Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Alunbrig XGVS Takeda Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Verpakkingsvorm: Startverpakking

Bevat per verpakking: 7 tabletten van 90 mg en 21 tabletten van 180 mg.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 30 mg, 90 mg, 180 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Glivec (als mesilaat) XGVS Novartis Pharma bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 100 mg, 400 mg

Imatinib (als mesilaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 100 mg, 400 mg, 600 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Jakavi (als fosfaat) XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet
Sterkte: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Rydapt XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Capsule, zacht
Sterkte: 25 mg

Bevat tevens: ethanol 83 mg per capsule, en macrogolglycerolhydroxystearaat.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor brigatinib als eerste TKI-behandeling van stadium IIIb/IV niet-kleincellig longcarcinoom met een ALK-herschikking staat het advies van commissie BOM op NVMO.org.

Voor de behandeling van ALK-positief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van ALK-remmers daarbij.

Advies

Zie voor de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten de behandelrichtlijnen op Oncologische hematologie van hematologienederland.nl.

Advies

Indien een patiënt niet in aanmerking komt voor een stamceltransplantatie, is de behandeling van myelofibrose gericht op het voorkomen van eventuele trombo-embolische complicaties en op symptomatische behandeling van optredende anemie, pancytopenie en extramedullaire hematopoëse, zoals splenomegalie. Hiervoor is geen standaardbehandeling aangewezen. Indien de splenomegalie ten gevolge van myelofibrose symptomatisch wordt en een behandeling behoeft, kan ruxolitinib als cytoreductieve therapie worden ingezet. In vergelijking met placebo of andere gangbare behandelingen leidt de behandeling met ruxolitinib tot een significante verkleining van de vergrote milt en een verbetering in kwaliteit van leven. Andere symptomen zoals anemie en trombocytopenie verbeteren niet, er is ook geen overlevingsvoordeel aangetoond.

Advies

Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) als monotherapie bij volwassenen, die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf na eerdere behandeling met crizotinib.

Indicaties

Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)

Nieuw gediagnosticeerd Ph+ CML bij kinderen en volwassenen, wanneer beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
Ph+CML in de chronische fase na falen van interferon-α therapie, in de acceleratiefase of in de blastencrisis, bij kinderen en volwassenen.

Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL)

Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL geïntegreerd met chemotherapie bij volwassenen en kinderen.
Recidiverende of refractaire Ph+ ALL bij volwassenen.

Myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS-MPD)

MDS-MPD geassocieerd met herschikkingen van het PDGF-receptor-gen bij volwassenen.

Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL)

HES in een gevorderd stadium en/of CEL met de FIP1L1-PDGFR-α herschikking bij volwassenen.

Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)

Kit (CD117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne GIST bij volwassenen.
Adjuvante behandeling bij volwassenen met een significante kans op een recidief na resectie van Kit (CD117) GIST.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).

Niet-reseceerbare primaire of niet-reseceerbare recidiverende en/of gemetastaseerde DESP bij volwassenen.

Indicaties

Myelofibrose (MF)

Aan de ziekte gerelateerde splenomegalie of symptomen van primaire myelofibrose (chronische idiopathische myelofibrose), post-polycythaemia vera-myelofibrose of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose bij volwassenen.

Polycythemia vera (PV)

Polycythaemia vera bij volwassenen die resistent zijn tegen hydroxycarbamide of die dit middel niet verdragen.

Graft-versus-host-ziekte (GvHD)

Acute of chronische graft-versus-host-ziekte bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een ontoereikende respons op corticosteroïden of andere systemische behandelingen.

Indicaties

Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-mutatie bij volwassenen, in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge dosis consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door midostaurine als onderhoudsmonotherapie indien een complete respons is bereikt.
Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen als monotherapie.

Doseringen

Vóór behandeling een ALK-positieve status vaststellen met een gevalideerde ALK-test.

Klap alles open Klap alles dicht

ALK-positief, gevorderd NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen < 85 jaar)

Begindosering: 90 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 180 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min) de begindosering verlagen: 60 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 90 mg 1×/dag; hierbij monitoren op nieuwe of verergerende symptomen die kunnen wijzen op ILD/pneumonitis, vooral tijdens de eerste behandelweek.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) de begindosering verlagen: 60 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 120 mg 1×/dag.

Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien vermijden niet mogelijk is de dosis brigatinib verlagen van 180 mg naar 90 mg, of van 90 mg naar 60 mg. Na staken van de sterke CYP3A4-remmer de dosis van brigatinib weer verhogen naar de dosis die werd verdragen vóór aanvang van de CYP3A4-remmer.

Combinatie met matige of sterke CYP3A4-inductor (zie ook de rubriek Interacties): indien vermijden niet mogelijk is, de dosis brigatinib (indien minimaal 7 dagen goed verdragen vóór dosisverhoging) in stappen van 30 mg verhogen tot maximaal de dubbele dosis brigatinib die werd verdragen vóór aanvang van de CYP3A4-inductor.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (interstitiële longziekte/pneumonitis, hypertensie, bradycardie, hepatotoxiciteit, visusstoornis, stijging CK, amylase en/of lipase, hyperglykemie, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1 en 2).

Bij vergeten/overslaan van een dosis en bij braken na inname van een dosis: géén nieuwe dosis nemen, maar de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen.

Onderbreken van de behandeling: als de behandeling langer dan 14 dagen wordt onderbroken vanwege een andere reden dan bijwerkingen, de behandeling hervatten met 90 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, alvorens de dosis te verhogen tot de eerder verdragen dosis.

Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water of voedsel. Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap (zie de rubriek Interacties).

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Imatinib van tdm-monografie.org.

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol.

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)

Volwassenen (incl. ouderen)

Chronische fase: 400 mg/dag in 1 gift. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 600 mg/dag in één gift en zo nodig tot 400 mg 2×/dag. Acceleratiefase of blastencrisis: 600 mg/dag in 1 gift. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 400 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.

Kinderen

Chronische of gevorderde fase: 340 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in 1 of 2 giften. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 570 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in 1 of 2 giften; max. 800 mg/dag.

Acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL)

Volwassenen (incl. ouderen)

600 mg/dag (zowel in combinatietherapie als bij monotherapie). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.

Kinderen

340 mg/m² lichaamsoppervlak/dag, max. 600 mg/dag.

Myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS/MPD)

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.

Hypereosinofiel syndroom (HES) of chronische eosinofiele leukemie (CEL)

Volwassenen (incl. ouderen)

100 mg/dag. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 400 mg/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.

Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg/dag. Bij onvoldoende resultaat bij niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST kan de dosis worden verhoogd tot 600 mg/dag of 800 mg/dag, onderzoeksgegevens hierover zijn echter beperkt. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie. Voor de adjuvante behandeling na resectie van GIST is de optimale behandelduur nog niet vastgesteld, in onderzoek werd 36 maanden behandeld.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)

Volwassenen (incl. ouderen)

800 mg/dag.

Verminderde lever- of nierfunctie (incl. dialyse): begindosering: 400 mg/dag. Verlaag de dosering bij optreden van bijwerkingen en verhoog de dosering waar mogelijk bij onvoldoende werkzaamheid van imatinib.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische en niet-hematologische bijwerkingen (waaronder hepatotoxiciteit)) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Toediening: doses tot 600 mg/dag in 1× toedienen, doses van 800 mg/dag in 2× ('s ochtends en 's avonds). Indien nodig is het bij tabletten van een aantal fabrikanten mogelijk om de tablet te delen, raadpleeg hiervoor de productinformatie van de fabrikant. Om de kans op maag-darmklachten te verminderen, de dosis met voedsel en een groot glas water innemen. Bij slikproblemen kan de gehele tablet worden gedispergeerd in een glas niet-koolzuurhoudend water of appelsap (ca. 50 ml voor een 100 mg tablet en 200 ml voor een 400 mg tablet), direct opdrinken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen voorzichtig te zijn met het openen van de capsules, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Myelofibrose

Volwassenen

Startdosering: bij een trombocytenaantal > 200 × 10 ⁹/l: 20 mg 2×/dag; bij een trombocytenaantal 100–200 × 10 ⁹/l: 15 mg 2×/dag; bij een trombocytenaantal 50–100 × 10 ⁹/l, op grond van relatief weinig gegevens: startdosering max. 5 mg 2×/dag. Bij onvoldoende werkzaamheid de dosering verhogen met stappen van max. 5 mg 2×/dag tot een maximale dosering van 25 mg 2×/dag. De dosering niet verhogen in de eerste 4 weken van de behandeling en daarna ten minste 2 weken aanhouden als interval tussen twee dosisverhogingen.

Verminderde nierfunctie: bij lichte en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosis met 50% verlagen (2×/dag), vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Bij hemodialyse (op grond van relatief weinig gegevens): bij een trombocytenaantal > 200 × 10 ⁹/l: 20 mg 1×/dag óf 10 mg 2×/dag, enkel toedienen op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid. Bij een trombocytenaantal 100–200 × 10 ⁹/l: 15 mg 1×/dag enkel op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid.

Verminderde leverfunctie: de startdosis met 50% verlagen (2×/dag), vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Het bloedbeeld ten minste elke 1–2 weken controleren tijdens de eerste 6 weken van de behandeling, daarna indien klinisch geïndiceerd.

Polycythaemia vera

Volwassenen

Startdosering: 10 mg 2×/dag. De dosering zo nodig aanpassen afhankelijk van de bloedwaarden. Bij onvoldoende werkzaamheid de dosering verhogen met stappen van max. 5 mg 2×/dag tot een maximale dosering van 25 mg 2×/dag. De dosering niet verhogen in de eerste 4 weken van de behandeling en daarna ten minste 2 weken aanhouden als interval tussen twee dosisverhogingen.

Verminderde nierfunctie : bij licht en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosering is 5 mg 2×/dag. vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Bij hemodialyse: 10 mg 1×/dag of 5 mg 2×/dag enkel op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid. Deze dosisaanbeveling is gebaseerd op simulaties, controleer zorgvuldig op de werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over dosering bij patiënten die peritoneale dialyse of continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH) ondergaan.

Verminderde leverfunctie: de aanbevolen startdosering is 5 mg 2×/dag. Vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Het bloedbeeld ten minste elke 1–2 weken controleren tijdens de eerste 6 weken van de behandeling, daarna indien klinisch geïndiceerd.

Acute of chronische graft-versus-host-ziekte

Kinderen en volwassenen ≥ 12 jaar

Startdosering: 10 mg 2×/dag. De dosering zo nodig aanpassen op geleide van de werkzaamheid en veiligheid. Overweeg geleidelijke dosisverlaging (50% elke twee maanden; 1e dosisverlaging 5 mg 2×/dag, 2e dosisverlaging 5 mg 1×/dag) bij patiënten met een respons nadat gebruik van corticosteroïden is gestaakt. Indien symptomen van GvHD terugkeren, her-escalatie van ruxolitinib overwegen.

Verminderde nierfunctie: bij licht en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosering is 5 mg 2×/dag. vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Er zijn geen gegevens over gebruik bij hemodialyse.

Verminderde leverfunctie: bij een stoornis van de leverfunctie die geen verband houdt met GvHD, de startdosering met 50% verlagen. Bij GvHD-symptomen van de lever en stijging van het totaal bilirubine tot > 3× ULN, de bloedwaarden vaker controleren op toxiciteit; een dosisreductie met één niveau wordt aanbevolen.

Bij ouderen (> 65 j.): er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.

Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (o.a. claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir) of remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (o.a. fluconazol): de dosering met 50% verlagen en het bloedbeeld frequenter controleren (bv. 2 keer per week). Vermijd het gebruik van doses fluconazol van > 200 mg/dag.

Bij bloedbeeldafwijkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij afwijkingen van het bloedbeeld, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 2 en 3 en rubriek 4.4).

De behandeling staken indien binnen 6 maanden geen vermindering van de miltgrootte of verbetering van de symptomen optreedt. Indien sprake is van een toename van de miltlengte (cq volume) met ≥40% (cq 25%) in combinatie met enige klinische vooruitgang zonder voelbare verbetering van ziektegerelateerde symptomen, staak dan de behandeling.

Een vergeten dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke schema.

Toediening: de tabletten elke dag op dezelfde tijden innemen, met of zonder voedsel.

Doseringen

Bij AML eerst de aanwezigheid van de FLT3-mutatie (interne tandemduplicatie of tyrosinekinasedomein) bevestigen met een gevalideerde test alvorens met de behandeling te beginnen.

Profylactisch anti-emetica toedienen (wees voorzichtig met granisetron en ondansetron vanwege mogelijke QT-verlenging, zie rubriek Interacties).

Klap alles open Klap alles dicht

AML

Volwassenen (incl. ouderen)

50 mg 2×/dag (elke 12 uur) op dag 8–21 van de inductie- en consolidatiecycli van de chemotherapie. Bij complete respons daarna monotherapie 50 mg 2×/dag elke dag van een cyclus van 28 dagen als onderhoudstherapie tot recidief optreedt; max. 12 cycli. Indien een hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) nodig is, midostaurine staken 48 uur voorafgaand aan de voorbereidende behandeling voor SCT.

ASM, SM-AHN of MCL

Volwassenen (incl. ouderen)

100 mg 2×/dag (elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet vereist; er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (geen gegevens bij eindstadium nierfalen); wees hier voorzichtig mee en controleer op toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet vereist. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de blootstelling aan midostaurine en de actieve metaboliet lager; er zijn echter te weinig gegevens om te beoordelen of een dosisaanpassing noodzakelijk is.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaagd Hb, neutropenie (ANC), verlaagd trombocytenaantal, misselijkheid en/of braken, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2).

Missen of uitbraken van een dosis: bij uitbraken of missen van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.

Toediening: de capsules in hun geheel doorslikken met water tijdens de maaltijd. De capsules niet openen of fijnmaken vanwege onnauwkeurig doseren en een onaangename smaak.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 30%; CTCAE-graad 3 bij ca. 11%). Pneumonie (bacterieel, viraal), bovensteluchtweginfectie, dyspneu, hoest. Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie (bij ca. 20%; sensorisch, motorisch, paresthesie, polyneuropathie). Visusstoornis (bv. wazig zien, dubbelzien, fotopsie, verandering in diepte-zien, gezichtsvelduitval, glasvochttroebeling, verhoging intra-oculaire druk/glaucoom, macula-oedeem, cataract). Stomatitis, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Verminderde eetlust. Jeuk, huiduitslag (bv. erythemateus, maculopapuleus, pustuleus, acneïform, exfoliatief, folliculair), (allergische) dermatitis. Myalgie, artralgie. Vermoeidheid, oedeem, koorts. Hyperinsulinemie, hyperglykemie (bij ca. 69%). Stijging van waarden van: ASAT (bij ca. 68%), ALAT (bij ca. 49%), AF, amylase (bij ca. 47%), lipase (bij ca. 54%), creatinine in serum, stijging CK in bloed (bij ca. 64%; CTCAE-graad 3–4 bij ca. 18%). Anemie, daling aantal leukocyten, lymfocyten, neutrofielen. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie.

Vaak (1-10%): tachycardie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Slapeloosheid. Geheugenstoornis, dysgeusie. Droge mond, dyspepsie, flatulentie. Gewichtsverlies. Droge huid, fotosensibilisatie. Niet-cardiale pijn op de borst, pijn in ledemaat, spierstijfheid. Hyperbilirubinemie, stijging LDH. Daling aantal bloedplaatjes.

Soms (0,1-1%): pancreatitis.

Bijwerkingen

De bijwerkingen bij behandeling zijn bij de verschillende indicaties vergelijkbaar, met uitzondering van beenmergremming (vaker bij CML) en gastro-intestinale en/of intratumorale bloedingen (vaker (5%) bij GIST).

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie, buikpijn. Periorbitaal oedeem, huiduitslag (o.a. dermatitis en eczeem). Spierspasme en -kramp, spierpijn, gewrichtspijn, botpijn; spierpijn is ook na het staken van de therapie waargenomen. Vermoeidheid, vochtretentie, gewichtstoename.

Vaak (1-10%): duizeligheid, smaakstoornis, hypo–esthesie. Slapeloosheid. Anorexie, droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastritis, obstipatie, opgezette buik, winderigheid. Ooglidoedeem, conjunctivitis, oogbloeding, toegenomen traanafscheiding, droge ogen, troebel zicht. Blozen. Neusbloeding, hoest, dyspneu. Gezichtsoedeem, droge huid, jeuk, erytheem, lichtovergevoeligheidsreactie, alopecia, (nachtelijk) zweten. Gewrichtszwelling. Koorts, koude rillingen, zwakte, gegeneraliseerd oedeem. Stijging van leverenzymwaarden. Febriele neutropenie, pancytopenie. Gewichtsafname.

Soms (0,1-1%): hyper- of hypotensie, perifeer koudegevoel, Raynaud-fenomeen, hematoom. Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen. Pleurale effusie, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie, longoedeem. Sepsis, herpes–infecties, influenza. Lymfadenopathie. Eetlustverandering, cheilitis, stomatitis, ulceratie van de mond, keelpijn, dysfagie, oesofagitis, maagzweer, gastro-intestinale bloeding, haematemesis, gastro-enteritis, pancreatitis, melaena. Hepatitis, geelzucht. Urineweginfectie, nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, frequenter urineren. Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis, ischias, rustelozebenen-syndroom, tremor, hersenbloeding, subduraal hematoom. Depressie, verminderd libido, angstgevoel. Oogirritatie, oogpijn, blefaritis, macula-oedeem. Vertigo, oorsuizen, gehoorverlies. Urticaria, bulleuze erupties, panniculitis, hypotrichose, hypo- of hyperpigmentatie van de huid, het breken van nagels, folliculitis, petechiën, purpura, psoriasis, cellulitis. Dehydratie. Stijve gewrichten en spieren, osteonecrose. Tepelpijn, vergroting van de borst, gynaecomastie, scrotumoedeem, erectiele disfunctie, seksuele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie. Malaise, pijn op de borst. Trombocytose, eosinofilie, lymfopenie, beenmergdepressie. Hyperbilirubinemie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hyperurikemie, jicht, hypercalciëmie, hyperglykemie. Verhoogde waarden: creatinine in het bloed, creatinekinase, lactaatdehydrogenase, alkalische fosfatase.

Zelden (0,01-0,1%): aritmie incl. atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericardiale effusie, hartstilstand. Pulmonale hypertensie, longbloeding, pleurapijn, longfibrose. Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis. Cataract, glaucoom, papiloedeem. Verwardheid. Tumorlysissyndroom. Schimmelinfectie. Chronische darmontsteking, colitis, ileus. Leverfalen, levernecrose (fatale afloop is gemeld). Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), pemfigus, angio-oedeem, erythema multiforme, leukocytoclastische vasculitis, nagelverkleuring. Artritis, spierzwakte, rabdomyolyse, myopathie. Corpus luteumbloeding, ovariumcystebloeding. Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie. Verhoogde amylase in bloed.

Verder zijn gemeld: anafylactische shock. Cerebraal oedeem. Pericarditis, harttamponade. Trombose, embolie. Acuut longfalen, interstitiële longziekte. Tumorbloeding, tumornecrose. Gastro-intestinale perforatie, diverticulitis, ileus/darmobstructie, 'gastric antral vascular ectasie (GAVE of watermeloenmaag). Chronisch nierfalen. Re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen). Glasvochtbloeding. Hand-voetsyndroom, lichen planus, lichenoïde keratose, pseudoporfyrie, toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS). Avasculaire necrose van de heup. Groeivertraging bij kinderen.

Bijwerkingen

Bij MF en PV:

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Gastro-intestinale bloeding, bloeduitstortingen, andere bloedingen (o.a. epistaxis, hematurie en bloeding na een ingreep). Anemie (ca. 84%), trombocytopenie (ca. 81%) en neutropenie (alle: dosisgebonden effecten), blauwe plekken. Duizeligheid, hoofdpijn. Pneumonie (vaak bij polycythaemia vera), urineweginfecties, Herpes zoster-infectie. Obstipatie. Gewichtstoename, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, verhoogd lipase. Verhoogd ALAT en ASAT.

Vaak (1-10%): sepsis (soms bij polycythaemia vera). Intracraniële bloeding. Flatulentie.

Soms (0,1-1%): tuberculose (frequentie onbekend bij polycythaemia vera).

Verder is gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

Na staken van de behandeling bij myelofibrosepatiënten kunnen de symptomen van myelofibrose terugkeren (tot ca. 1 week erna), waaronder vermoeidheid, botpijn, koorts, jeuk, nachtzweten, symptomatische splenomegalie en gewichtsdaling.

Bij acute GvHD

Zeer vaak (> 10%): CMV-infectie, sepsis, urineweginfectie. Trombocytopenie, anemie, neutropenie, pancytopenie. Hypercholesterolemie. Hypertensie. Misselijkheid. Stijging ALAT, ASAT in het bloed.

Vaak (1-10%): hoofdpijn.

Bij chronische GVHD

Zeer vaak (> 10%): trombocytopenie, anemie, neutropenie. Hypercholesterolemie. Hoofdpijn. Hypertensie. Stijging lipase, amylase, ALAT, ASAT, creatinekinase, creatinine in het bloed.

Vaak (1-10%): CMV-infectie, urineweginfectie, BK-virusinfectie. Gewichtstoename. Obstipatie.

Bijwerkingen

Bij AML (combinatietherapie + onderhouds (mono-)therapie

Zeer vaak (> 10%): hypotensie. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Dyspneu, keelpijn, bloedneus (bij ca. 28%). Stomatitis, misselijkheid (ca. 83%), braken (ca. 61%), buikpijn, aambeien. Exfoliatieve dermatitis (ca. 62%; bij ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hyperhidrose. Hoofdpijn (ca. 46%), slapeloosheid. Gewrichtspijn, rugpijn. Koorts (ca. 35%). Overgevoeligheid. Febriele neutropenie (ca. 83% graad 3/4 CTCAE), lymfopenie, petechiën (ca. 36%). Hyperglykemie. Hypokaliëmie (ca. 62%, ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hypernatriëmie, stijging ALAT (bij ca. 84%, graad 3/4 CTCAE bij ca. 19%), ASAT (bij ca. 74%), daling Hb (bij ca. 97%; bij ca. 79% graad 3/4 CTCAE), ANC (bij ca. 87%; graad 3/4 ca. 86%), verlenging APTT, verlenging QT-interval.

Vaak (1–10%): hypertensie, sinustachycardie, pericardeffusie. Pleurale effusie, acuut ademnoodsyndroom (ARDS), infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. nasofaryngitis). Syncope, tremor. Botpijn, pijn in extremiteit, nekpijn. Keratitis, ooglidoedeem. Droge huid. Anorectaal ongemak. Gewichtstoename. Kathetergerelateerde trombose. Hyperurikemie. Hypercalciëmie.

Soms (0,1–1%): neutropenische sepsis.

Verder is gemeld: interstitiële longziekte.

Bij AML, de onderhouds (mono-)therapie

de algehele incidentie van bijwerkingen tijdens de onderhoudsfase is in het algemeen lager dan gedurende de inductie- en de consolidatiefase. Tijdens de onderhoudsfase komen met name de volgende bijwerkingen voor: QT-verlenging (bij ca. 12%), misselijkheid (ca. 46%), braken, (ca. 19%), hyperglykemie (bij ca. 20%), afname ANC (bij ca. 21%), leukopenie (bij ca. 8%).

Bij ASM, SM-AHN en MCL (monotherapie)

Zeer vaak (> 10%): pleurale effusie, interstitiële longziekte, pneumonitis, dyspneu, hoest, infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. sinusitis), bloedneus. Misselijkheid (bij ca. 82%), braken (ca. 68%), diarree (ca. 51%), obstipatie (ca. 29%). Duizeligheid, hoofdpijn (ca. 26%). Vermoeidheid (ca. 31%), koorts (ca. 27%), perifeer oedeem (ca. 35%). Urineweginfectie. Hyperglykemie (niet nuchter; bij ca. 94%). Daling ANC (bij ca. 59%), absoluut lymfocytenaantal (bij ca. 73%). Stijging ALAT (bij ca. 33%), ASAT (bij ca. 34%), totaal bilirubine (bij ca. 40%), lipase (bij ca. 39%), amylase (bij ca. 20%), verlenging QT-interval.

Vaak (1–10%): hypotensie, hematoom. Bronchitis, pneumonie, orale herpesinfectie, orofaryngeale pijn. Sepsis, herpes zoster. Overgevoeligheid. Dyspepsie, maag-darmbloeding. Vertigo, tremor, aandachtsstoornis. Asthenie, rillingen, oedeem. Gewichtstoename. Cystitis. Erysipelas. Febriele neutropenie.

Soms (0,1–1%): anafylactische shock.

Verder zijn gemeld: hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF. Interstitiële longziekte.

Interacties

Brigatinib wordt vooral gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4 remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir) verhogen in belangrijke mate de blootstelling aan brigatinib; de combinatie vermijden. Indien dit niet mogelijk is, dan de dosering van brigatinib verlagen (zie de rubriek Dosering). Bij combinatie met matige CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, grapefruit-/pompelmoessap) is geen aanpassing van de dosis van brigatinib nodig, maar wees alert op het ontstaan of verergeren van bijwerkingen.

Vermijd combinatie met matig sterke en sterke CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid, erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, amiodaron, rifabutine) vanwege een verlaging van de blootstelling aan brigatinib. Indien vermijden niet mogelijk is, de dosering van brigatinib verhogen (zie de rubriek Dosering).

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie kunnen veroorzaken (bv. β-blokkers, ivabradine). Bij combinatie de hartfrequentie extra controleren.

Brigatinib kan hyperglykemie veroorzaken; een antihyperglykemische therapie moet mogelijk worden aangepast.

Brigatinib is in vitro een CYP3A4-inductor; vermijd vooralsnog combinatie met substraten voor CYP3A4 met een smalle therapeutische breedte zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE5-remmers, sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers.

Brigatinib kan mogelijk de plasmaspiegel verhogen van substraten van P-glycoproteïne (Pgp) (bv. digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine), 'breast cancer resistance proteine' (BCRP; bv. methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine), OCT1, MATE1 en MATE2K. Monitor bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische breedte nauwlettend op bijwerkingen.

Interacties

Gelijktijdige toediening van imatinib met krachtige remmers van CYP3A4 (bv. proteaseremmers zoals ritonavir; azoolantimycotica zoals itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrolide antibiotica zoals claritromycine, erytromycine; grapefruit-/pompelmoessap) kan de concentratie van imatinib verhogen. Vermijd gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) omdat dit de concentratie van imatinib kan verlagen.

Imatinib is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6; wees voorzichtig bij de gelijktijdige toediening van substraten met een smalle therapeutische breedte die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (bv. ciclosporine, docetaxel, ergotamine, fentanyl, kinidine, pimozide, tacrolimus, simvastatine, atorvastatine) en CYP2D6 (bv. metoprolol). Imatinib kan de blootstelling aan levothyroxine (na thyroïdectomie) verlagen en de afbraak van paracetamol remmen; voorzichtig bij gelijktijdige toediening met levothyroxine of hoge doses paracetamol.

Gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten kan leiden tot bloedingen.

Er zijn beperkte gegevens over imatinib in combinatie met chemotherapie; hepatotoxiciteit kan toenemen bij gelijktijdig gebruik met L-asparaginase of bij combinatie met overige chemotherapie die zelf hepatotoxisch is.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Interacties

Bij combinatie met sterke remmers van CYP3A4 en remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bv. fluconazol), de dosering van ruxolitinib verlagen; zie de rubriek Dosering. Vermijd het gebruik van fluconazol in doses van > 200 mg/dag. Vermijd tevens het gebruik van grapefruit-/pompelmoessap. Bij combinatie met matig-sterke CYP3A4-remmers (o.a. erytromycine, atazanavir, aprepitant, diltiazem, fluvoxamine en verapamil) de patiënt extra controleren op cytopenieën.

Sterke CYP3A4-inductoren (o.a. carbamazepine, rifampicine en sint–janskruid) kunnen de blootstelling aan ruxolitinib verlagen. Controleer de patiënt nauwgezet; in individuele gevallen kan het nodig zijn de dosering van ruxolitinib te verhogen.

Ruxolitinib remt Pgp en BCRP in de darm. Bij gelijktijdig gebruik van substraten voor Pgp en/of BCRP met een kleine therapeutische breedte (o.a. dabigatran, ciclosporine, rosuvastatine en digoxine) extra controleren op bijwerkingen van deze middelen.

Interacties

Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en sommige andere HIV-proteaseremmers), omdat de blootstelling aan midostaurine kan toenemen.

Op basis van in vivo gegevens is midostaurine een milde inductor van CYP2B6. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP2B6-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. bupropion, efavirenz) en pas zo nodig de dosis van het CYP2B6-substraat aan.

Op basis van in vitro gegevens zijn midostaurine en zijn actieve metabolieten remmers en inductoren van CYP1A2. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP1A2-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. tizanidine) en pas zo nodig de dosis van het CYP1A2-substraat aan.

Midostaurine is een remmer van BCRP. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een BCRP-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. atorvastatine, rosuvastatine) en pas zo nodig de dosis van het BRCP-substraat aan.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT₃-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Overweeg QT-intervalbepalingen aan de hand van een ECG indien combinatie toch noodzakelijk is.

Een dosis van 100 mg midostaurine bevat ca. 14 vol% watervrij ethanol, wat overeenkomt met 333 mg alcohol (= 8,4 ml bier of 3,5 ml wijn). Daarom midostaurine niet combineren met geneesmiddelen die niet met alcohol gebruikt kunnen worden zoals metronidazol en disulfiram.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, groeivertraging van de foetus, verhoogde sterfte van embryo's).

Vruchtbaarheid; Bij mannelijke dieren zijn ook bij (sub)therapeutische (on)omkeerbare effecten waargenomen (testiculaire tubulaire degeneratie, hypospermatogenese, verminderd gewicht van testes, zaadblaasjes en prostaat.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; vrouwen tot 4 en mannen tot 3 maanden na de therapie. Vrouwen dienen géén hormonale anticonceptie te gebruiken, maar te kiezen voor andere anticonceptiemethoden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen. Lareb meldt dat uit onderzoek bij ca. 300 zwangerschappen is gebleken dat imatinib de placenta kan passeren. Ook is imatinib gemeten in het bloed en de urine van de pasgeborene. Het is onduidelijk of gebruik in de zwangerschap leidt tot meer kans op aangeboren afwijkingen. Bij dieren is imatinib bij maximale therapeutische doseringen schadelijk gebleken (exencefalie, encefalokèle, afwezige frontale en pariëtale botten).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 15 dagen na de therapie. Verder dient een vruchtbare vrouw of zwangere voorzichtig te zijn met het openen van capsules: contact met huid en ogen en inademen vermijden en na openen van de capsules de handen direct goed wassen.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. verlaagd foetusgewicht en verhoogd post-implantatieverlies).

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (afname van skeletossificatie en gewicht van foetus). Verder zijn gezien o.a. een verstoorde bevalling, minder jongen per nest en postnatale ontwikkelingsstoornissen zoals versneld openen van de ogen en een latere ontwikkeling van de schrikreflex op geluid.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij dieren is midostaurine geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid (testiculaire degeneratie en atrofie, afgenomen motiliteit van sperma, oligo- en aspermie, verminderd aantal zwangerschappen, - innestelingen, - levende embryo's en toegenomen resorpties).

Overig: Vruchtbare vrouwen wordt aangeraden binnen zeven dagen vóór aanvang van gebruik een zwangerschap uit te sluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Het is onbekend of midostaurine de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verlagen; daarom aanvullend een barrièremiddel toepassen. Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: In geringe mate. Uit de beperkte hoeveelheid gegevens blijkt een melk-plasma ratio van 0,5 (imatinib) en 0,9 (actieve metaboliet); de blootstelling aan imatinib bij de zuigeling is daarmee ca. 10% van een therapeutische dosis. Het is onduidelijk of dit schadelijk kan zijn voor de zuigeling.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (bij dieren). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja (midostaurine en de 2 actieve metabolieten). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en ten minste 4 maanden na de therapie.

Overig: Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire bijwerkingen: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk en hartfrequentie controleren; een onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn bij optreden van hypertensie en/of symptomatische bradycardie.

Lever en pancreas: de leverenzymwaarden en bilirubinespiegels controleren vóór aanvang van de behandeling, daarna elke 2 weken gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling en daarna op regelmatige tijdstippen en wanneer klinisch geïndiceerd. Een onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. Controleer tevens regelmatig de amylase- en lipasespiegels; de mediane tijd tot verhoging is ca. 17 dagen (amylase) en 29 dagen (lipase).

Hyperglykemie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de nuchtere bloedsuikerspiegel controleren. Start of optimaliseer zonodig een antihyperglykemische behandeling. Onderbreek en verlaag de dosis indien nodig.

Ernstige (levensbedreigende) pulmonale bijwerkingen, waaronder dyspneu, pneumonie, interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis, treden meestal op binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling. Een hogere leeftijd en een korter interval (< 7 dagen) tussen de laatste dosis crizotinib en de eerste dosis brigatinib verhogen de incidentie van deze pulmonale bijwerkingen. ILD kan ook nog later in de behandeling optreden. Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD of door geneesmiddelen geïnduceerde ILD waren uitgesloten van het klinisch onderzoek. Laat de patiënt zich direct melden bij verergering van bestaande longklachten of ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of ARDS de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken.

Perifere neuropathie treedt bij een dosis van 180 mg/dag bij ca. 20% van de patiënten op. Bij 33% van deze patiënten verdwijnt de bijwerking. De mediane duur van perifere neuropathie is ca. 6,6 maanden, max. 29 maanden.

Spiertoxiciteit: tijdens de behandeling regelmatig CK-niveaus controleren (een verhoogde waarde treedt op bij ca. 64% van de patiënten bij een dosis van 180 mg). Laat de patiënt zich melden bij het optreden van onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in hun spieren. Onderbreking van de behandeling en/of een dosisverlaging kan nodig zijn. De mediane tijd tot CK-verhoging is ca. 27 dagen.

Visusstoornissen: ernstige zichtstoornissen kunnen optreden. Laat de patiënt alle zichtproblemen te melden. Bij nieuwe of verergerende ernstige zichtproblemen een oogarts raadplegen. Onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Fotosensibilisatie: bij langdurige behandeling kan sensibilisatie voor zonlicht optreden. Adviseer patiënten langdurige blootstelling aan zonlicht te vermijden gedurende de behandeling en minimaal 5 dagen na staken. Adviseer bescherming tegen ultraviolet licht zoals beschermende kleding en zonnebrandmiddel. Bij ernstige fotosensibiliteitsreacties ≥ graad 3 de behandeling onderbreken totdat de patiënt hiervan is hersteld. Pas zo nodig de dosis aan.

Vruchtbare mannen: voor de behandeling van vruchtbare mannen: zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen en bij ouderen ≥ 85 jaar; er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen > 65 jaar (en < 85 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: overweeg alvorens imatinib te starten bij patiënten met HES/CEL of bij MDS/MPD mét een hoge concentratie eosinofielen, consultatie van een cardioloog, het maken van een echocardiogram en bepaling van het serum-troponine. Overweeg bij afwijkingen in genoemde onderzoeken het profylactisch gebruik van corticosteroïden (gedurende 1–2 weken) naast imatinib. Controleer verder bij alle patiënten regelmatig het lichaamsgewicht in verband met een mogelijke ernstige ophoping van vocht in de buik, longen of rond het hart, die vooral bij ouderen en patiënten met een hartaandoening kan optreden. Controleer patiënten met een (toegenomen kans op een) hartaandoening regelmatig op symptomen van hartfalen.

Hepatotoxiciteit: imatinib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. Bij verminderde leverfunctie het bloedbeeld en de leverenzymwaarden nauwgezet volgen. Let er op dat levermetastasen bij GIST-patiënten de leverfunctie kunnen verminderen. De kans op leverschade (waaronder leverfalen en levernecrose) is groter wanneer imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, vooral wanneer bekend is dat deze hepatotoxisch is.

HBV-reactivatie: bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.

Vóór aanvang van de therapie de nierfunctie controleren. Bij een gestoorde nierfunctie is de plasmaspiegel van imatinib verhoogd; wees daarom voorzichtig bij een bestaande ernstige nierfunctiestoornis. Bovendien kan langetermijnbehandeling met imatinib gepaard gaan met een klinisch significante afname van de nierfunctie, daarom óók nauwgezet controleren tijdens de therapie, vooral bij risicofactoren voor nierinsufficiëntie.

Controleer regelmatig het bloedbeeld. Beenmergremming, vooral neutropenie en trombocytopenie met een mediane duur van resp. 2–3 en 3–4 weken, treedt bij CML (met name tijdens de acceleratiefase of in de blastencrisis) vaker op dan bij GIST of de chronische fase van CML.

Volg bij patiënten met GIST de standaardprocedures voor monitoring en behandeling van bloedingen, in verband met de toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden.

Trombotische microangiopathie: bcr-abl-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met het ontstaan van trombotische microangiopathie (TMA). Bij verdenking op (eerste tekenen van) TMA de behandeling stopzetten en ADAMTS13-activiteit en ADAMTS13-antilichamen bepalen. Bij een stijging van ADAMTS13-antilichamen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, de behandeling met imatinib niet meer hervatten.

Fotosensibilisatie: laat de patiënt maatregelen nemen om blootstelling aan direct zonlicht (of artificieel zonlicht) te vermijden, zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.

Controleer regelmatig de TSH-spiegel bij patiënten die geen schildklier hebben en met levothyroxinevervangende therapie worden behandeld.

Onderzoeksgegevens kinderen: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:

kinderen < 2 jaar met CML;
kinderen < 1 jaar met Ph+ ALL;
kinderen < 18 jaar voor de overige indicaties; de ervaring hierbij is zeer beperkt.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan en elke 2–4 weken tijdens de behandeling een complete bloedceltelling (incl. differentiële witte bloedceltelling) uitvoeren, tot de dosering van ruxolitinib is gestabiliseerd en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij een trombocytenaantal < 200 × 10⁹/l of een hemoglobinegehalte < 6,2 mmol/l (10 g/dl) bij aanvang van de behandeling, het bloedbeeld frequenter controleren; bij polycythaemia vera de dosis verminderen bij een dergelijk hemoglobinegehalte. Overweeg een dosisvermindering bij een trombocytenaantal < 100 × 10⁹/l en bij polycythaemia vera tevens bij een hemoglobinegehalte < 7,5 mmol/l (12 g/dl) (zie rubriek Dosering). De behandeling onderbreken indien het aantal bloedplaatjes < 50 × 10⁹/l, het absolute aantal neutrofielen < 0,5 × 10⁹/l is en bij polycythaemia vera tevens als het hemoglobinegehalte < 5,0 mmol/l (8 g/dl) is. Ondanks dosisverlaging of onderbreking van de behandeling kan een plaatjestransfusie of bloedtransfusie noodzakelijk zijn. Na herstel van de bloedwaarden kan de toediening worden hervat met 5 mg 2×/dag; daarna geleidelijk verhogen onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld.

Ernstige infecties, waaronder schimmelinfecties, bacteriële, mycobacteriële, virale en andere opportunistische infecties zijn gemeld. Beoordeel voorafgaand aan de behandeling de kans op het ontwikkelen van een ernstige infectie. De behandeling niet beginnen voordat ernstige infecties zijn verdwenen. Tuberculose is gemeld bij patiënten die ruxolitinib kregen voor myelofibrose. Controleer de patiënt voorafgaand aan de behandeling op de aanwezigheid van (latente) tuberculose; denk er aan dat bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten meer kans is op fout-negatieve testresultaten voor de tuberculinehuidtest. Observeer tijdens de behandeling zorgvuldig op verschijnselen van infectie (o.a. urineweginfectie, herpes zoster infectie, schimmelinfectie) en start zo nodig meteen een geschikte behandeling. Wees voorzichtig bij een bestaande chronische HBV-infectie; het effect van ruxolitinib op de virale replicatie is niet bekend.

Monitoring van het lipidenspectrum en behandeling van dyslipidemie wordt aanbevolen.

Bij myelofibrose is het ontstaan van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gemeld. Wees alert op tekenen die kunnen wijzen op PML (neurologische, cognitieve of psychiatrische afwijkingen die ontstaan of toenemen). Bij een vermoeden van PML de behandeling onderbreken; bij bevestiging van de diagnose de behandeling staken.

Ernstige cardiale bijwerkingen, zoals myocardinfarct en beroerte zijn gemeld bij ruxolitinib en andere JAK-remmers. Bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren de voor- en nadelen van de behandeling afwegen.

Voorvallen van diep-veneuze trombose en longembolie zijn gemeld bij ruxolitinib en andere JAK-remmers. Bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren de voor- en nadelen van de behandeling afwegen.

Secundaire primaire maligniteiten zoals lymfoom en niet-melanome huidtumoren (o.a. basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en Merkel-celcarcinoom) zijn gemeld tijdens de behandeling met ruxolitinib. De meeste patiënten met huidtumoren hadden een voorgeschiedenis van een uitgebreide behandeling met hydroxycarbamide of van premaligne laesies of een eerdere niet-melanome huidtumor. Het wordt aanbevolen periodiek huidonderzoek te verrichten bij aanwezige risicofactoren voor huidcarcinoom.

Onderbreken of staken van de behandeling kan leiden tot terugkeer van symptomen van myelofibrose gedurende ca. 1 week. Er zijn gevallen bekend van ernstige complicaties na staken van ruxolitinib, met name als sprake is van acute bijkomende ziekte. In hoeverre het plotseling staken van ruxolitnib bijdroeg aan deze complicaties, is niet bekend. Overweeg, tenzij plotseling staken is vereist, een geleidelijke dosisverlaging.

Onderzoeksgegevens: voor de indicaties MF en PV zijn de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 18 jaarniet vastgesteld. Voor de indicatie GvHD zijn er geen gegevens over het gebruik bij kinderen < 12 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Midostaurine is niet onderzocht bij acute promyelocytenleukemie.

QT-verlenging is waargenomen. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Zie ook de rubriek Interacties.

Hartfalen: Bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL komen hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF voor. Wees zeer voorzichtig bij risicopatiënten en controleer bij aanvang van de behandeling en op klinische indicatie tijdens de behandeling de LVEF. Patiënten met pre-existent symptomatisch hartfalen zijn in de klinische onderzoeken niet geïncludeerd.

Neutropenie en infectierisico: vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytendifferentiatie uitvoeren; een onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling definitief staken bij terugkerende of langdurige, ernstige neutropenie. Eerst een eventuele actieve, ernstige infectie onder controle brengen alvorens met de behandeling te beginnen. Controleer nauwgezet op het ontstaan van tekenen en symptomen van een infectie en neem zonodig passende maatregelen.

Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD of een pneumonitis ≥ graad 3 (CTCAE) de behandeling definitief staken.

Maag-darmstoornissen: deze komen zeer vaak voor. Vooral bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL leidden deze bijwerkingen in het klinisch onderzoek tot een dosisaanpassing, onderbreken of staken van de behandeling. Deze bijwerkingen treden vooral op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Overweeg ondersteunende, profylactische geneesmiddelen. Ook de hulpstof macrogolglycerolhydroxystearaat kan maagklachten en diarree veroorzaken.

Bij kinderen mag midostaurine niet worden gegeven in combinatie met intensieve pediatrische combinatiechemotherapie met antracyclinen, fludarabine en cytarabine vanwege de kans op vertraagd hematologisch herstel, zoals aanhoudende ernstige neutropenie en trombocytopenie.

Wees voorzichtig met ethanol in de capsule bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen.

Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en geen gegevens bij eindstadium nierfalen. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Er is relatief weinig ervaring bij AML-patiënten van 60–70 jaar en geen ervaring bij patiënten > 70 jaar. In zijn algemeenheid midostaurine alleen gebruiken indien de patiënt met een leeftijd ≥ 60 jaar in aanmerking komt voor intensieve inductiechemotherapie en een adequate performance status (ECOG) hebben, zonder significante comorbiditeiten.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met brigatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met imatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

(bij enkelvoudige doses van maximaal 600 mg) diarree, buikpijn, braken.

Therapie

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met midostaurine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Brigatinib richt zich op anaplastisch lymfoom kinase (ALK), c-ros oncogen 1 (ROS1) en insuline-achtige groeifactor 1-receptor (IGF-1R). Het remt de autofosforylatie van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylatie van 'downstream signaling' eiwitten (zoals STAT3) en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen (vooral die EML4-ALK- en NPM-ALK-fusie-eiwitten tot expressie brengen). Brigatinib kan werkzaam zijn bij cellen die gemuteerde vormen van EML4-ALK tot expressie brengen en geassocieerd worden met resistentie voor sommige andere ALK-remmers.

Kinetische gegevens

T _max	1–4 uur.
V _d	ca. 2,2 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 91%.
Metabolisering	gedeeltelijk, vnl. door CYP2C8 en CYP3A4, tot o.a. een minder werkzame metaboliet.
Eliminatie	vnl. met de feces, ca. 65% (waarvan ca. 41% ongewijzigd); met de urine ca. 25% (waarvan ca. 86% ongewijzigd).
T _1/2el	ca. 24 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïne-tyrosine kinaseremmer. Imatinib remt op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptose, zowel bij BCR-ABL-positieve cellijnen als bij leukemische cellen van Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), acute lymfatische leukemie (ALL) en daarnaast bij gastro-intestinale stromale tumorcellen (GIST) met kit-expressie. Daarnaast is imatinib een krachtige remmer van receptorkinasen gericht op de 'platelet derived growth factor' (PDGF), de stamcelfactor (SCF) en 'C-kit', en remt het PDGF- en SCF-aangestuurde cellulaire processen.

Kinetische gegevens

Resorptie	snel.
F	98%.
Eiwitbinding	ca. 95% (imatinib, actieve metaboliet).
Metabolisering	door voornamelijk CYP3A4, tot o.a. het even actieve N-gedemethyleerde piperazinederivaat.
Eliminatie	binnen 7 dagen: met de feces ca. 68%, (20% onveranderd) en ca. 13% met de urine, (5% onveranderd).
T _1/2el	ca. 18 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Ruxolitinib remt selectief de Janus-geassocieerde kinasen (JAK's) JAK1 en JAK2; tyrosine-kinasen die cytokine- of groeifactorgemedieerde signalen overdragen via de JAK-STAT-route. Verstoring of ontregeling van de JAK-STAT-route kan resulteren in diverse immunodeficiëntiesyndromen en kankersoorten. Ruxolitinib remt door zijn werking de celproliferatie bij myeloproliferatieve aandoeningen, die geassocieerd zijn met een ontregelde JAK1- en JAK2-signalering.

Kinetische gegevens

Resorptie	Wordt snel en voor ten minste 95% geresorbeerd.
T _max	ca. 1 uur.
V _d	ca. 1,07 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 97%.
Metabolisering	in de lever voornamelijk door CYP3A4 (> 50%) en in mindere mate door CYP2C9, tot actieve metabolieten die voor ca. 18% bijdragen aan de totale farmacologische activiteit.
Eliminatie	met de urine 74%, met de feces 22%, waarvan < 1% onveranderd.
T _1/2el	ca. 3 uur, bij een leverfunctiestoornis verlengd tot 4–5 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en KIT-kinase. Door remming van de FLT3-receptorsignalering induceert midostaurine stopzetting van de celcyclus en apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TDK-gemuteerde receptoren of overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren. In vitro remt midostaurine D816V-gemuteerde KIT-receptoren en in veel mindere mate KIT-wildtype-receptoren. Door de remming van D816V-gemuteerde KIT-receptoren remt midostaurine mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte. Midostaurine remt tevens verscheidene andere receptorkinasen zoals PDGFR, VEGFR2 en leden van de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C) met als gevolg een groeistop van cellen. Combinatie met chemotherapie (cytarabine, doxorubicine, idarubicine en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van de celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde AML-cellijnen.

Kinetische gegevens

Resorptie	bij inname met een standaard maaltijd neemt de absorptie met ca. 22% toe, met een vetrijke maaltijd met ca. 59%; de piekconcentraties nemen met ca. 25% af.
T _max	1–3 uur.
Overig	distributie voornamelijk in bloedplasma.
Eiwitbinding	> 98% (albumine, α1-zuur-glycoproteïne en lipoproteïne).
Metabolisering	uitgebreid; via CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten (samen ca. 66% van de totale plasmablootstelling na 96 uur). De actieve metabolieten worden ook door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Eliminatie	voornamelijk met de feces voornamelijk als metabolieten (ca. 78%; onveranderd 3%). Met de urine < 4%.
T _1/2el	ca. 21 uur (midostaurine), 32 uur (actieve metaboliet 1), 471 uur (ca. 20 dagen, actieve metaboliet 2).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd