Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Alunbrig XGVS Takeda Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Verpakkingsvorm: Startverpakking

Bevat per verpakking: 7 tabletten van 90 mg en 21 tabletten van 180 mg.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 30 mg, 90 mg, 180 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Bosulif (als monohydraat) XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 100 mg, 400 mg, 500 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Tasigna (als hydrochloride) XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 150 mg, 200 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Mekinist (als dimethylsulfoxide) XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 0,5 mg, 2 mg

Spexotras (als dimethylsulfoxide) XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Poeder voor drank
Sterkte: 0,05 mg/ml

De genoemde sterkte is de concentratie na reconstitutie van de drank.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor brigatinib als eerste TKI-behandeling van stadium IIIb/IV niet-kleincellig longcarcinoom met een ALK-herschikking staat het advies van commissie BOM op NVMO.org.

Voor de behandeling van ALK-positief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van ALK-remmers daarbij.

Advies

Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2018).

Advies

Zie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie de CML-richtlijn via hovon.nl.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM nvmo.org (onder trametinib).

ZIN-rapport 2019 trametinib Mekinist® icm dabrafenib melanoom in stadium III met een BRAF V600-mutatie, na complete resectie

Indicaties

Anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) als monotherapie bij volwassenen, die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf na eerdere behandeling met crizotinib.

Indicaties

Behandeling van volwassenen met:

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+CML) in de chronische fase;
Ph+CML in de chronische fase (CF), acceleratiefase (AF) en blastaire fase (BF), die eerder zijn behandeld met een of meer tyrosinekinaseremmers en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte behandelopties worden beschouwd.

Indicaties

Behandeling van Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)

nieuw gediagnosticeerd en zich bevindend in de chronische fase (bij volwassenen en kinderen);
in de chronische of acceleratiefase na falen van andere geneesmiddelen, waaronder imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie (bij volwassenen);
in de chronische fase na falen van andere geneesmiddelen, waaronder imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie (bij kinderen).

Indicaties

Mekinist (tablet)

Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie en inoperabele of gemetastaseerde ziekte, als monotherapie of in combinatie met dabrafenib.
Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie na complete resectie bij stadium III, als adjuvante behandeling in combinatie met dabrafenib.
Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie, in combinatie met dabrafenib.

Spexotras (drank)

Laaggradig glioom (LGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die systemische behandeling nodig hebben. Geef in combinatie met dabrafenib.
Hooggradig glioom (HGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die ten minste één eerdere bestraling en/of chemotherapie behandeling hebben gehad. Geef in combinatie met dabrafenib.

Doseringen

Vóór behandeling een ALK-positieve status vaststellen met een gevalideerde ALK-test.

Klap alles open Klap alles dicht

ALK-positief, gevorderd NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen < 85 jaar)

Begindosering: 90 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 180 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min) de begindosering verlagen: 60 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 90 mg 1×/dag; hierbij monitoren op nieuwe of verergerende symptomen die kunnen wijzen op ILD/pneumonitis, vooral tijdens de eerste behandelweek.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) de begindosering verlagen: 60 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 120 mg 1×/dag.

Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien vermijden niet mogelijk is de dosis brigatinib verlagen van 180 mg naar 90 mg, of van 90 mg naar 60 mg. Na staken van de sterke CYP3A4-remmer de dosis van brigatinib weer verhogen naar de dosis die werd verdragen vóór aanvang van de CYP3A4-remmer.

Combinatie met matige of sterke CYP3A4-inductor (zie ook de rubriek Interacties): indien vermijden niet mogelijk is, de dosis brigatinib (indien minimaal 7 dagen goed verdragen vóór dosisverhoging) in stappen van 30 mg verhogen tot maximaal de dubbele dosis brigatinib die werd verdragen vóór aanvang van de CYP3A4-inductor.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (interstitiële longziekte/pneumonitis, hypertensie, bradycardie, hepatotoxiciteit, visusstoornis, stijging CK, amylase en/of lipase, hyperglykemie, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1 en 2).

Bij vergeten/overslaan van een dosis en bij braken na inname van een dosis: géén nieuwe dosis nemen, maar de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen.

Onderbreken van de behandeling: als de behandeling langer dan 14 dagen wordt onderbroken vanwege een andere reden dan bijwerkingen, de behandeling hervatten met 90 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, alvorens de dosis te verhogen tot de eerder verdragen dosis.

Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water of voedsel. Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap (zie de rubriek Interacties).

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie bosutinib van tdm-monografie.org.

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Klap alles open Klap alles dicht

Nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische respons in week 8 of cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan bij géén BCR-ABL-transcripten ≤ 10% in maand 3 én goed verdragen van de therapie de dosis worden verhoogd tot max. 600 mg 1×/dag. Goed verdragen van de therapie = geen bijwerkingen van CTCAE graad 3 of 4 ten tijde van de dosisverhoging en eventuele niet-hematologische toxiciteiten van graad 2 moeten zijn verminderd tot graad 1.

Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–50 ml/min) is de aanbevolen dosering 300 mg 1×/dag; bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) 200 mg 1×/dag. Bij patiënten die geen hematologische respons in week 8 of cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan bij goed verdragen van de therapie de dosis worden verhoogd tot 400 mg 1×/dag (bij een creatinineklaring van 30–50 ml/min) óf 300 mg 1×/dag (creatinineklaring < 30 ml/min).

Eerder behandelde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (alle fasen)

Volwassenen (incl. ouderen)

500 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bij patiënten die géén complete hematologische respons in week 8 of complete cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan de dosis worden verhoogd tot max. 600 mg 1×/dag als er in maand 3 géén BCR-ABL-transcripten ≤ 10% zijn én bij goed verdragen van de therapie (geen bijwerkingen van CTCAE graad 3 of 4 ten tijde van de dosisverhoging en eventuele niet-hematologische toxiciteiten van graad 2 moeten zijn verminderd tot graad 1).

Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–50 ml/min) is de aanbevolen dosering 400 mg 1×/dag; bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) 300 mg 1×/dag. Bij patiënten die geen hematologische respons in week 8 of cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan bij goed verdragen van de therapie de dosis worden verhoogd tot 500 mg 1×/dag (bij een creatinineklaring van 30–50 ml/min) óf 400 mg 1×/dag (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: gebruik bij een verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, leverfunctiestoornis, diarree, overige niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 1).

Een gemiste dosis binnen 12 uur alsnog innemen, als het langer dan 12 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.

Toediening: de tabletten op een vast tijdstip van de dag innemen met voedsel. Vermijd hierbij grapefruitproducten (zie rubriek Interacties).

Doseringen

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Klap alles open Klap alles dicht

Nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie, in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

300 mg 2×/dag (ca. elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Soms is het staken van de behandeling na het bereiken van een aanhoudend diepe moleculaire respons mogelijk, zie in de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen: Staken van de behandeling.

Kinderen

230 mg/m² 2×/dag (ca. elke 12 uur), max. enkelvoudige dosis is 400 mg. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie, in de chronische of in de acceleratiefase, na het falen van eerdere therapie

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg 2×/dag (ca. elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Soms is het staken van de behandeling na het bereiken van een aanhoudend diepe moleculaire respons mogelijk, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Staken van de behandeling.

Kinderen

230 mg/m² 2×/dag (ca. elke 12 uur), max. enkelvoudige dosis is 400 mg. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig; er is slechts een bescheiden effect op de farmacokinetiek van nilotinib.

Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is naar verwachting niet nodig; zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Onderzoeksgegevens

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking, dosisverlaging of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie) en niet-hematologische bijwerkingen (zoals verhoogde waarden van serumlipase, bilirubine en levertransaminasen) de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Een gemiste dosis niet inhalen, maar de volgende geplande dosis nemen.

Toediening: de capsule heel doorslikken met een glas water, 2 uur vóór en minstens 1 uur na de inname van de dosis geen voedsel nuttigen. Bij slikklachten de capsule openen en de inhoud dispergeren in één theelepel appelmoes en onmiddellijk doorslikken. Het dispergeren mag alléén in appelmoes gebeuren.

Doseringen

Vóór aanvang van de behandeling BRAF V600–mutatie van de tumor aantonen met een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Tabletten: Monotherapie óf in combinatie met dabrafenib#doseringen: 2 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Als adjuvante behandeling van melanoom de behandeling voortzetten gedurende 12 maanden, tenzij sprake is van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Ouderen > 65 jaar: de begindosering hoeft niet te worden gewijzigd; mogelijk is er vaker een dosisaanpassing nodig.

Laag- of hooggradig glioom

kinderen ≥ 1 jaar

Drank: De aanbevolen dosis trametinib 1×/dag wordt bepaald door het lichaamsgewicht, zie hieronder. Geef in combinatie met dabrafenib#doseringen (dispergeerbare tabletten). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Er zijn beperkte gegevens over toepassing bij een leeftijd > 18 jaar; weeg bij voortzetting van de behandeling in de volwassenheid de individuele voordelen en risico's af.

Lichaamsgewicht 8 kg: 6 ml (overeenkomend met 0,30 mg trametinib). 9-10 kg: 7 ml (0,35 mg). 11 kg: 8 ml (0,40 mg). 12-13 kg: 9 ml (0,45 mg). 14-17 kg: 11 ml (0,55 mg). 18-21 kg: 14 ml (0,70 mg). 22-25 kg: 17 ml (0,85 mg). 26-29 kg: 18 ml (0,90 mg). 30-33 kg: 20 ml (1 mg). 34-37 kg: 23 ml (1,15 mg). 38-41 kg: 25 ml (1,25 mg). 42-45 kg: 28 ml (1,40 mg). 46-50 kg: 32 ml (1,60 mg). ≥ 51 kg: 40 ml (2 mg).

Verminderde nierfunctie: bij licht tot matig verminderde nierfunctie is géén dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie, vanwege een gebrek aan gegevens.

Verminderde leverfunctie: bij licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaging van de LVEF of optreden linkerventrikeldisfunctie, retinale vene-occlusie of loslating van retina pigmentepitheel, interstitiële longziekte/pneumonitis, koorts) de officiële productinformatie CGB/EMA rubriek 4.2 (zie de link onder 'Zie ook') van trametinib en bij combinatietherapie ook van dabrafenib. Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen bij bijwerkingen van plaveiselcelcarcinoom van de huid of nieuw primair melanoom. Bij combinatiebehandeling zowel trametinib als dabrafenib (gelijktijdig) reduceren, onderbreken of staken. Bij de volgende bijwerkingen zijn echter dosisaanpassingen voor maar één van beide middelen noodzakelijk: koorts, RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten, verlaging van de LVEF, uveïtis, retinale vene-occlusie (RVO), loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) en interstitiële longziekte/pneumonitis.

Een gemiste dosis trametinib alleen laten innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 12 uur later is. Een gemiste dosis dabrafenib alleen laten innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 6 uur later is.

Bij uitbraken van een dosis trametinib de dosis niet opnieuw innemen, maar verder gaan met de volgende geplande dosis.

Toediening

Mekinist: de tablet iedere dag rond hetzelfde tijdstip in zijn geheel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met een glas water, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd. Bij combinatietherapie trametinib consequent innemen met water, ófwel bij de ochtenddosis van dabrafenib ófwel bij de avonddosis.
Spexotrast: het poeder voor drank laten reconstrueren door de apotheker vóór uitgifte. De drank iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip (met ofwel de ochtend- of avonddosis van dabrafenib) innemen met de bijgeleverde doseerspuit, ten minste 1 uur voor of 2 uur na een maaltijd. Borstvoeding en/of babyvoeding mag op verzoek worden gegeven indien nuchtere omstandigheden niet worden getolereerd. Bij slikproblemen kan de drank via een neussonde worden gegeven.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 30%; CTCAE-graad 3 bij ca. 11%). Pneumonie (bacterieel, viraal), bovensteluchtweginfectie, dyspneu, hoest. Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie (bij ca. 20%; sensorisch, motorisch, paresthesie, polyneuropathie). Visusstoornis (bv. wazig zien, dubbelzien, fotopsie, verandering in diepte-zien, gezichtsvelduitval, glasvochttroebeling, verhoging intra-oculaire druk/glaucoom, macula-oedeem, cataract). Stomatitis, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Verminderde eetlust. Jeuk, huiduitslag (bv. erythemateus, maculopapuleus, pustuleus, acneïform, exfoliatief, folliculair), (allergische) dermatitis. Myalgie, artralgie. Vermoeidheid, oedeem, koorts. Hyperinsulinemie, hyperglykemie (bij ca. 69%). Stijging van waarden van: ASAT (bij ca. 68%), ALAT (bij ca. 49%), AF, amylase (bij ca. 47%), lipase (bij ca. 54%), creatinine in serum, stijging CK in bloed (bij ca. 64%; CTCAE-graad 3–4 bij ca. 18%). Anemie, daling aantal leukocyten, lymfocyten, neutrofielen. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie.

Vaak (1-10%): tachycardie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Slapeloosheid. Geheugenstoornis, dysgeusie. Droge mond, dyspepsie, flatulentie. Gewichtsverlies. Droge huid, fotosensibilisatie. Niet-cardiale pijn op de borst, pijn in ledemaat, spierstijfheid. Hyperbilirubinemie, stijging LDH. Daling aantal bloedplaatjes.

Soms (0,1-1%): pancreatitis.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): luchtweginfectie (o.a. infectie van de lagere en bovenste luchtwegen), nasofaryngitis, dyspneu, hoesten, pleurale effusie. Misselijkheid (bij ca. 41%), braken (ca. 34%), buikpijn, diarree (80%), verminderde eetlust. Huiduitslag (o.a. maculeus, papuleus). Koorts, oedeem (perifeer, lokaal, gezichtsoedeem), vermoeidheid, malaise. Hoofdpijn, duizeligheid. Rugpijn, gewrichtspijn. Trombocytopenie (34%), anemie, neutropenie, rodebloedceltelling verlaagd. Stijging ALAT, ASAT en/of lipase.

Vaak (1-10%): pneumonie, bronchitis. Hypertensie (incl. hypertensieve crisis). Pericardeffusie, verlengd QT-interval. Pulmonale hypertensie. Hepatotoxiciteit (o.a. (toxische) hepatitis), afwijkende leverfunctie, verhoogd bilirubine en/of γ–GT. Gastritis, maag-darmbloeding, pancreatitis. Nierinsufficiëntie, nierfalen. Geneesmiddelovergevoeligheid. Pijn op de borst, asthenie. Spierpijn. Urticaria, acne, jeuk, fotosensibilisatie (waaronder polymorfe lichteruptie). Dysgeusie. Tinnitus. Leukopenie. Verhoogd serumcreatinine, serumamylase of creatinekinase. Dehydratie, hyperkaliëmie, hypofosfatemie.

Soms (0,1–1%): (acute) pancreatitis. Acuut longoedeem. Anafylactische shock. Pericarditis. Acuut nierfalen. Leverletsel. Tumorlysissyndroom. Exfoliatieve huiduitslag, erythema multiforme. Febriele neutropenie, granulocytopenie.

Verder is gemeld: Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Interstitiële longziekte. Bij gebruik van andere BCR-ABL-TKI's is re-activatie van HBV gemeld, soms leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie (incl. faryngitis, nasofaryngitis, rinitis). Anemie, trombocytopenie. Groeivertraging. Hoofdpijn. Hoest. Misselijkheid, pijn in de bovenbuik, obstipatie, diarree, braken. Hyperbilirubinemie (incl. stijging bilirubine in het bloed). Huiduitslag, jeuk, alopecia. Myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in de extremiteiten. Vermoeidheid, koorts. Stijging ALAT en lipase in het bloed.

Vaak (1-10%): folliculitis, bronchitis, candidiasis (incl. orale candidiasis), pneumonie, gastro-enteritis, urineweginfectie. Leukopenie, leukocytose, neutropenie, trombocytemie. Hypothyroïdie. Hypomagnesiëmie, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie, hyperfosfatemie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, verminderde eetlust, jicht, hyperurikemie, hypofosfatemie (incl. daling fosfaat in het bloed). Depressie, slapeloosheid, angst. Duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, migraine. Conjunctivitis, droge ogen, oogirritatie, hyperemie (scleraal, conjectivaal, oculair), wazig zien. Vertigo, oorpijn, oorsuizen. Angina pectoris, aritmie (incl. atrioventriculair blok, cardiaal fladderen, ventriculaire extrasystolen, tachycardie, atriumfibrilleren, bradycardie), palpitaties, verlengd QT-interval, coronaire vaatziekten. Hypertensie, blozen, perifere arteriële occlusieve ziekte. Dyspneu, inspanningsdyspneu, bloedneus, orofaryngeale pijn. Pancreatitis, opgezette buik, flatulentie, buikpijn, dyspepsie, gastritis, gastro-oesofageale reflux, hemorroïden, stomatitis. Leverfunctiestoornis. Nachtzweten, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis (incl. allergisch, exfoliatief, acneïform), droge huid, erytheem. PIjn op de borst (cardiaal en niet-cardiaal), spierpijn, nekpijn, spierzwakte, spierspasmen, botpijn. Pollakisurie, dysurie. Erectiestoornis, menorragie. Pijn, malaise, asthenie, perifeer oedeem, koude rillingen, influenza-achtige ziekte. Stijging amylase, ASAT, AF, γ-GT, creatinekinase, creatinine en totaal cholesterol in het bloed. Daling hemoglobine in het bloed. Gewichtsdaling, gewichtstoename.

Soms (0,1-1%): herpesvirusinfectie, anaal of subcutaan abces, furunkel, sepsis, tinea pedis. Huidpapilloom. Eosinofilie, febriele neutropenie, lymfopenie, pancytopenie. Overgevoeligheid. Hyperthyroïdie. Dehydratie, toegenomen eetlust, dyslipidemie, hypoglykemie. Amnesie, verwardheid, desoriëntatie. CVA, intracraniële of cerebrale bloeding. ischemische beroerte, TIA, herseninfarct, bewustzijnsverlies (incl. syncope), tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, dysesthesie, lethargie, perifere neuropathie, rustelozebenen-syndroom, aangezichtsverlamming. Visusstoornis, conjunctivale bloeding, vermindering in gezichtsscherpte, ooglidoedeem, blefaritis, fotopsie, allergische conjunctivitis, diplopie, oogbloeding, pijn in het oog, jeuk in het oog, oogzwelling, periorbitaal oedeem, fotofobie. Gehoorstoornis. Myocardinfarct, hartruis, pericardiale effusie, hartfalen, diastolische disfunctie, linkerbundeltakblok, pericarditis. Hypertensieve crisis, claudicatio intermittens, stenose van perifere arterie, hematoom, arteriosclerose, hypotensie, trombose. Pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn, pleuritis, keelirritatie, dysfonie, pulmonale hypertensie, piepende ademhaling. Maag-darmbloeding, melena, mondzweer, oesofaguspijn, droge mond, verhoogde gevoeligheid van de tanden, dysgeusie, enterocolitis, maagzweer, gingivitis, hernia hiatus, rectale bloeding. Hepatotoxiciteit, hepatitis, geelzucht, cholestase, hepatomegalie. Exfoliatieve huiduitslag, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose, zwelling in het gelaat, blaarvorming, huidcysten, erythema nodosum, hyperkeratose, petechiën, fotosensibilisatie, psoriasis, huidverkleuring, huidexfoliatie, hyperpigmentatie van de huid, huidhypertrofie, huidulceratie. Spierstijfheid, zwelling van gewrichten, artritis, flankpijn. Mictiedrang, nachtelijke mictie, chromaturie, hematurie, nierfalen, incontinentie.

Zelden (0,01-0,1%): hepatitis B-reactivering. Oraal papilloom, paraproteïnemie. Secundaire hyperparathyroïdie, thyroïditis. Eetluststoornis, tumorlysissyndroom. Dysforie. Basilarisstenose, hersenoedeem, neuritis optica. Chorioretinopathie, papiloedeem. Cyanose, verlaagde ejectiefractie. Hemorragische shock. Faryngolaryngeale pijn. Ulceratieve gastro-intestinale perforatie, hematemese, oesofagusulcus, ulceratieve oesofagitis, retroperitoneale bloedingen, subileus. Erythema multiforme, hand-voetsyndroom, talghyperplasie, huidatrofie. Borstverharding. Plotselinge dood. Verlaagd bloedglucose, verlaagd bloedinsuline, verhoogd bloedinsuline, verlaagd insuline C-peptide.

Verder is gemeld: ventriculaire disfunctie.

Bijwerkingen

Mekinist, monotherapie

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, hemorragie (bv. bloedneus, conjunctivale bloeding, tandvleesbloeding, bloederige feces, hematurie, vaginale bloeding, maag- en postprocedurebloeding). Hoesten, dyspneu. Droge mond, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie. Droge huid, jeuk, huiduitslag (bij ca. 60%), acneïforme dermatitis, alopecia. Vermoeidheid, perifeer oedeem, koorts. Stijging ASAT-waarde.

Vaak (1–10%): bradycardie, afname LVEF, linkerventrikeldisfunctie. Pneumonitis. Stomatitis. Folliculitis, cellulitis, pustuleuze huiduitslag, paronychia. Overgevoeligheid. Erytheem, hand-voetsyndroom, huidkloven, gebarsten huid. Gezichtsoedeem, periorbitaal oedeem, mucositis, asthenie. Verminderd zicht. Dehydratie. Lymfoedeem. Anemie. Stijging ALAT, alkalische fosfatase en creatinekinase. Perifere neuropathie.

Soms (0,1–1%): hartfalen. Interstitiële longziekte. Colitis, gastro-intestinale perforatie. Rabdomyolyse. Chorioretinopathie, papiloedeem, retinaloslating, retinale vene-occlusie.

Verder is gemeld: atrioventriculair blok.

Mekinist, in combinatie met dabrafenib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen). Nasofaryngitis, hoest. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Afgenomen eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Artralgie (bij ca. 25%), myalgie, pijn in ledemaat. Vermoeidheid, koorts, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Droge huid, jeuk, huiduitslag (bij ca. 24%), erytheem. Stijging ALAT, ASAT.

Vaak (1–10%): hypotensie, afname LVEF. Dyspneu. Plaveiselcelcarcinoom van de huid, papilloom, seborroïsche keratose, cellulitis, folliculitis, pustuleuze huiduitslag, panniculitis, acneïforme dermatitis, actinische keratose, hyperkeratose, huidfissuren, huidlaesie, hand-voetsyndroom, hyperhidrose, nachtzweten, alopecia, paronychia, fotosensibilisatie. Urineweginfecties. Visusstoornis, wazig zien, uveïtis. Stomatitis, droge mond. Mucositis, gezichtsoedeem, lymfoedeem. Spierspasmen. Neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie. Stijging AF, γ–GT, bloed creatinekinase. Perifere neuropathie.

Soms (0,1–1%): bradycardie, atrioventriculair blok. Overgevoeligheid, sarcoïdose. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Pancreatitis, colitis. Nierfalen, nefritis. Iridocyclitis, iritis, chorioretinopathie, retinaloslating, periorbitaal oedeem. Acrochordon. Nieuw primair melanoom. Acute febriele neutrofiele dermatose.

Zelden (0,01-0,1%): gastro-intestinale perforatie.

Verder zijn gemeld: myocarditis. Stevens-Johnsonsyndroom, DRESS-syndroom (geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen), gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis. Rabdomyolyse. Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Nieuwe maligniteiten, ook niet-cutane (door dabrafenib; vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties).

Spexotras, in combinatie met dabrafenib

Zeer vaak (> 10%): paronychia. Neutropenie, anemie, leukopenie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hemorragie. Hoest. Buikpijn, obstipatie, diarree, misselijkheid, braken. Acneïforme dermatitis, droge huid, jeuk, huiduitslag, erytheem. Artralgie, pijn in ledemaat. Koorts, vermoeidheid, gewichtstoename. Stijging transaminasen in het bloed.

Vaak (1-10%): urineweginfectie, cellulitis, nasofaryngitis. Huidpapilloom. Trombocytopenie. Overgevoeligheid. Dehydratie, verminderde eetlust. Wazig zien, verminderd gezichtsvermogen, uveïtis. Verminderde ejectiefractie, bradycardie. Hypertensie, hypotensie. Dyspneu. Pancreatitis, stomatitis. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, alopecia, hand-voetsyndroom, folliculitis, huidlaesie, panniculitis, hyperkeratose. Myalgie, spierspasmen. Mucositis, gezichtsoedeem, koude rillingen, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, bloed-alkalinefosfatase verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, bloed-creatinekinase verhoogd.

Soms (0,1-1%): retinaloslating, periorbitaal oedeem. Colitis. Huidfissuren, nachtzweten, hyperhidrose.

Interacties

Brigatinib wordt vooral gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4 remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir) verhogen in belangrijke mate de blootstelling aan brigatinib; de combinatie vermijden. Indien dit niet mogelijk is, dan de dosering van brigatinib verlagen (zie de rubriek Dosering). Bij combinatie met matige CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, grapefruit-/pompelmoessap) is geen aanpassing van de dosis van brigatinib nodig, maar wees alert op het ontstaan of verergeren van bijwerkingen.

Vermijd combinatie met matig sterke en sterke CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid, erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, amiodaron, rifabutine) vanwege een verlaging van de blootstelling aan brigatinib. Indien vermijden niet mogelijk is, de dosering van brigatinib verhogen (zie de rubriek Dosering).

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie kunnen veroorzaken (bv. β-blokkers, ivabradine). Bij combinatie de hartfrequentie extra controleren.

Brigatinib kan hyperglykemie veroorzaken; een antihyperglykemische therapie moet mogelijk worden aangepast.

Brigatinib is in vitro een CYP3A4-inductor; vermijd vooralsnog combinatie met substraten voor CYP3A4 met een smalle therapeutische breedte zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE5-remmers, sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers.

Brigatinib kan mogelijk de plasmaspiegel verhogen van substraten van P-glycoproteïne (Pgp) (bv. digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine), 'breast cancer resistance proteine' (BCRP; bv. methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine), OCT1, MATE1 en MATE2K. Monitor bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische breedte nauwlettend op bijwerkingen.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers vermijden, omdat de plasmaconcentratie van bosutinib toeneemt; dit zijn o.a. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, fluconazol, claritromycine, erytromycine, diltiazem, verapamil, amiodaron, aprepitant, imatinib en grapefruitproducten. Voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van lichte CYP3A-remmers zoals cimetidine. Zo ook gelijktijdig gebruik met sterke of matige CYP3A-inductoren vermijden, omdat de plasmaconcentratie van bosutinib daalt; dit zijn o.a. rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, sint–janskruid, barbituraten, efavirenz, nevirapine en modafinil. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van lichte CYP3A-inductoren.

Gelijktijdig gebruik van protonpompremmers of H₂-receptorantagonisten beïnvloedt de pH–afhankelijke oplosbaarheid van bosutinib, waardoor de plasmaspiegel in belangrijke mate daalt; overweeg als alternatief kortwerkende antacida met een gescheiden inname.

Vermijd combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. domperidon, amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, chinolonen, imidazool–antimycotica); indien dit niet mogelijk is de patiënt monitoren op QT-verlenging.

Behandeling met bosutinib kan leiden tot een significante vermindering van de nierfunctie. Wees daarom extra alert bij de combinatie met (potentieel) nefrotoxische geneesmiddelen zoals aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine en aldesleukine, maar ook met diuretica, ACE-remmers, AT₁-blokkers en NSAID's.

Mogelijk remt bosutinib BCRP in het maag-darmkanaal en OCT1. Wees alert bij de combinatie van substraten van deze transporters die een geringe therapeutische breedte hebben zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine.

Interacties

Nilotinib wordt vnl. gemetaboliseerd door CYP3A4 en is substraat voor Pgp. Vermijd gelijktijdig gebruik met sterke remmers van CYP3A4 en/of Pgp (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol) omdat dit de blootstelling aan nilotinib kan verhogen. Om dezelfde redenen het gebruik van grapefruit/pompelmoessap tijdens de behandeling vermijden. Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 inductoren (zoals efavirenz, nevirapine, rifampicine, rifabutine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) wordt sterk afgeraden omdat dit de plasmaconcentratie van nilotinib kan verlagen; rifampicine bv. verlaagt de blootstelling aan nilotinib met ca. 80%. Kies zo mogelijk andere middelen met een lager inductiepotentieel.

De behandeling kan aanleiding geven tot (levensbedreigende) hyperglykemie; een aanpassing van de dosering van bloedglucoseverlagende middelen kan nodig zijn.

Nilotinib is in vitro een relatief sterke remmer van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1. Wees daarom voorzichtig bij het gelijktijdig gebruik van substraten van deze enzymen met een smalle therapeutische breedte (zoals alfentanil, fentanyl, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, ergotamine, kinidine, midazolam, pimozide en sommige statinen).

Bij een therapeutische dosering geeft nilotinib een relatief kleine verlenging van het QT-interval. Wees echter voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die eveneens het QT_c-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, fluorchinolonen, macroliden en enkele azoolantimycotica).

Nilotinib heeft een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH. Bij gebruik van een H₂-receptorantagonist, deze circa 10 uur vóór of 2 uur na nilotinib toedienen. Antacida circa 2 uur vóór of 2 uur na nilotinib toedienen. Desondanks kan nilotinib zonder restricties gelijktijdig worden gebruikt met een protonpompremmer.

Interacties

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Trametinib is in vitro een substraat voor Pgp; wees in verband met een mogelijk verhoogde blootstelling aan trametinib voorzichtig met sterke remmers van Pgp zoals itraconazol, kinidine, verapamil, ciclosporine en ritonavir.

Mogelijk is er meer kans op hemorragie wanneer trametinib wordt gecombineerd met anti-aggregatie- of antistollingstherapie.

Wees in verband met de kans op maag-darmperforatie voorzichtig met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor het maag-darmkanaal, zoals NSAID's.

Trametinib kan een tijdelijke remming veroorzaken van de BCRP-transporter in de darm; bij combinatie met BCRP-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine) ten minste 2 uur aanhouden tussen de toediening van trametinib en het BCRP-substraat.

Zie voor mogelijke interacties met dabrafenib bij de combinatietherapie dabrafenib#interacties.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, groeivertraging van de foetus, verhoogde sterfte van embryo's).

Vruchtbaarheid; Bij mannelijke dieren zijn ook bij (sub)therapeutische (on)omkeerbare effecten waargenomen (testiculaire tubulaire degeneratie, hypospermatogenese, verminderd gewicht van testes, zaadblaasjes en prostaat.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; vrouwen tot 4 en mannen tot 3 maanden na de therapie. Vrouwen dienen géén hormonale anticonceptie te gebruiken, maar te kiezen voor andere anticonceptiemethoden.

Zwangerschap

Bosutinib passeert de placenta (aangetoond bij dieren).

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Mogelijk heeft bosutinib een negatief effect op de mannelijke vruchtbaarheid. Raad daarom een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 1 maand na de therapie.

Zwangerschap

Nilotinib passeert in geringe mate de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, alleen in doses toxisch voor het moederdier, schadelijk gebleken (premature vergroeiing van de aangezichtsbeenderen, viscerale veranderingen, veranderingen in de skeletbeenderen).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 2 weken na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren ook in subtherapeutische en therapeutische concentraties schadelijk gebleken (verhoogd postimplantatieverlies, toename miskramen, skeletmisvormingen, onvolledige botvorming).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Zie bij combinatietherapie ook de informatie over de toepassing van dabrafenib#zwangerschap.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren; concentratie in melk acht keer hoger dan de plasmaconcentratie).

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende de behandeling én tot ten minste 2 weken na de laatste dosis.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Nadelige effecten bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

leverinsufficiëntie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire bijwerkingen: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk en hartfrequentie controleren; een onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn bij optreden van hypertensie en/of symptomatische bradycardie.

Lever en pancreas: de leverenzymwaarden en bilirubinespiegels controleren vóór aanvang van de behandeling, daarna elke 2 weken gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling en daarna op regelmatige tijdstippen en wanneer klinisch geïndiceerd. Een onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. Controleer tevens regelmatig de amylase- en lipasespiegels; de mediane tijd tot verhoging is ca. 17 dagen (amylase) en 29 dagen (lipase).

Hyperglykemie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de nuchtere bloedsuikerspiegel controleren. Start of optimaliseer zonodig een antihyperglykemische behandeling. Onderbreek en verlaag de dosis indien nodig.

Ernstige (levensbedreigende) pulmonale bijwerkingen, waaronder dyspneu, pneumonie, interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis, treden meestal op binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling. Een hogere leeftijd en een korter interval (< 7 dagen) tussen de laatste dosis crizotinib en de eerste dosis brigatinib verhogen de incidentie van deze pulmonale bijwerkingen. ILD kan ook nog later in de behandeling optreden. Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD of door geneesmiddelen geïnduceerde ILD waren uitgesloten van het klinisch onderzoek. Laat de patiënt zich direct melden bij verergering van bestaande longklachten of ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of ARDS de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken.

Perifere neuropathie treedt bij een dosis van 180 mg/dag bij ca. 20% van de patiënten op. Bij 33% van deze patiënten verdwijnt de bijwerking. De mediane duur van perifere neuropathie is ca. 6,6 maanden, max. 29 maanden.

Spiertoxiciteit: tijdens de behandeling regelmatig CK-niveaus controleren (een verhoogde waarde treedt op bij ca. 64% van de patiënten bij een dosis van 180 mg). Laat de patiënt zich melden bij het optreden van onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in hun spieren. Onderbreking van de behandeling en/of een dosisverlaging kan nodig zijn. De mediane tijd tot CK-verhoging is ca. 27 dagen.

Visusstoornissen: ernstige zichtstoornissen kunnen optreden. Laat de patiënt alle zichtproblemen te melden. Bij nieuwe of verergerende ernstige zichtproblemen een oogarts raadplegen. Onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Fotosensibilisatie: bij langdurige behandeling kan sensibilisatie voor zonlicht optreden. Adviseer patiënten langdurige blootstelling aan zonlicht te vermijden gedurende de behandeling en minimaal 5 dagen na staken. Adviseer bescherming tegen ultraviolet licht zoals beschermende kleding en zonnebrandmiddel. Bij ernstige fotosensibiliteitsreacties ≥ graad 3 de behandeling onderbreken totdat de patiënt hiervan is hersteld. Pas zo nodig de dosis aan.

Vruchtbare mannen: voor de behandeling van vruchtbare mannen: zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen en bij ouderen ≥ 85 jaar; er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen > 65 jaar (en < 85 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Bepaal wekelijks een volledig bloedbeeld gedurende de eerste maanden van de behandeling, daarna maandelijks en op klinische indicatie.

Levertoxiciteit en reactivatie van HBV: verhogingen van transaminasen komen doorgaans vroeg in de behandeling voor, bij ca. 80% van de patiënten binnen de eerste drie maanden. Daarom leverfunctietesten uitvoeren vóór aanvang van de behandeling, maandelijks tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en wanneer klinisch aangewezen. Onderbreken, verlagen van de dosis of staken van de behandeling kan nodig zijn. Verhogingen van transaminasen, vooral bij gelijktijdige stijging van bilirubine, kunnen een vroege indicatie zijn van geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte. Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.

Nefrotoxiciteit: behandeling met bosutinib kan leiden tot een significante vermindering van de nierfunctie. Vóór aanvang van de behandeling en nauwgezet tijdens de behandeling de nierfunctie controleren en wees extra voorzichtig bij aanwezige risicofactoren voor nefrotoxiciteit zoals gebruik nefrotoxische geneesmiddelen (ook dosis en gebruiksduur ervan, zie ook de rubriek Interacties), gebruik van vasopressoren en bestaande nierproblemen.

Beenmergsuppressie: tijdens de eerste maanden van de behandeling wekelijks het volledig bloedbeeld bepalen en daarna maandelijks of op klinische indicatie. De mediane tijdsduur tot optreden is voor anemie en trombocytopenie ca. 28 dagen en voor neutropenie ca. 59 dagen. Onderbreken, verlagen van de dosis of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Het is aan te bevelen vóór aanvang van de behandeling een ECG uit te voeren. Bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten en ECG bepalen. Vóór aanvang van de behandeling tevens hypocalciëmie, –kaliëmie of -magnesiëmie corrigeren en de elektrolyten daarna periodiek controleren. In de klinische onderzoeken waren patiënten met ongecontroleerde of significante hartaandoeningen (bv. recent myocardinfarct, hartfalen of instabiele angina pectoris) uitgesloten.

Bosutinib veroorzaakt vochtretentie; wees vooral alert op het ontstaan van pleura–effusie, longoedeem en pericardeffusie.

Gastro-intestinale toxiciteit: behandeling met bosutinib gaat zeer vaak gepaard met diarree en braken; om de kans hierop te verminderen kan volgens de richtlijn van HOVON eventueel insluipend gedoseerd worden. Gebruik bij recente of nog manifeste klinisch significante gastro-intestinale aandoeningen vermijden. Behandel de diarree en het braken volgens de standaard, maar vermijd hierbij het gebruik van domperidon vanwege de kans op verlenging van het QT-interval (zie rubriek Interacties). Onderbreken, verlagen van de dosis of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van pancreatitis. Bij optreden van lipaseverhogingen in combinatie met abdominale symptomen de behandeling onderbreken en eerst een pancreatitis uitsluiten.

Bosutinib kan ernstige huidreacties veroorzaken, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Bij optreden van een ernstige huidreactie de behandeling definitief staken.

Vanwege de kans op fotosensibilisatie , de blootsteling aan direct zonlicht of ultraviolette (UV-)straling vermijden.

Patiënten van Aziatische afkomst extra controleren op bijwerkingen, vooral bij een dosisverhoging; uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat bosutinib bij deze patiënten verminderd wordt geklaard, met een hogere blootstelling tot gevolg.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen. In de klinische onderzoeken waren uitgesloten: patiënten met onvoldoende tot controle gebrachte of significante hartaandoeningen (bv. recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris) en patiënten met recente of voortdurende klinisch significante maag-darmstoornissen (bv. ernstig braken en/of diarree).

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij chronisch dragerschap van het hepatitis B-virus (HBV) is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV-serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden ná het beëindigen van de behandeling.

Vóór aanvang van de behandeling het lipidenprofiel controleren, daarna na 3 maanden, 6 maanden en bij chronische behandeling vervolgens jaarlijks. Indien een cholesterolverlagend middel nodig is, kies bij voorkeur een middel dat géén CYP3A4-substraat is (gebruik bv. pravastatine of rosuvastatine) om een interactie (met als gevolg spiertoxiciteit) te vermijden.

Vooral bij nieuw gediagnosticeerde CML zijn vaak cardiovasculaire bijwerkingen gezien (waaronder het optreden van een ischemisch cerebrovasculair accident, ischemische hartziekte en perifere arteriële occlusieve ziekte) en soms plotselinge dood (bij een voorgeschiedenis van hartaandoeningen of bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren). Een agressief cardiovasculair risicomanagement is noodzakelijk: beoordeel de cardiovasculaire status voorafgaand en tijdens de behandeling en controleer risicofactoren en behandel deze zo actief mogelijk. Roken is zeer ongewenst: het is een risicofactor voor cardiovasculaire ziekten en daarnaast verhoogt het in sterke mate de progressie naar een blastencrisis. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties) of congenitale of verworven QT-verlenging. Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie corrigeren voor aanvang van de behandeling en periodiek controleren tijdens de behandeling. Patiënten met significante, of onvoldoende onder controle gebrachte, hartaandoeningen waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken met nilotinib. Voorbeelden van deze aandoeningen zijn recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie.

Tijdens de behandeling kan (levensbedreigende) hyperglykemie optreden; vóór aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling (indien klinisch geïndiceerd) het bloedglucoseprofiel controleren.

Cardiopulmonale bijwerkingen/vochtretentie: vanwege de kans op pleurale effusie, pulmonaal oedeem en pericardiale effusie bedacht zijn op een onverwacht snelle toename in lichaamsgewicht en deze zorgvuldig onderzoeken. Deze ernstige vormen van vochtretentie zijn vooral gezien bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML.

Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van pancreatitis en bij leverfunctiestoornissen. Overweeg bv. maandelijks de serumlipasespiegel, bilirubine en levertransaminasewaarden te bepalen en wanneer klinisch geïndiceerd. Bij kinderen is er meer kans op verhoging van bilirubine en transaminasewaarden; controleer bij hen ook. Bij stijging van lipasenwaarden in combinatie met buikklachten, de behandeling onderbreken en pancreatitis uitsluiten.

Bloedbeeldafwijkingen: vanwege de kans op CTCAE graad 3–4 anemie, neutropenie en trombocytopenie de eerste twee maanden van de behandeling iedere twee weken een compleet bloedbeeld bepalen, daarna ten minste maandelijks én op indicatie. Deze bijwerkingen treden vaker op bij patiënten eerder behandeld met imatinib, en dan vooral in de acceleratiefase van CML. Myelosuppressie is doorgaans omkeerbaar door onderbreking van de behandeling of dosisverlaging.

Monitor bij kinderen nauwlettend de groei, vanwege kans op groeivertraging.

Staken van de behandeling: bij geschikte volwassen patiënten in de chronische fase die een aanhoudende diepe moleculaire respons hebben bereikt en bij wie expressie van de typische BCR-ABL transcripten e13a2/b2a2 of e14a2/b3a2 is vastgesteld, kan staken van de behandeling worden overwogen. Patiënten moeten deze specifieke transcripten hebben om kwantificering van BCR-ABL, beoordeling van de diepte van de moleculaire respons en vaststelling van mogelijk verlies van deze respons na het staken van de behandeling, mogelijk te maken. Zie voor het protocol rondom staken van de behandeling en hervatten van de behandeling na verlies van de moleculaire respons de officiële productinformatie (CBG/EMA, rubriek 4.2 en 4.4). Na staken van de behandeling treden vaker klachten aan het skeletspierstelsel op dan tijdens de behandeling, zoals myalgie, artralgie, pijn de extremiteiten, botpijn en/of spinale pijn.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij imatinib-resistente of -intolerante kinderen < 6 jaar. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:

kinderen < 2 jaar;
bij kinderen < 10 jaar met nieuw gediagnosticeerd met Ph+ CML;
kinderen met Ph+ CML in de acceleratiefase of in een blastaire crisis;
een verminderde nierfunctie; nilotinib en metabolieten worden echter niet via de nieren uitgescheiden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de bloeddruk voorafgaand aan én regelmatig tijdens de behandeling, in verband met de kans op het ontstaan van hypertensie en hypotensie.

Verlaging van de linkelventrikelfunctie (LVEF) is gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. Bij volwassenen trad LVEF-verlaging gemiddeld 2–5 maanden na aanvang van de behandeling op, bij kinderen gemiddeld 1 maand na aanvang van de behandeling. Bij combinatietherapie is ernstige acute linkerventrikeldisfunctie als gevolg van myocarditis gezien. Bepaal vóór de start van de behandeling, een maand ná de start en vervolgens ongeveer iedere 3 maanden de LVEF; bij verslechtering de behandeling van trametinib aanpassen. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast. Denk bij nieuwe of verergerende cardiale tekenen of symptomen ook aan de mogelijkheid van myocarditis. Patiënten met een linkerventrikeldisfunctie, hartfalen (NYHA-klasse II, III, of IV), acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden, klinisch significante oncontroleerbare aritmieën en oncontroleerbare hypertensie waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken.

Als monotherapie en bij de combinatietherapie kan longembolie of diep-veneuze trombose optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen hiervan zoals dyspneu, pijn op de borst en/of zwelling van armen of benen. Bij een levensbedreigende longembolie de behandeling met zowel dabrafenib als trametinib definitief staken.

Als monotherapie en bij de combinatietherapie kunnen ook bloedingen optreden; ernstige of fatale bloedingen zijn gemeld bij de combinatietherapie bij volwassenen. Patiënten met instabiele en/of symptomatische hersenmetastasen of met een laag aantal bloedplaatjes (< 75 × 10⁹/l) waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kan optreden, doorgaans 2–6 maanden na aanvang van de behandeling. Bij nieuwe of progressief verlopende pulmonale symptomen (bv. hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten) de behandeling met trametinib onderbreken; bij bevestiging van de diagnose behandelinggerelateerde ILD of pneumonitis trametinib definitief staken. De behandeling met dabrafenib kan met dezelfde dosis worden voortgezet.

De incidentie en de ernst van koorts is groter bij de combinatietherapie, zowel bij volwassenen als bij kinderen. Hevige koortsaanvallen (koorts met ernstige rigor, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie) kunnen dan optreden, meestal in de eerste behandelmaand. Bij een lichaamstemperatuur van ≥ 38 ºC de behandeling met trametinib indien gegeven als monotherapie, of zowel trametinib als dabrafenib bij combinatietherapie onderbreken en controleren op de aanwezigheid van een infectie. Behandel volgens lokaal protocol. Herstart de behandeling zodra de patiënt symptoomvrij is, met dezelfde dosis óf een lagere dosis indien de koorts opnieuw optreedt en/of gepaard ging met andere ernstig symptomen, zoals uitdroging, hypotensie of nierfalen; zie voor meer informatie dabrafenib#waarschuwingen.

Controleer regelmatig op visusstoornissen zoals verandering van het zicht, fotofobie en oogpijn. Bij optreden van nieuwe visuele stoornissen (bv. wazig zien, verminderd centraal gezichtsveld, verlies van gezichtsvermogen) onmiddellijk oogheelkundig onderzoek aanvragen. Bij combinatietherapie zijn uveïtis en iridocyclitis waargenomen bij zowel volwassenen als kinderen. Houd de ontsteking onder controle met lokale behandelingen. Indien dit niet lukt de behandeling met dabrafenib aanpassen, zie dabrafenib#waarschuwingen. Bij de combinatietherapie is er geen dosisaanpassing van trametinib nodig bij uveïtis. Indien een loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) optreedt (en bevestigd is), de behandeling van trametinib aanpassen, bij retinale vene-occlusie (RVO) de behandeling met trametinib definitief staken. De dosis van dabrafenib hoeft bij RPE en RVO niet te worden aangepast. De veiligheid van trametinib bij predisponerende factoren voor RVO (bv. niet onder controle gebrachte oculaire hypertensie of glaucoom, niet onder controle gebrachte hypertensie of diabetes mellitus, een voorgeschiedenis van hyperviscositeitssyndroom (of hypercoagulabiliteitssyndroom)) is niet vastgesteld.

Rabdomyolyse is gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. Wees alert op symptomen als spierpijn, braken en geestelijke verwardheid.

Pancreatitis is gemeld bij volwassen en kinderen die werden behandeld met de combinatietherapie. Bij onverklaarbare abdominale pijn direct onderzoek verrichten met meting van de serumamylase en -lipase activiteit. Na hervatten van de behandeling de patiënt nauwgezet controleren.

Stijging van de leverfunctiewaarden ALAT en ASAT treedt bij > 90% van de patiënten op binnen de eerste 6 maanden van de behandeling (zowel bij monotherapie als bij combinatietherapie); controleer de leverfunctie daarom iedere 4 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna indien klinisch geïndiceerd. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik bij matig of ernstig verminderde leverfunctie; wees voorzichtig, omdat trametinib voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd en met de gal wordt uitgescheiden.

In combinatie met dabrafenib zijn bij volwassenen nierfalen en granulomateuze nefritis gemeld. Controleer regelmatig de nierfunctie gedurende de behandeling. Bij stijging van de creatininewaarden overwegen de behandeling te onderbreken. Wees voorzichtig bij gebruik van trametinib bij ernstig verminderde nierfunctie; er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Gastro-intestinale toxiciteit, zoals colitis en gastro-intestinale perforatie, waaronder met fatale afloop bij volwassenen, zijn gemeld bij monotherapie en combinatietherapie. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor gastro-intestinale perforatie zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen naar het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen (bv. NSAID's).

Ernstige huiduitslag (SCAR), waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS, zijn gemeld bij volwassenen. Laat de patiënt zich direct melden wanneer eerste tekenen van huiduitslag ontstaan. Indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling (zowel dabrafenib als trametinib) onmiddellijk staken.

Gevallen van sarcoïdose, voornamelijk met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn gemeld bij de combinatie met dabrafenib bij volwassenen. Meestal kon de behandeling worden voortgezet. Bij een vastgestelde sarcoïdose passende behandeling overwegen. Belangrijk is dat sarcoïdose niet verkeerd wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is gemeld in combinatie met dabrafenib bij volwassenen. Wees bij deze combinatie hier alert op en staak beide middelen als HLH wordt bevestigd.

Tijdens de combinatiebehandeling met dabrafenib zijn gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. (gemengd) keratoacanthoom) en nieuwe primaire melanomen gemeld. Ook bestaat er op basis van het werkingsmechanisme van dabrafenib kans op niet-cutane maligniteiten als RAS-mutaties aanwezig zijn. Er is geen dosisaanpassing van trametinib nodig bij optreden van cutane of niet-cutane maligniteiten. Zie voor meer informatie over benodigde onderzoeken en controles dabrafenib#waarschuwingen.

Het optreden van het tumorlysissyndroom (TLS), dat fataal kan zijn, is gemeld bij de combinatiebehandeling. Risicofactoren voor TLS zijn onder meer een hoge tumorlast, reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Patiënten met risicofactoren voor TLS nauwgezet volgen en profylactische hydratie overwegen. TLS dient onmiddellijk te worden behandeld zoals klinisch geïndiceerd.

Relatief weinig onderzoeksgegevens laten zien dat de werkzaamheid van de combinatietherapie dabrafenib+trametinib, ná progressie op een voorafgaande BRAF-remmer, lager is. Daarom bij deze populatie eerst andere behandelopties overwegen. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) voor de indicaties melanoom en NSCLC, bij niet-blanken, en bij kinderen < 1 jaar voor de indicaties laag- en hooggradig glioom, zijn niet vastgesteld. Er zijn beperkte gegevens over de toepassing bij een leeftijd > 18 jaar voor de indicatie laag- of hooggradig glioom. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie en een matig of ernstig verminderde leverfunctie. De werkzaamheid van trametinib bij oog- of slijmvliesmelanoom is niet onderzocht.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met brigatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

In klinische studies werden bij een (enkele) dosis trametinib van 4 mg (als mono- of combinatietherapie) geen ernstige bijwerkingen gemeld.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met trametinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Brigatinib richt zich op anaplastisch lymfoom kinase (ALK), c-ros oncogen 1 (ROS1) en insuline-achtige groeifactor 1-receptor (IGF-1R). Het remt de autofosforylatie van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylatie van 'downstream signaling' eiwitten (zoals STAT3) en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen (vooral die EML4-ALK- en NPM-ALK-fusie-eiwitten tot expressie brengen). Brigatinib kan werkzaam zijn bij cellen die gemuteerde vormen van EML4-ALK tot expressie brengen en geassocieerd worden met resistentie voor sommige andere ALK-remmers.

Kinetische gegevens

T _max	1–4 uur.
V _d	ca. 2,2 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 91%.
Metabolisering	gedeeltelijk, vnl. door CYP2C8 en CYP3A4, tot o.a. een minder werkzame metaboliet.
Eliminatie	vnl. met de feces, ca. 65% (waarvan ca. 41% ongewijzigd); met de urine ca. 25% (waarvan ca. 86% ongewijzigd).
T _1/2el	ca. 24 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Bosutinib remt de activiteit van de abnormale BCR-ABL-kinase die CML bevordert. Remt tevens de kinasen van de Src-familie, waaronder Src, Lyn en Hck. In vitro remt bosutinib de proliferatie en overleving van CML-cellijnen, waaronder die met imatinib-resistente vormen van BCR-ABL.

Kinetische gegevens

Resorptie	traag. Voedsel verhoogt de blootstelling aan bosutinib met factor 1,7.
F	ca. 34%.
T _max	ca. 6 uur.
V _d	33,3 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 96%.
Metabolisering	in de lever door voornamelijk CYP3A4 tot weinig actieve metabolieten.
Eliminatie	met de feces ca. 91%, met de urine ca. 3%.
T _1/2el	ca. 36 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Nilotinib remt specifiek de activiteit van het BCR-ABL kinase. Hiermee remt het de proliferatie en induceert het apoptose in primaire Philadelphia-chromosoom-positieve leukemiecellen van CML-patiënten. Nilotinib remt tevens de PDGF, KIT en Efrine-receptorkinases. Nilotinib is werkzaam in leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van imatinibgevoelige én -resistente ziekte.

Kinetische gegevens

Resorptie	na orale toediening zonder voedsel ca. 30%, met voedsel hoger. Mogelijk ca. 48% minder bij een totale of 22% bij een partiële gastrectomie.
T _max	ca. 3 uur.
Eiwitbinding	ca. 98%.
Metabolisering	gedeeltelijk; in de lever voornamelijk door CYP3A4.
Eliminatie	ca. 94% met de feces, waarvan ca. 69% onveranderd.
Overig	binnen 7 dagen wordt > 90% van de dosis uitgescheiden.
T _1/2el	ca. 17 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Trametinib is een reversibele, selectieve remmer van door mitogeen geactiveerde extracellulaire signaalgereguleerd kinase 1(MEK1)- en MEK2-activering en -kinase-activiteit. MEK-eiwitten zijn bestanddelen van de extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK)-route. Trametinib remt vooral de MEK-activering door BRAF en de MEK-kinase activiteit. Het remt zo de celgroei van BRAF V600-gemuteerde melanoomcellijnen.

Kinetische gegevens

Resorptie	inname van de tabletten met een calorierijke maaltijd verlaagt de C_max met ca. 70% en de AUC met 10%. De invloed van voedsel op de farmacokinetiek van de drank is niet onderzocht.
F	ca. 72%.
T _max	tabletten: ca. 1,5 uur. Drank: ca. 1 uur
V _d	ca. 1200 l.
Eiwitbinding	ca. 97%.
Metabolisering	deacetylering in de lever door hydrolytische enzymen (carboxylesterasen, amidasen).
Eliminatie	vnl. met de feces (> 80%), in mindere mate met de urine (<19%).
T _1/2el	ca. 127 uur (ruim 5 dagen).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd