Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Sirturo (als fumaraat) XGVS Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Myambutol (dihydrochloride) Teofarma Srl
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 400 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van personen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie. De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om een goed gevoelige M. tuberculosis gaat.
Bedaquiline komt bij de behandeling van multidrug-resistente pulmonale tuberculose (MDR-tbc) i.c.m. ≥ 3 andere tuberculosemiddelen pas in aanmerking, als andere behandelcombinaties niet kunnen worden gebruikt vanwege resistentie of intolerantie. Het starten van bedaquiline is voorbehouden aan een tuberculosedeskundige.
Advies
De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van mensen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie. De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om een goed gevoelige M. tuberculosis gaat.
Indicaties
- Pulmonale tuberculose (TB) veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis met resistentie tegen ten minste rifampicine en isoniazide (MDR-tbc), als onderdeel van een geschikt combinatieregime bij volwassenen en kinderen ≥ 5 jaar en ≥ 15 kg lichaamsgewicht.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Initiële behandeling van tuberculose (longtuberculose of extrapulmonale tuberculose), in combinatie met andere tuberculosemiddelen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Geef bedaquiline in combinatie met ten minste 3 andere tuberculosemiddelen waarvoor is aangetoond dat het isolaat van de patiënt in vitro gevoelig is óf, zonder resultaten van in vitro testen, in combinatie met ten minste 4 geneesmiddelen waarvoor het isolaat waarschijnlijk gevoelig is. Vermijd echter gelijktijdig gebruik met middelen uit de rifamycine-groep (zie ook de rubriek Interacties). Houd bij de keuze van het behandelregime rekening met de behandelrichtlijn drug resistant tuberculosis treatment van de WHO.
Geef bedaquiline alleen onder directe supervisie ('Directly Observed Treatment'; DOT).
Een dosering voor kinderen van 15-19 kg is met de in Nederland beschikbare tabletten niet mogelijk.
Pulmonale tuberculose veroorzaakt door M. tuberculosis resistent tegen ten minste rifampicine en isoniazide (MDR-tbc)
Volwassenen
Oraal: Week 1–2: 400 mg 1×/dag, week 3–24: 200 mg 3×/week met ten minste 48 uur tussen twee doses. Behandelduur: De totale behandelduur met bedaquiline is 24 weken. Als behandeling langer dan 24 weken noodzakelijk is, kan deze bij volwassenen tot maximaal 40 weken worden voorgezet, in een dosering van 200 mg 3×/week.
Kinderen vanaf 5 jaar en ≥ 30 kg lichaamsgewicht
Oraal: Week 1–2: 400 mg 1×/dag, week 3–24: 200 mg 3×/week met ten minste 48 uur tussen twee doses.
Kinderen vanaf 5 jaar en 20-29 kg lichaamsgewicht
Oraal: Week 1–2: 200 mg 1×/dag, week 3–24: 100 mg 3×/week met ten minste 48 uur tussen twee doses.
Kinderen vanaf 5 jaar en 15-19 kg lichaamsgewicht
Oraal: Week 1–2: 160 mg 1×/dag, week 3–24: 80 mg 3×/week met ten minste 48 uur tussen twee doses.
Bij een lichte of matige leverinsufficiëntie: (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Bedaquiline is niet onderzocht bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10) en wordt niet aanbevolen bij deze patiëntencategorie.
Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig, voorzichtig toepassen bij een creatinineklaring < 30 ml/min. Bij hemodialyse of peritoneale dialyse voorzichtig toepassen (al is significante uitscheiding van bedaquiline door dialyse onwaarschijnlijk door de sterke eiwitbinding).
Dosis gemist: Het innameschema exact volgen. Indien tijdens de eerste 2 weken een dosis wordt gemist, deze niet inhalen, maar doorgaan met het normale innameschema. Als een dosis wordt gemist vanaf week 3, deze zo snel mogelijk innemen en het regime van 3×/week daarna hervatten, met minimaal 24 uur tussen elke inname. De totale dosis bedaquiline in een periode van 7 dagen mag de aanbevolen weekdosering niet overschrijden.
Toediening: De tablet in zijn geheel (zonder breken of fijnmalen) met water innemen tijdens een maaltijd, voor voldoende biologische beschikbaarheid.
Doseringen
Ethambutol wordt in combinatie met isoniazide, rifampicine en pyrazinamide gegeven bij een (nog) onbekende gevoeligheid van M. tuberculosis. Bij monoresistentie voor isoniazide wordt het alleen met rifampicine en pyrazinamide gecombineerd. Het wordt doorgaans ingezet tijdens de eerste fase van de behandeling, de intensieve fase. Dat is de fase waarin de tuberkelbacillen worden gedood en de symptomen en de besmettelijkheid van de patiënt verdwijnen. Zo lang de gevoeligheid niet bekend is moet ethambutol worden voortgezet, ook in de continuatiefase. Ethambutol kan, ook in de intensieve fase, worden gestaakt zodra het zeker is dat het om een normaal gevoelige M. tuberculosis gaat.
Ethambutol wordt bij een bekende, normale gevoeligheid van Mycobacterium tuberculosis alleen op strikte indicatie gegeven.
Naast een behandelschema met dagelijkse doses zijn eventueel ook nog schema's met intermitterende doses beschikbaar, zie de richtlijn Behandeling tuberculose (2021) van de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding op rivm.nl.
Longtuberculose of extrapulmonale tuberculose
Volwassenen, en kinderen > 25 kg lichaamsgewicht
15–20 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag tijdens de fase van intensieve behandeling, max. 1600 mg/dag. Zo nodig in de continuatiefase doorgaan met dezelfde dosering. Behandelduur: Zo lang de gevoeligheid van M. tuberculosis onbekend is. Bij aangetoonde monoresistentie voor isoniazide: combineer met rifampicine en pyrazinamide gedurende 6 maanden.
Kinderen < 25 kg lichaamsgewicht
Volgens de richtlijn Behandeling tuberculose: 20 (range 15–25) mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag; max. 1600 mg/dag. Zo nodig in de continuatiefase doorgaan met dezelfde dosering. Behandelduur: Deze is hetzelfde als bij volwassenen, met uitzondering van tuberculeuze meningitis en osteo-articulaire tuberculose waarvoor 6 tot meestal 9 à 12 maanden behandeling wordt geadviseerd.
Verminderde nierfunctie en dialyse
- Volgens de werkgroep 'Geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie en dialyse' van de KNMP:
- bij een creatinineklaring < 30 ml/min: de normale dosering 3×/week. Pas vervolgens de dosering aan op geleide van de bloedspiegel van ethambutol.
- bij hemodialyse, continue veno-veneuze hemodialyse en - hemo(dia)filtratie en bij peritoneale dialyse: de normale dosering 3×/week. Pas vervolgens de dosering aan op geleide van de bloedspiegel van ethambutol.
- Volgens de NVALT-richtlijn Medicamenteuze behandeling van tuberculose (2014) wordt ethambutol gedeeltelijk door hemodialyse geklaard. Geef daarom de tuberculosemiddelen bij voorkeur enkele uren ná de hemodialyse. Dit maakt ook het geven van de middelen onder supervisie mogelijk. Het te snel geven van de middelen na hemodialyse kan leiden tot misselijkheid en braken omdat de patiënt zich na een hemodialyse meestal minder goed voelt. In deze richtlijn wordt voor ethambutol 15–25 mg/kg per dosis 3×/week aanbevolen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Gewrichtspijn. Misselijkheid, braken. Verhoogde waarden van ASAT, ALAT.
Vaak (1–10%): diarree. Spierpijn. Verlengd QT-interval.
Bijwerkingen
Gastro-intestinaal en algemeen: Misselijkheid, braken, buikpijn. Hoofdpijn, malaise, koorts.
Lever: Stijging van leverenzymwaarden, geelzucht, hepatotoxiciteit (incl. fatale afloop).
Neurologisch en oculair: Duizeligheid, paresthesieën, gevoelloosheid, verwardheid, desoriëntatie, hallucinaties. Verminderde gezichtsscherpte, neuritis optica, opticus neuropathie, neuritis retrobulbaris, gezichtsvelduitval, kleurenblindheid (vooral rood-groen) en scotoom, blindheid.
Huid en overgevoeligheid: Huiduitslag, jeuk, anafylactische of anafylactoïde reacties (incl. shock en fatale afloop), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
Bloedbeeld: Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie.
Bot- & spierstelsel: Hyperurikemie, jicht. Gewrichtspijn.
Interacties
Bedaquiline is substraat voor CYP3A4. Vermijd combinatie met matige tot sterke CYP3A4-inductoren, zoals efavirenz, etravirine, de rifamycinen (d.w.z. rifampicine, rifabutine, rifapentine), carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid, omdat dit kan leiden tot een subtherapeutische blootstelling aan bedaquiline. Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-remmers heeft geen significant effect op de blootstelling aan bedaquiline.
Bij comedicatie die het QT-interval kan verlengen (bv. clofazimine, delamanid, fluorchinolonen, amiodaron, methadon, kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macroliden, enkele (azool-)antimycotica, ketoconazol) is een additioneel effect op QT-verlenging te verwachten. Het gebruik van bedaquiline kan overwogen worden na een gunstige beoordeling van de voordelen en de risico's, en met ECG-controle. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Interacties
Aluminiumbevattende antacida, zoals algeldraat, verminderen de absorptie van ethambutol. Neem ethambutol ten minste 1 uur vóór deze antacida in.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Bedaquiline alleen op strikte indicatie gebruiken. In het algemeen geldt dat het risico van het niet behandelen van actieve tuberculose tijdens de zwangerschap, groter is voor moeder en kind dan het risico van wel behandelen. Actieve tuberculose vergroot de kans op o.a. vroeggeboorte en een laag geboortegewicht. Congenitale tuberculose is beschreven. De risico's van het gebruik van bedaquiline zijn echter onbekend.
Zwangerschap
Ethambutol passeert de placenta.
Teratogenese: Ruime ervaring wijst niet op schadelijkheid bij de mens. Het risico van de toe te passen (eerstelijns)tuberculosemiddelen, is kleiner dan de gevolgen van een onbehandelde, actieve tuberculose voor moeder en kind. Beschreven van actieve tuberculose tijdens de zwangerschap zijn o.a. vroeggeboorte, laag geboortegewicht, en ook congenitale tuberculose.
Advies: Alle eerstelijnstuberculosemiddelen, zoals dus ook ethambutol, zijn veilig te gebruiken tijdens de zwangerschap. Voor zwangeren worden daarom dezelfde behandelschema's aanbevolen als voor niet-zwangeren. Bij afwezigheid van actieve tuberculose kan de behandeling, van een LTBI dus, wel worden uitgesteld tot na de zwangerschap. Bij een co-infectie met HIV of bij andere vormen van immuunsuppressie is de kans op activering van deze vorm van tuberculose toegenomen. Behandel een LTBI dan dus wel.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, met een hogere bedaquilineconcentratie in de moedermelk dan in het plasma van de moeder. De systemische blootstelling van de zuigeling kan vergelijkbaar zijn met die van de moeder die behandeld wordt met bedaquiline. Het klinisch gevolg van deze blootstelling is onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding óf het gebruik van dit geneesmiddel ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden.
Farmacologisch effect: Nadelige gevolgen voor de zuigeling zijn niet gezien.
Advies: Kan worden gebruikt.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties.
Contra-indicaties
- Neuritis optica.
Waarschuwingen en voorzorgen
Resistentieontwikkeling is beschreven; zie voor meer informatie hierover rubriek 5.1, kopje Resistentiemechanismen, van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
QT-verlenging: Maak een ECG vóór aanvang van en ten minste elke maand tijdens het gebruik. Bepaal voorafgaand ook de kalium- , calcium- en magnesiumspiegel en corrigeer deze zo nodig. Bedaquiline alleen na zorgvuldige afweging op strikte indicatie toepassen bij andere risicofactoren voor QT-verlenging, zoals:
- hartfalen;
- QT-interval gecorrigeerd volgens de Fridericia-methode (QTcF) van > 450 ms (bevestigd door een herhaald ECG);
- een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging;
- een voorgeschiedenis of de aanwezigheid van hypothyroïdie;
- een voorgeschiedenis of de aanwezigheid van bradyaritmie;
- een voorgeschiedenis van torsade de pointes;
- hypokaliëmie;
- comedicatie die het QT-interval mogelijk verlengt (zie rubriek Interacties).
Als syncope optreedt een ECG maken om QT-verlenging uit te sluiten. Het gebruik staken bij een klinisch significante ventriculaire aritmie of een QTcF-interval > 500 ms (bevestigd door een herhaald ECG).
Gedurende het gebruik treden afwijkingen in leverenzymwaarden langzaam op, deze kunnen geleidelijk groter worden tijdens de 24 weken. Bepaal daarom vóór en elke maand tijdens het gebruik de leverenzymwaarden (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase) en bilirubine; herhaal dit op klinische indicatie. Evalueer de behandeling opnieuw als de ASAT- en/of ALAT-waarde > 5× ULN ('upper limit of normal') bedraagt en/of staak eventuele hepatotoxische geneesmiddelen.
Wees voorzichtig bij ernstige nierinsufficiëntie, incl. bij toepassing van hemodialyse of peritoneale dialyse en/of bij matige leverinsufficiëntie. Gebruik bij ernstige leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen omdat bedaquiline hierbij niet is onderzocht.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 5 jaar of < 15 kg lichaamsgewicht. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar). Er zijn verder geen klinische gegevens over het gebruik:
- bij latente infectie met Mycobacterium tuberculosis (LTBI), extrapulmonale tuberculose en infecties met andere mycobacteriële soorten;
- als onderdeel van combinatieregimes voor de behandeling van niet-resistente tuberculose.
Waarschuwingen en voorzorgen
Visusafwijkingen: Voer vóór de start van ethambutol en regelmatig tijdens gebruik oogonderzoek uit. Instrueer de patiënt veranderingen in de visus direct te melden en het gebruik te staken tot de uitslag van oogonderzoek bekend is. Geef ethambutol niet aan patiënten die visusveranderingen niet kunnen herkennen of melden. Bij bestaande visusafwijkingen is het lastiger wijzigingen in de visus op te merken en/of de oorzaak van verslechtering vast te stellen.
Ernstige huidreacties, waaronder SJS, TEN en DRESS zijn gemeld in verband met een behandeling met ethambutol. Instrueer de patiënt over tekenen en symptomen en controleer nauwlettend op huidreacties.
Bij kinderen en mensen met HIV worden vaak lagere ethambutolspiegels gezien.
Jichtaanvallen kunnen uitgelokt worden door ethambutol.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met bedaquiline contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Anorexie, misselijkheid, braken, irritatie van het maag-darmstelsel, buikpijn, koorts, hoofdpijn, duizeligheid, verwardheid, desoriëntatie en mogelijk hallucinaties.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ethambutol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Diarylquinoline. Bedaquiline remt specifiek mycobacterieel ATP-synthetase, een essentieel enzym voor het opwekken van energie bij Mycobacterium tuberculosis.
De remming leidt tot bactericide effecten bij zowel replicerende als niet-replicerende tuberkelbacillen. Bedaquiline werkt bacteriostatisch bij veel andere mycobacteriële soorten.
Doorgaans gevoelig is: Mycobacterium tuberculosis.
Inherent resistent zijn de volgende mycobacteriën: M. flavescens, M. novocastrense, M. shimoidei M. xenopi, en niet-mycobacteriële species.
Kinetische gegevens
| F | een factor 2 hoger bij inname met voedsel. |
| T max | ca. 5 uur. |
| Eiwitbinding | > 99,9% (bedaquiline), > 99,8% (M2). |
| Metabolisering | vnl. via CYP3A4 tot o.a. het minder actieve N-monodesmethylbedaquiline (M2). |
| Eliminatie | vnl. met de feces. Significante eliminatie van bedaquiline door dialyse is onwaarschijnlijk, gezien de sterke eiwitbinding. |
| T 1/2el | ca. 5 maanden (zowel bedaquiline als M2, variërend van 2–8 mnd.), waarschijnlijk zo lang door langzame afgifte vanuit perifere weefsels. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Tuberculosemiddel. Ethambutol werkt in een dosering van 15 mg/kg lichaamsgewicht/dag bacteriostatisch, en bij een dosering van 25 mg/kg/dag bactericide, mede afhankelijk van de concentratie die wordt bereikt op de infectieplaats en de gevoeligheid van de bacterie. Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend. Het diffundeert in mycobacteriën en onderdrukt de vermenigvuldiging, waarschijnlijk door de RNA-synthese te verhinderen. Verder verhindert het de inbouw van mycolzuur in de celwand. Ethambutol is alleen werkzaam tegen actief delende mycobacteriën. Het werkingsspectrum is smal. Bij monotherapie treedt snel resistentie op. Ter preventie hiervan wordt het gebruikt in combinatie met andere bactericide middelen, zoals isoniazide, rifampicine en pyrazinamide.
Gevoelig zijn: Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. marinum en verder enkele stammen van M. avium complex, M. kansasii, M. fortuitum en M. intracellulare.
Kinetische gegevens
| F | ca. 80%. |
| T max | 2–4 uur. |
| V d | 4–8 l/kg. |
| Overig | Er is goede opname in de longen, nieren en erytrocyten. De penetratie in de liquor is slecht bij gezonde proefpersonen of patiënten zonder meningitis. Bij tuberculeuze meningitis kan ethambutol in sommige gevallen toch een therapeutische concentratie in de liquor bereiken. |
| Metabolisering | 8–15% wordt in de lever omgezet tot aldehyde en dicarboxylzuurderivaten (inactieve metabolieten). |
| Eliminatie | ca. 80% met de urine (waarvan ca. 50% onveranderd en ca. 15% als inactieve metabolieten) en ca. 20% met de feces (niet geabsorbeerd ethambutol). Hemodialyse elimineert ethambutol in enige mate uit de circulatie. |
| T 1/2el | 3–11 uur, bij een verminderde nierfunctie verlengd tot 8–24 uur, en kan er accumulatie optreden. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
bedaquiline hoort bij de groep tuberculosemiddelen.
Groepsinformatie
ethambutol hoort bij de groep tuberculosemiddelen.