuline. Kruisovergevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld. Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen
Dosisafhankelijke bijwerkingen zoals myelosuppressie, urotoxiciteit, cardiotoxiciteit en veno-occlusieve leverziekte.

Therapie
Ter preventie van cystitis en urotoxische effecten, mesna geven. Snelle hemodialyse is aangewezen.

Eigenschappen

Pro-drug van 4-hydroxy-cyclofosfamide en aldofosfamide. De oncolytische werking berust op alkylering van het DNA met waarschijnlijk een effect op de G2– of S–fase van de celcyclus. De immunosuppressieve werking berust op een remmend effect op B-cellen, CD4+ T-cellen en in mindere mate op CD8+ T-cellen. Daarnaast wordt verondersteld dat het een remmende werking heeft op suppressorcellen, die de IgG2-klasse van antilichamen reguleren.

Kinetische gegevens

OverigCyclofosfamide is zelf onwerkzaam.
Resorptieoraal bijna volledig (cyclofosfamide).
T max i.v. en oraal 2–4 uur (actieve metabolieten).
OverigPasseert de bloed-hersenbarrière (cyclofosfamide).
Metaboliseringin de lever door diverse CYP-enzymsystemen in de actieve metabolieten 4-hydroxy-cyclofosfamide (4-OHCP) en aldofosfamide (cyclofosfamide). In de lever door glutathion-S-transferasen en alcoholdehydrogenase tot inactieve metabolieten (actieve metabolieten).
Eliminatievnl. met de urine (cyclofosfamide en metabolieten).
T 1/24–8 uur (cyclofosfamide), ca. 3 en 9 uur (actieve metabolieten).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

cyclofosfamide hoort bij de groep alkylerende middelen.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook