Samenstelling
Finlee (als mesilaat) XGVS Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- tablet, dispergeerbaar
- Sterkte
- 10 mg
Tafinlar (als mesilaat) XGVS Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 50 mg, 75 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Kisplyx (als mesilaat) XGVS Eisai
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 4 mg, 10 mg
Lenvima (als mesilaat) XGVS Eisai
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 4 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Glivec (als mesilaat) XGVS Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 400 mg
Imatinib (als mesilaat) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 400 mg, 600 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Jakavi (als fosfaat) XGVS Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie de adviezen van de commissie BOM over dabrafenib: nvmo.org (onder dabrafenib).
Advies
Zie voor het advies voor lenvatinib bij de verschillende indicaties de adviezen van de commissie BOM nvmo.org.
Voor de behandeling van niercelcarcinoom, schildkliercarcinoom en hepatocellulair carcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Zie voor de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten de behandelrichtlijnen op Oncologische hematologie van hematologienederland.nl.
Advies
Indien een patiënt niet in aanmerking komt voor een stamceltransplantatie, is de behandeling van myelofibrose gericht op het voorkomen van eventuele trombo-embolische complicaties en op symptomatische behandeling van optredende anemie, pancytopenie en extramedullaire hematopoëse, zoals splenomegalie. Hiervoor is geen standaardbehandeling aangewezen. Indien de splenomegalie ten gevolge van myelofibrose symptomatisch wordt en een behandeling behoeft, kan ruxolitinib als cytoreductieve therapie worden ingezet. In vergelijking met placebo of andere gangbare behandelingen leidt de behandeling met ruxolitinib tot een significante verkleining van de vergrote milt en een verbetering in kwaliteit van leven. Andere symptomen zoals anemie en trombocytopenie verbeteren niet, er is ook geen overlevingsvoordeel aangetoond.
Indicaties
Finlee (tablet)
- Laaggradig glioom (LGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die systemische behandeling nodig hebben. Geef in combinatie met trametinib.
- Hooggradig glioom (HGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die ten minste één eerdere bestraling en/of chemotherapie behandeling hebben gehad. Geef in combinatie met trametinib.
Tafinlar (capsule)
- Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie en inoperabele of gemetastaseerde ziekte, als monotherapie of in combinatie met trametinib.
- Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie na complete resectie bij stadium III, als adjuvante behandeling in combinatie met trametinib.
- Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie, in combinatie met trametinib.
Indicaties
Kisplyx
- gevorderd niercelcarcinoom (NCC) als eerstelijnsbehandeling, in combinatie met pembrolizumab.
- NCC, in combinatie met everolimus bij volwassenen na één eerdere behandeling gericht op de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).
Lenvima
- progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthlecel-) schildkliercarcinoom (DTC), refractair voor radioactief jodium.
- gevorderd of niet-reseceerbaar hepatocellulair carcinoom (HCC), indien niet eerder een systemische therapie is ontvangen.
- gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom (EC), in combinatie met pembrolizumab, bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere platinumbevattende therapie, die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling.
Indicaties
Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)
- Nieuw gediagnosticeerd Ph+ CML bij kinderen en volwassenen, wanneer beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
- Ph+CML in de chronische fase na falen van interferon-α therapie, in de acceleratiefase of in de blastencrisis, bij kinderen en volwassenen.
Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL)
- Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL geïntegreerd met chemotherapie bij volwassenen en kinderen.
- Recidiverende of refractaire Ph+ ALL bij volwassenen.
Myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS-MPD)
- MDS-MPD geassocieerd met herschikkingen van het PDGF-receptor-gen bij volwassenen.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL)
- HES in een gevorderd stadium en/of CEL met de FIP1L1-PDGFR-α herschikking bij volwassenen.
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)
- Kit (CD117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne GIST bij volwassenen.
- Adjuvante behandeling bij volwassenen met een significante kans op een recidief na resectie van Kit (CD117) GIST.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
- Niet-reseceerbare primaire of niet-reseceerbare recidiverende en/of gemetastaseerde DESP bij volwassenen.
Indicaties
Myelofibrose (MF)
- Aan de ziekte gerelateerde splenomegalie of symptomen van primaire myelofibrose (chronische idiopathische myelofibrose), post-polycythaemia vera-myelofibrose of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose bij volwassenen.
Polycythemia vera (PV)
- Polycythaemia vera bij volwassenen die resistent zijn tegen hydroxycarbamide of die dit middel niet verdragen.
Graft-versus-host-ziekte (GvHD)
- Acute of chronische graft-versus-host-ziekte bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een ontoereikende respons op corticosteroïden of andere systemische behandelingen.
Doseringen
Vóór aanvang van de behandeling BRAF V600–mutatie van de tumor aantonen met een gevalideerde test.
De capsules en dispergeerbare tabletten zijn niet onderling uitwisselbaar; ze zijn niet bio-equivalent.
Laag- of hooggradig glioom
Kinderen ≥ 1 jaar
Tabletten (Finlee): De aanbevolen dosis dabrafenib 2×/dag wordt bepaald door het lichaamsgewicht, zie de hieronder. Geef in combinatie met trametinib#doseringen (poeder voor drank). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Lichaamsgewicht 8–9 kg: 20 mg. 10–13 kg: 30 mg. 14–17 kg: 40 mg. 18–21 kg: 50 mg. 22–25 kg: 60 mg. 26–29 kg: 70 mg. 30–33 kg: 80 mg. 34–37 kg: 90 mg. 38–41 kg: 100 mg. 42–45 kg: 110 mg. 46–50 kg: 130 mg. ≥ 51 kg: 150 mg.
Melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Capsules (Tafinlar): Monotherapie óf in combinatie met trametinib#doseringen: 150 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit; in de adjuvante melanoomsetting behandelen gedurende 12 maanden, tenzij sprake is van een ziekterecidief of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie.
Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie; de blootstelling kan verhoogd zijn.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4). Bij combinatiebehandeling zowel dabrafenib als trametinib (gelijktijdig) reduceren, onderbreken of staken. Bij de volgende bijwerkingen zijn echter dosisaanpassingen voor maar één van beide middelen noodzakelijk: koorts, RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten (primair gerelateerd aan dabrafenib), verlaging van de LVEF, uveïtis, retinale vene-occlusie (RVO), loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) en interstitiële longziekte/pneumonitis (primair gerelateerd aan trametinib).
Bij braken de dosis niet opnieuw innemen, maar verder gaan met de volgende geplande dosis.
Een gemiste dosis dabrafenib alleen innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 6 uur later is.
Toediening
- Finlee: de tabletten op een vast tijdstip van de dag (bij combinatietherapie gelijktijdig met trametinib) heel innemen met water, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd met een interval van ca. 12 uur tussen de doses. Bij jonge kinderen mag borst- of babyvoeding op verzoek worden gegeven als nuchtere omstandigheden niet getolereerd worden. Bij slikproblemen kan de tablettensuspensie via een neussonde worden toegediend.
- Tafinlar: de capsules op een vast tijdstip van de dag (bij combinatietherapie gelijktijdig met trametinib) heel innemen met water, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd met een interval van ca. 12 uur tussen de doses. Vanwege o.a. de chemische instabiliteit van dabrafenib de capsules niet kauwen, verpulveren, en vermengen met voedsel of vloeistoffen.
Doseringen
Stel een optimale medische behandeling in tegen misselijkheid, braken en diarree (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Niercelcarcinoom
Volwassenen
Eerstelijnsbehandeling: 20 mg 1×/dag in combinatie met pembolizumab 200 mg elke 3 weken óf 400 mg elke 6 weken als i.v. infusie gedurende 30 minuten. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Tweedelijnsbehandeling: 18 mg 1×/dag in combinatie met everolimus 5 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen. Zie voor dosisaanpassingen van pembrolizumab en everolimus bij een verminderde nierfunctie de betreffende geneesmiddelteksten: pembrolizumab#doseringen en everolimus#doseringen.
Verminderde leverfunctie: bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. De combinatie bij ernstige leverfunctiestoornis alleen toepassen als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico. Bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is een aanpassing van de dosis van de combinatie niet nodig. Zie voor dosisaanpassingen van pembrolizumab en everolimus bij een verminderde leverfunctie de betreffende geneesmiddelteksten: pembrolizumab#doseringen en everolimus#doseringen.
Schildkliercarcinoom
Volwassenen
24 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nier- of leverfunctie: bij een ernstige nier (creatinineklaring < 30 ml/min)- of leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) 14 mg 1×/dag. Bij lichte tot matige nier- of leverfunctiestoornis is aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen.
Hepatocellulair carcinoom
Volwassenen
Bij een lichaamsgewicht < 60 kg: 8 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 60 kg: 12 mg 1×/dag. De dosis alleen aanpassen bij het optreden van toxiciteiten, niet bij veranderingen in het lichaamsgewicht (bv. door afvallen). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9). Lenvatinib is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); gebruik hierbij wordt niet aanbevolen.
Endometriumcarcinoom
Volwassenen
20 mg 1×/dag, in combinatie met pembrolizumab 200 mg elke 3 weken óf 400 mg elke 6 weken als i.v. infusie gedurende 30 minuten.. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde leverfunctie: bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. De combinatie bij ernstige leverfunctiestoornis alleen toepassen als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico. Bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is een aanpassing van de dosis van de combinatie niet nodig.
Verminderde nierfunctie: bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen.
Ouderen (> 65 j): een aanpassing van de dosis is niet nodig. Bij een leeftijd van ≥ 75 jaar is er meer kans op bijwerkingen/toxiciteiten; er zijn weinig gegevens over het gebruik bij deze ouderen.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij ernstige of ondraaglijke bijwerkingen (hypertensie, hartfalen, verlenging QT-interval, hemorragie, arteriële trombo-embolie, proteïnurie, nierfunctiestoornis, nefrotisch syndroom, PRES/RPLS, hepatotoxiciteit, diarree, maag-darmperforatie of fistel, niet-gastro-intestinale fistel) de officiële productinformatie CBG/EMA van Kisplyx of Lenvima (rubriek 4.2).
Een vergeten dosis binnen 12 uur alsnog innemen, als het langer dan 12 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
Toediening: de capsule in zijn geheel innemen met water, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, met of zonder voedsel. De capsule niet openen, om herhaalde blootstelling aan de inhoud van de capsule te vermijden. Wel kunnen de capsules in hun geheel worden opgelost in water, appelsap of melk. De suspensie kan oraal worden toegediend of via een voedingssonde. Bij toediening via een voedingssonde de suspensie met water bereiden. Indien niet direct gebruikt, de suspensie maximaal 24 uur in een afgesloten beker bewaren in de koelkast. Schud de suspensie ongeveer 30 seconden voor gebruik nadat deze uit de koelkast is gehaald.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Imatinib van tdm-monografie.org.
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol.
Chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)
Volwassenen (incl. ouderen)
Chronische fase: 400 mg/dag in 1 gift. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 600 mg/dag in één gift en zo nodig tot 400 mg 2×/dag. Acceleratiefase of blastencrisis: 600 mg/dag in 1 gift. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 400 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.
Kinderen
Chronische of gevorderde fase: 340 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in 1 of 2 giften. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 570 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in 1 of 2 giften; max. 800 mg/dag.
Acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL)
Volwassenen (incl. ouderen)
600 mg/dag (zowel in combinatietherapie als bij monotherapie). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.
Kinderen
340 mg/m² lichaamsoppervlak/dag, max. 600 mg/dag.
Myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS/MPD)
Volwassenen (incl. ouderen)
400 mg/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.
Hypereosinofiel syndroom (HES) of chronische eosinofiele leukemie (CEL)
Volwassenen (incl. ouderen)
100 mg/dag. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 400 mg/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)
Volwassenen (incl. ouderen)
400 mg/dag. Bij onvoldoende resultaat bij niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST kan de dosis worden verhoogd tot 600 mg/dag of 800 mg/dag, onderzoeksgegevens hierover zijn echter beperkt. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie. Voor de adjuvante behandeling na resectie van GIST is de optimale behandelduur nog niet vastgesteld, in onderzoek werd 36 maanden behandeld.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
Volwassenen (incl. ouderen)
800 mg/dag.
Verminderde lever- of nierfunctie (incl. dialyse): begindosering: 400 mg/dag. Verlaag de dosering bij optreden van bijwerkingen en verhoog de dosering waar mogelijk bij onvoldoende werkzaamheid van imatinib.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische en niet-hematologische bijwerkingen (waaronder hepatotoxiciteit)) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Toediening: doses tot 600 mg/dag in 1× toedienen, doses van 800 mg/dag in 2× ('s ochtends en 's avonds). Indien nodig is het bij tabletten van een aantal fabrikanten mogelijk om de tablet te delen, raadpleeg hiervoor de productinformatie van de fabrikant. Om de kans op maag-darmklachten te verminderen, de dosis met voedsel en een groot glas water innemen. Bij slikproblemen kan de gehele tablet worden gedispergeerd in een glas niet-koolzuurhoudend water of appelsap (ca. 50 ml voor een 100 mg tablet en 200 ml voor een 400 mg tablet), direct opdrinken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen voorzichtig te zijn met het openen van de capsules, zie ook de rubriek Zwangerschap.
Doseringen
Myelofibrose
Volwassenen
Startdosering: bij een trombocytenaantal > 200 × 10 9/l: 20 mg 2×/dag; bij een trombocytenaantal 100–200 × 10 9/l: 15 mg 2×/dag; bij een trombocytenaantal 50–100 × 10 9/l, op grond van relatief weinig gegevens: startdosering max. 5 mg 2×/dag. Bij onvoldoende werkzaamheid de dosering verhogen met stappen van max. 5 mg 2×/dag tot een maximale dosering van 25 mg 2×/dag. De dosering niet verhogen in de eerste 4 weken van de behandeling en daarna ten minste 2 weken aanhouden als interval tussen twee dosisverhogingen.
Verminderde nierfunctie: bij lichte en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosis met 50% verlagen (2×/dag), vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Bij hemodialyse (op grond van relatief weinig gegevens): bij een trombocytenaantal > 200 × 10 9/l: 20 mg 1×/dag óf 10 mg 2×/dag, enkel toedienen op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid. Bij een trombocytenaantal 100–200 × 10 9/l: 15 mg 1×/dag enkel op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid.
Verminderde leverfunctie: de startdosis met 50% verlagen (2×/dag), vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Het bloedbeeld ten minste elke 1–2 weken controleren tijdens de eerste 6 weken van de behandeling, daarna indien klinisch geïndiceerd.
Polycythaemia vera
Volwassenen
Startdosering: 10 mg 2×/dag. De dosering zo nodig aanpassen afhankelijk van de bloedwaarden. Bij onvoldoende werkzaamheid de dosering verhogen met stappen van max. 5 mg 2×/dag tot een maximale dosering van 25 mg 2×/dag. De dosering niet verhogen in de eerste 4 weken van de behandeling en daarna ten minste 2 weken aanhouden als interval tussen twee dosisverhogingen.
Verminderde nierfunctie : bij licht en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosering is 5 mg 2×/dag. vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Bij hemodialyse: 10 mg 1×/dag of 5 mg 2×/dag enkel op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid. Deze dosisaanbeveling is gebaseerd op simulaties, controleer zorgvuldig op de werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over dosering bij patiënten die peritoneale dialyse of continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH) ondergaan.
Verminderde leverfunctie: de aanbevolen startdosering is 5 mg 2×/dag. Vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Het bloedbeeld ten minste elke 1–2 weken controleren tijdens de eerste 6 weken van de behandeling, daarna indien klinisch geïndiceerd.
Acute of chronische graft-versus-host-ziekte
Kinderen en volwassenen ≥ 12 jaar
Startdosering: 10 mg 2×/dag. De dosering zo nodig aanpassen op geleide van de werkzaamheid en veiligheid. Overweeg geleidelijke dosisverlaging (50% elke twee maanden; 1e dosisverlaging 5 mg 2×/dag, 2e dosisverlaging 5 mg 1×/dag) bij patiënten met een respons nadat gebruik van corticosteroïden is gestaakt. Indien symptomen van GvHD terugkeren, her-escalatie van ruxolitinib overwegen.
Verminderde nierfunctie: bij licht en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosering is 5 mg 2×/dag. vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Er zijn geen gegevens over gebruik bij hemodialyse.
Verminderde leverfunctie: bij een stoornis van de leverfunctie die geen verband houdt met GvHD, de startdosering met 50% verlagen. Bij GvHD-symptomen van de lever en stijging van het totaal bilirubine tot > 3× ULN, de bloedwaarden vaker controleren op toxiciteit; een dosisreductie met één niveau wordt aanbevolen.
Bij ouderen (> 65 j.): er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.
Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (o.a. claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir) of remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (o.a. fluconazol): de dosering met 50% verlagen en het bloedbeeld frequenter controleren (bv. 2 keer per week). Vermijd het gebruik van doses fluconazol van > 200 mg/dag.
Bij bloedbeeldafwijkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij afwijkingen van het bloedbeeld, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 2 en 3 en rubriek 4.4).
De behandeling staken indien binnen 6 maanden geen vermindering van de miltgrootte of verbetering van de symptomen optreedt. Indien sprake is van een toename van de miltlengte (cq volume) met ≥40% (cq 25%) in combinatie met enige klinische vooruitgang zonder voelbare verbetering van ziektegerelateerde symptomen, staak dan de behandeling.
Een vergeten dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke schema.
Toediening: de tabletten elke dag op dezelfde tijden innemen, met of zonder voedsel.
Bijwerkingen
Tafinlar, monotherapie
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Hoesten. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree. Hyperkeratose, alopecia, huiduitslag, hand-voetsyndroom, papilloom. Artralgie (ca. 25%), myalgie, pijn in ledematen. Koorts, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie.
Vaak (1-10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon (huidrafels), basaalcelcarcinoom, actinische keratose, fotosensibilisatie. Obstipatie. Droge huid, jeuk, huidlaesie, erytheem. Influenza–achtige ziekte. Hypofosfatemie, hyperglykemie. Perifere neuropathie.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties, panniculitis, acute febriele neutrofiele dermatose. Uveïtis, iridocyclitis, iritis. Pancreatitis, (acuut) nierfalen, nefritis. Nieuw primair melanoom.
Verder is gemeld: niet-cutane maligniteiten (vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties).
Tafinlar, in combinatie met trametinib
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen). Nasofaryngitis, hoest. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Afgenomen eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Artralgie (ca. 25%), myalgie, spierspasmen, pijn in ledemaat. influenza-achtige ziekte. Vermoeidheid, koorts, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem. Droge huid, jeuk, erytheem, huiduitslag. Stijging ALAT, ASAT.
Vaak (1-10%): hypotensie, verminderde ejectiefractie (LVEF), atriventriculair blok. Dyspneu. Plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. ziekte van Bowen, keratoacanthoom), papilloom, seborroïsche keratose, acneïforme dermatitis, cellulitis, folliculitis, pustuleuze huiduitslag, panniculitis, fotosensibilisatie, actinische keratose, hyperkeratose, hand-voetsyndroom, hyperhidrose, nachtzweten, alopecia, paronychia. Lymfoedeem. Visusstoornis, wazig zien, uveïtis. Stomatitis, droge mond. Mucositis, gezichtsoedeem. Urineweginfecties. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging alkalische fosfatase, γ–GT, bloed creatinekinase. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie. Perifere neuropathie.
Soms (0,1-1%): bradycardie. Overgevoeligheid. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Pancreatitis, colitis. Nefritis, nierfalen. Acute febriele neutrofiele dermatose. Iridocyclitis, iritis, chorioretinopathie, retinaloslating, periorbitaal oedeem. Acrochordon. Nieuw primair melanoom.
Zelden (0,01–0,1%): gastro-intestinale perforatie.
Verder zijn gemeld: myocarditis. Rabdomyolyse. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Nieuwe maligniteiten, ook niet-cutane (vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties). Tumorlysissyndroom.
Finlee, in combinatie met trametinib
Zeer vaak (> 10%): paronychia. Neutropenie, anemie, leukopenie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hemorragie. Hoest. Buikpijn, obstipatie, diarree, misselijkheid, braken. Acneïforme dermatitis, droge huid, jeuk, huiduitslag, erytheem. Artralgie, pijn in ledemaat. Koorts, vermoeidheid, gewichtstoename. Stijging transaminasen in het bloed.
Vaak (1-10%): urineweginfectie, cellulitis, nasofaryngitis. Huidpapilloom. Trombocytopenie. Overgevoeligheid. Dehydratie, verminderde eetlust. Wazig zien, verminderd gezichtsvermogen, uveïtis. Verminderde ejectiefractie, bradycardie. Hypertensie, hypotensie. Dyspneu. Pancreatitis, stomatitis. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, alopecia, hand-voetsyndroom, folliculitis, huidlaesie, panniculitis, hyperkeratose. Myalgie, spierspasmen. Mucositis, gezichtsoedeem, koude rillingen, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, bloed-alkalinefosfatase verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, bloed-creatinekinase verhoogd.
Soms (0,1-1%): retinaloslating, periorbitaal oedeem. Colitis. Huidfissuren, nachtzweten, hyperhidrose, acute febriele neutrofiele dermatose.
Bijwerkingen
De percentages van bijwerkingen kunnen per indicatie en combinatietherapie iets verschillen. Zie voor details de productinformatie.
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, hypotensie. Bloedingen. Urineweginfectie. Droge mond, stomatitis, glossitis, mondulcera, misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree, obstipatie, buikpijn. Gewichtsverlies, verminderde eetlust. Slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornis. Dysfonie. Vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem. Artralgie, myalgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierpijn. Huiduitslag, hand-voetsyndroom, alopecia. Hypothyroïdie. Trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, symfopenie. Proteïnurie. Hypokaliëmie, hypocalciëmie. Hypercholesterolemie. Stijging TSH. Hypoalbuminemie, stijging ALAT, ASAT, AF, γ-GT, amylase, lipase en bilirubine in het bloed.
Vaak (1-10%): myocardinfarct, hartfalen, verminderde ejectiefractie, verlengd QT-interval. CVA. Longembolie. Anusfistel, flatulentie, gastro-intestinale perforatie. Nierfalen (incl. tubulusnecrose). Leverfunctiestoornis, hepatische encefalopathie. Cholecystitis. Malaise. Hyperkeratose. Dehydratie. Stijging creatinine en/of ureum, AF, γGT. Hypomagnesiëmie.
Soms (0,1-1%): TIA, monoparese, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Miltinfarct. Pneumothorax. Nefrotisch syndroom. Bijnierinsufficiëntie. Hepatocellulaire schade, leversteatose, icterus, (acute) hepatitis. Pancreatitis, colitis. Perineaal abces. Verstoorde wondgenezing. Osteonecrose van de kaak.
Verder zijn gemeld: aneurysma en/of arteriële dissectie. Fistels gelegen buiten de gastro-intestinale tractus zoals een tracheale, tracheo-oesofageale, oesofageale, cutane fistel of een fistel in de vrouwelijke geslachtsorganen.
Bijwerkingen
De bijwerkingen bij behandeling zijn bij de verschillende indicaties vergelijkbaar, met uitzondering van beenmergremming (vaker bij CML) en gastro-intestinale en/of intratumorale bloedingen (vaker (5%) bij GIST).
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie, buikpijn. Periorbitaal oedeem, huiduitslag (o.a. dermatitis en eczeem). Spierspasme en -kramp, spierpijn, gewrichtspijn, botpijn; spierpijn is ook na het staken van de therapie waargenomen. Vermoeidheid, vochtretentie, gewichtstoename.
Vaak (1-10%): duizeligheid, smaakstoornis, hypo–esthesie. Slapeloosheid. Anorexie, droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastritis, obstipatie, opgezette buik, winderigheid. Ooglidoedeem, conjunctivitis, oogbloeding, toegenomen traanafscheiding, droge ogen, troebel zicht. Blozen. Neusbloeding, hoest, dyspneu. Gezichtsoedeem, droge huid, jeuk, erytheem, lichtovergevoeligheidsreactie, alopecia, (nachtelijk) zweten. Gewrichtszwelling. Koorts, koude rillingen, zwakte, gegeneraliseerd oedeem. Stijging van leverenzymwaarden. Febriele neutropenie, pancytopenie. Gewichtsafname.
Soms (0,1-1%): hyper- of hypotensie, perifeer koudegevoel, Raynaud-fenomeen, hematoom. Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen. Pleurale effusie, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie, longoedeem. Sepsis, herpes–infecties, influenza. Lymfadenopathie. Eetlustverandering, cheilitis, stomatitis, ulceratie van de mond, keelpijn, dysfagie, oesofagitis, maagzweer, gastro-intestinale bloeding, haematemesis, gastro-enteritis, pancreatitis, melaena. Hepatitis, geelzucht. Urineweginfectie, nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, frequenter urineren. Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis, ischias, rustelozebenen-syndroom, tremor, hersenbloeding, subduraal hematoom. Depressie, verminderd libido, angstgevoel. Oogirritatie, oogpijn, blefaritis, macula-oedeem. Vertigo, oorsuizen, gehoorverlies. Urticaria, bulleuze erupties, panniculitis, hypotrichose, hypo- of hyperpigmentatie van de huid, het breken van nagels, folliculitis, petechiën, purpura, psoriasis, cellulitis. Dehydratie. Stijve gewrichten en spieren, osteonecrose. Tepelpijn, vergroting van de borst, gynaecomastie, scrotumoedeem, erectiele disfunctie, seksuele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie. Malaise, pijn op de borst. Trombocytose, eosinofilie, lymfopenie, beenmergdepressie. Hyperbilirubinemie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hyperurikemie, jicht, hypercalciëmie, hyperglykemie. Verhoogde waarden: creatinine in het bloed, creatinekinase, lactaatdehydrogenase, alkalische fosfatase.
Zelden (0,01-0,1%): aritmie incl. atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericardiale effusie, hartstilstand. Pulmonale hypertensie, longbloeding, pleurapijn, longfibrose. Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis. Cataract, glaucoom, papiloedeem. Verwardheid. Tumorlysissyndroom. Schimmelinfectie. Chronische darmontsteking, colitis, ileus. Leverfalen, levernecrose (fatale afloop is gemeld). Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), pemfigus, angio-oedeem, erythema multiforme, leukocytoclastische vasculitis, nagelverkleuring. Artritis, spierzwakte, rabdomyolyse, myopathie. Corpus luteumbloeding, ovariumcystebloeding. Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie. Verhoogde amylase in bloed.
Verder zijn gemeld: anafylactische shock. Cerebraal oedeem. Pericarditis, harttamponade. Trombose, embolie. Acuut longfalen, interstitiële longziekte. Tumorbloeding, tumornecrose. Gastro-intestinale perforatie, diverticulitis, ileus/darmobstructie, 'gastric antral vascular ectasie (GAVE of watermeloenmaag). Chronisch nierfalen. Re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen). Glasvochtbloeding. Hand-voetsyndroom, lichen planus, lichenoïde keratose, pseudoporfyrie, toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS). Avasculaire necrose van de heup. Groeivertraging bij kinderen.
Bijwerkingen
Bij MF en PV:
Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Gastro-intestinale bloeding, bloeduitstortingen, andere bloedingen (o.a. epistaxis, hematurie en bloeding na een ingreep). Anemie (ca. 84%), trombocytopenie (ca. 81%) en neutropenie (alle: dosisgebonden effecten), blauwe plekken. Duizeligheid, hoofdpijn. Pneumonie (vaak bij polycythaemia vera), urineweginfecties, Herpes zoster-infectie. Obstipatie. Gewichtstoename, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, verhoogd lipase. Verhoogd ALAT en ASAT.
Vaak (1-10%): sepsis (soms bij polycythaemia vera). Intracraniële bloeding. Flatulentie.
Soms (0,1-1%): tuberculose (frequentie onbekend bij polycythaemia vera).
Verder is gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Na staken van de behandeling bij myelofibrosepatiënten kunnen de symptomen van myelofibrose terugkeren (tot ca. 1 week erna), waaronder vermoeidheid, botpijn, koorts, jeuk, nachtzweten, symptomatische splenomegalie en gewichtsdaling.
Bij acute GvHD
Zeer vaak (> 10%): CMV-infectie, sepsis, urineweginfectie. Trombocytopenie, anemie, neutropenie, pancytopenie. Hypercholesterolemie. Hypertensie. Misselijkheid. Stijging ALAT, ASAT in het bloed.
Vaak (1-10%): hoofdpijn.
Bij chronische GVHD
Zeer vaak (> 10%): trombocytopenie, anemie, neutropenie. Hypercholesterolemie. Hoofdpijn. Hypertensie. Stijging lipase, amylase, ALAT, ASAT, creatinekinase, creatinine in het bloed.
Vaak (1-10%): CMV-infectie, urineweginfectie, BK-virusinfectie. Gewichtstoename. Obstipatie.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/2C8–remmers kan de plasmaconcentratie van dabrafenib doen stijgen; dit zijn o.a. claritromycine, erytromycine, gemfibrozil, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol. Overweeg alternatieve geneesmiddelen. Vermijd tevens gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/2C8–inductoren, omdat de plasmaconcentratie van dabrafenib kan dalen; dit zijn o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifampicine en sint–janskruid.
Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van o.a. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C's, UGT's en diverse transporters zoals Pgp en MRP-2; dit kan effect hebben op het metabolisme van vele geneesmiddelen, vooral die met een geringe therapeutische breedte. Daarom bv. bij gelijktijdig gebruik van digoxine extra controleren op een verminderd effect van digoxine, bij vitamine K–antagonisten de INR extra controleren; bij gelijktijdig gebruik van paracetamol is er waarschijnlijk meer kans op leverschade door metabolieten van paracetamol. Het kan 1–3 weken duren voordat de inductie maximaal is en ten minste 2 weken voordat het effect na staken verdwenen is. In vitro is dabrafenib verder nog een remmer van OATP1B1, OATP1B3 en BCRP; de klinische relevantie hiervan is nog niet helemaal duidelijk.
Wees in verband met de kans op maag-darmperforatie voorzichtig met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor het maag-darmkanaal, zoals NSAID's.
Wees vooral bij de combinatietherapie met trametinib voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens spiertoxiciteit geven zoals statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine en abirateron.
Interacties
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica en selectieve serotonine 5HT3- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).
Tijdens een behandeling met lenvatinib ontstaat zeer vaak hypertensie die met antihypertensiva moet worden behandeld. Wees bij de combinatiebehandeling (lenvatinib + everolimus) echter voorzichtig met geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem vanwege meer kans op acuut nierfalen.
Wees voorzichtig met de combinatie met antiresorptieve bottherapie en/of andere angiogeneseremmers, zoals bevacizumab, vanwege de kans op osteonecrose van de kaak. Voer bij patiënten die zijn behandeld met een intraveneus bisfosfonaat indien mogelijk geen invasieve tandheelkundige behandeling uit, omdat dit een risicofactor is.
Er zijn geen gegevens over gebruik direct na gebruik van sorafenib of andere behandelingen tegen kanker. Mogelijk is er een risico van bijkomende toxiciteit. In klinisch onderzoek werd een 'wash out' periode van ten minste 4 weken aangehouden.
Het is niet bekend of lenvatinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen (zie ook de rubriek Zwangerschap) of de kans op trombo-embolische complicaties bij deze anticonceptiva vergroot.
Interacties
Gelijktijdige toediening van imatinib met krachtige remmers van CYP3A4 (bv. proteaseremmers zoals ritonavir; azoolantimycotica zoals itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrolide antibiotica zoals claritromycine, erytromycine; grapefruit-/pompelmoessap) kan de concentratie van imatinib verhogen. Vermijd gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) omdat dit de concentratie van imatinib kan verlagen.
Imatinib is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6; wees voorzichtig bij de gelijktijdige toediening van substraten met een smalle therapeutische breedte die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (bv. ciclosporine, docetaxel, ergotamine, fentanyl, kinidine, pimozide, tacrolimus, simvastatine, atorvastatine) en CYP2D6 (bv. metoprolol). Imatinib kan de blootstelling aan levothyroxine (na thyroïdectomie) verlagen en de afbraak van paracetamol remmen; voorzichtig bij gelijktijdige toediening met levothyroxine of hoge doses paracetamol.
Gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten kan leiden tot bloedingen.
Er zijn beperkte gegevens over imatinib in combinatie met chemotherapie; hepatotoxiciteit kan toenemen bij gelijktijdig gebruik met L-asparaginase of bij combinatie met overige chemotherapie die zelf hepatotoxisch is.
Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.
Interacties
Bij combinatie met sterke remmers van CYP3A4 en remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bv. fluconazol), de dosering van ruxolitinib verlagen; zie de rubriek Dosering. Vermijd het gebruik van fluconazol in doses van > 200 mg/dag. Vermijd tevens het gebruik van grapefruit-/pompelmoessap. Bij combinatie met matig-sterke CYP3A4-remmers (o.a. erytromycine, atazanavir, aprepitant, diltiazem, fluvoxamine en verapamil) de patiënt extra controleren op cytopenieën.
Sterke CYP3A4-inductoren (o.a. carbamazepine, rifampicine en sint–janskruid) kunnen de blootstelling aan ruxolitinib verlagen. Controleer de patiënt nauwgezet; in individuele gevallen kan het nodig zijn de dosering van ruxolitinib te verhogen.
Ruxolitinib remt Pgp en BCRP in de darm. Bij gelijktijdig gebruik van substraten voor Pgp en/of BCRP met een kleine therapeutische breedte (o.a. dabigatran, ciclosporine, rosuvastatine en digoxine) extra controleren op bijwerkingen van deze middelen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in supratherapeutische doseringen (ca. 3× de therapeutische blootstelling) schadelijk gebleken (ventrikelseptumdefecten, embryonale sterfte).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn negatieve effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen. Bij mannen kan de spermatogenese verstoord worden, wat onomkeerbaar kan zijn.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 2 weken na de behandeling. Let op: dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen, daarom een niet–hormonale vorm van anticonceptie gebruiken (bv. een barrièremiddel).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in subtherapeutische doses schadelijk gebleken (uitwendig zichtbare als ook viscerale en skeletafwijkingen).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij hoog-therapeutische doses lenvatinib reversibele effecten op de vruchtbaarheid gezien (hypocellulariteit van het seminifereus epitheel, folliculaire atresie).
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste één maand na de therapie (ten minste 8 weken bij combinatie met everolimus). Het is niet bekend of lenvatinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen, daarom een additioneel barrièremiddel toepassen. Indien ook everolimus wordt gebruikt wordt combinatie met hormonale anticonceptiva met oestrogenen afgeraden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen. Lareb meldt dat uit onderzoek bij ca. 300 zwangerschappen is gebleken dat imatinib de placenta kan passeren. Ook is imatinib gemeten in het bloed en de urine van de pasgeborene. Het is onduidelijk of gebruik in de zwangerschap leidt tot meer kans op aangeboren afwijkingen. Bij dieren is imatinib bij maximale therapeutische doseringen schadelijk gebleken (exencefalie, encefalokèle, afwezige frontale en pariëtale botten).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 15 dagen na de therapie. Verder dient een vruchtbare vrouw of zwangere voorzichtig te zijn met het openen van capsules: contact met huid en ogen en inademen vermijden en na openen van de capsules de handen direct goed wassen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. verlaagd foetusgewicht en verhoogd post-implantatieverlies).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Gezien het werkingsmechanisme kan een risico voor de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: In geringe mate. Uit de beperkte hoeveelheid gegevens blijkt een melk-plasma ratio van 0,5 (imatinib) en 0,9 (actieve metaboliet); de blootstelling aan imatinib bij de zuigeling is daarmee ca. 10% van een therapeutische dosis. Het is onduidelijk of dit schadelijk kan zijn voor de zuigeling.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (bij dieren). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Er zijn geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij de combinatietherapie bij volwassenen en kinderen de bloeddruk controleren voorafgaand aan én regelmatig tijdens de behandeling, in verband met de kans op het ontstaan van hypertensie of hypotensie.
Hevige koortsaanvallen (koorts met ernstige rigor, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie) zijn gemeld, zowel bij volwassenen als kinderen. Meestal trad de koorts voor het eerst op in de eerste behandelmaand. De kans hierop is groter bij de combinatietherapie. Bij een lichaamstemperatuur van ≥ 38,5 ºC de behandeling met dabrafenib onderbreken en controleren op de aanwezigheid van een infectie; na herstel de behandeling herstarten, met een geschikte koortsprofylaxe (paracetamol of eventueel een NSAID). Indien de koorts gepaard ging met hevige klachten de behandeling herstarten in een verlaagde dosis.
Vermindering van de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) of linkerventrikeldisfunctie of hartfalen kan optreden, gemiddeld 2–5 maanden na aanvang van de behandeling bij volwassenen en gemiddeld 1 maand na aanvang van de behandeling bij kinderen. Ernstige linkerventrikeldisfunctie kan optreden als gevolg van myocarditis. Bepaal vóór de start van de behandeling, een maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden de LVEF; bij verslechtering de behandeling van trametinib aanpassen; zie voor meer details trametinib#waarschuwingen. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast.
Bij de combinatietherapie kan longembolie of diep-veneuze trombose optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen hiervan zoals dyspneu, pijn op de borst en/of zwelling van armen of benen. Bij een levensbedreigende longembolie de behandeling met zowel dabrafenib als trametinib definitief staken.
Bij de combinatietherapie kunnen ook bloedingen optreden; fatale intracraniële bloedingen zijn gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. De mediane tijd tot optreden van bloedingen is ca. 3 maanden.
Bij de combinatietherapie bij volwassenen kan interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis optreden, doorgaans 2–6 maanden na aanvang van de behandeling. Bij nieuwe of progressief verlopende pulmonale symptomen (bv. hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten) de behandeling met trametinib onderbreken; bij bevestiging van de diagnose behandelinggerelateerde ILD of pneumonitis trametinib definitief staken. De behandeling met dabrafenib kan met dezelfde dosis worden voortgezet.
Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis of matige tot ernstige leverfunctiestoornis. Tijdens de behandeling regelmatig serumcreatinine controleren, omdat nierfalen en granulomateuze nefritis bij volwassenen zijn gemeld. Dabrafenib is niet onderzocht bij een nierinsufficiëntie met creatinine > 1,5× ULN. Bij combinatiebehandeling bij zowel volwassenen als kinderen na het starten van de medicatie de leverfunctie elke 4 weken controleren gedurende 6 maanden en daarna op klinische indicatie.
Ernstige huiduitslag, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS zijn gemeld bij volwassenen; laat de patiënt zich onmiddellijk melden wanneer eerste tekenen van huiduitslag ontstaan. Indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling (zowel dabrafenib als trametinib) onmiddellijk staken.
Nieuwe huidcarcinomen en secundaire maligniteiten: tijdens behandeling met dabrafenib bij volwassenen zijn gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. (gemengd) keratoacanthoom) en nieuwe primaire melanomen gemeld. Vóór de behandeling een huidonderzoek uitvoeren, daarna maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling. Tijdens behandeling met BRAF–remmers zijn daarnaast niet–cutane secundaire maligniteiten gemeld, waaronder die met RAS-mutaties. Vóór de behandeling een hoofd– en hals/nekonderzoek (incl. inspectie van mondslijmvlies en lymfeklierpalpatie) uitvoeren en een CT–scan van borst en buik. Voor vrouwen wordt tevens een anaal en bekkenonderzoek aanbevolen. Tijdens de behandeling onderzoek uitvoeren waar klinisch nodig en tot 6 maanden na staken van de behandeling. Wees voorzichtig bij een maligniteit in de voorgeschiedenis of bij bestaande andere tumoren die geassocieerd zijn met RAS-mutaties.
Controleer regelmatig op klachten van het gezichtsvermogen zoals verandering van het zicht en fotofobie en daarnaast op oogpijn. Vissusstoornissen zijn gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. Bij uveïtis, iridocyclitis en iritis de ontsteking onder controle houden met lokale behandelingen. Indien dit niet lukt de behandeling met dabrafenib onderbreken tot de oogontsteking is verdwenen, en herstart de behandeling met een lagere dosis. Bij de combinatietherapie is er geen dosisaanpassing van trametinib nodig. Indien bij de combinatietherapie een loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) optreedt (en bevestigd is), de behandeling van trametinib aanpassen, bij retinale vene-occlusie (RVO) de behandeling met trametinib definitief staken. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast. Zie voor meer informatie trametinib#waarschuwingen.
Bij combinatietherapie zijn colitis en gastro-intestinale perforatie gemeld; wees voorzichtig bij risicofactoren voor een gastro-intestinale perforatie zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen naar het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen zoals NSAID's.
Laat de patiënt zich melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral een aanhoudende buikpijn die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en daarnaast mogelijk ook misselijkheid, braken, diarree en koorts. Onderbreek de behandeling en wees voorzichtig met herstarten van de behandeling.
Denk aan de diagnose rabdomyolyse bij het optreden van spierpijn, braken en geestelijke verwardheid tijdens de combinatietherapie bij volwassenen.
Gevallen van sarcoïdose, met name met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn gemeld bij de combinatie met trametinib bij volwassenen. Meestal kon de behandeling worden voortgezet. Belangrijk is dat sarcoïdose niet verkeerd wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is gemeld in combinatie met trametinib bij volwassenen. Wees bij deze combinatie hier alert op en staak beide middelen als HLH wordt bevestigd.
Het optreden van het tumorlysissyndroom (TLS), dat fataal kan zijn, is in verband gebracht met het gebruik van dabrafenib in combinatie met trametinib. Risicofactoren voor TLS zijn o.a. een hoge tumorlast, reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Controleer patiënten met risicofactoren voor TLS nauwlettend en overweeg profylactische hydratie. TLS onmiddellijk behandelen zoals klinisch geïndiceerd.
Onderzoeksgegevens: relatief weinig onderzoeksgegevens laten zien dat de werkzaamheid van de combinatietherapie dabrafenib+trametinib bij melanoom, ná progressie op een voorafgaande BRAF-remmer, lager is. Daarom bij deze populatie eerst andere behandelopties overwegen. De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib bij wildtype BRAF-melanoom en wildtype BRAF-NSCLC zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid van de tabletten bij kinderen< 1 jaar is niet vastgesteld, de langetermijngegevens bij kinderen < 18 jaar zijn beperkt. De veiligheid en werkzaamheid van de capsules zijn niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar; er zijn geen gegevens beschikbaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hypertensie komt zeer vaak voor. Reacties van CTCAE graad 3–4 kwamen in de klinische onderzoeken voor. De mediane tijd tot de eerste symptomen van hypertensie varieert van 16 dagen tot 5 weken. . Bij slecht gecontroleerde hypertensie zijn ernstige complicaties gemeld waaronder aortadissectie. Vóór aanvang van de behandeling moet de bloeddruk goed onder controle zijn en moet de patiënt zonodig gedurende ten minste één week op een stabiele dosis antihypertensivum zijn ingesteld. Na aanvang van de behandeling de bloeddruk controleren na 1 week, vervolgens elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna maandelijks. Het is belangrijk een eventuele bloeddrukverhoging zo snel mogelijk op te sporen om onderbreking van de behandeling en dosisverlagingen zoveel mogelijk te vermijden. Antihypertensieve medicatie instellen, zodra een verhoogde bloeddruk wordt waargenomen bij een daarvoor normotensieve patiënt. Zie hiervoor ook de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.4, tabel 2). Wees bij de combinatiebehandeling (lenvatinib + everolimus) echter voorzichtig met geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem vanwege meer kans op acuut nierfalen.
Hartaandoeningen: wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokalïemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Vóór aanvang van de behandeling het ECG controleren en eventuele elektrolytafwijkingen corrigeren; overweeg ook tijdens de behandeling periodiek de elektrolyten en het ECG te bepalen. De mediane tijd tot de eerste symptomen van bv. hypocalciëmie is 28 weken (niercelcarcinoom) en 11 weken (schildkliercarcinoom). Controleer tevens op het ontstaan van symptomen of verschijnselen van hartfalen.
Tijdens de behandeling zijn bloedingen en trombo-embolieën waargenomen; wees voorzichtig bij bestaande risicofactoren hiervoor. Lenvatinib is niet onderzocht bij patiënten die een arteriële trombo-embolie hadden doorgemaakt in de 6 maanden voorafgaand aan de behandeling; bij deze patiënten voorzichtig zijn. De mediane tijd tot eerste symptomen van een bloeding is ca. 10-12 weken. Bij bestaande levercirrose screenen op slokdarmspataderen; deze eerst behandelen vóór het beginnen van de behandeling met lenvatinib. Bij sommige patiënten met hersenmetastasen is een fatale intracraniële bloeding ontstaan. Verder zijn ernstige tumorgerelateerde bloedingen gezien. Ernstige en fatale bloedingen in de halsslagaders zijn vaker waargenomen; neem voorafgaand aan de behandeling de graad van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (zoals de halsslagader bij schildkliercarcinoom) in overweging in verband met de kans op een ernstige bloeding door inkrimping/necrose van de tumor door de behandeling met lenvatinib. Andere voorbeelden van mogelijke bloedingen door tumorinkrimping zijn die bij tracheo-oesofageale fistels. Ook zijn bloedingen gemeld in de longen, trachea en buik.
Aneurysma's en arteriële dissecties: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met lenvatinib is geïndiceerd.
Schildklieraandoeningen: lenvatinib vermindert de exogene schildkliersuppressie. Controleer voorafgaand aan de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de TSH-spiegel en pas zonodig de dosis schildklierhormoon aan.
Hepatotoxiciteit: de leverfunctie (leverenzymen en bilirubine) controleren vóór aanvang van de behandeling, vervolgens elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna maandelijks. De mediane tijd tot eerste symptomen van een leverreactie varieert van 7-12 weken. . Toxiciteit van graad 3 of hoger treedt op bij 3–5 % van de patiënten. Leverfalen (met fatale afloop) is gemeld bij aanwezigheid van progressieve levermetastasen. Bij hepatocellulair carcinoom nauwgezet monitoren op verslechtering van de leverfunctie zoals hepatische encefalopathie en leverfalen; risicofactoren voor het ontstaan van deze complicaties zijn een ernstiger leverfunctiestoornis en/of grotere levertumorlast voor aanvang van de behandeling en voor hepatische encefalopathie tevens een leeftijd ≥ 75 jaar. Bij een reeds aanwezige leverfunctiestoornis de aanvangsdosis verminderen; zie rubriek Dosering.
Fistels: komen zowel gastro-intestinaal als buiten het maag-darmstelsel voor. Pneumothorax is gemeld al dan niet met een duidelijk bewijs voor een bronchopleurale fistel. Soms kwamen fistels of pneumothorax voor in combinatie met tumorregressie of necrose. Start geen behandeling bij aanwezigheid van een fistel om verergering te voorkómen. Risicofactoren voor het ontstaan van fistels zijn o.a. een eerdere operatie of lokale radiotherapie; ook longmetastasen kunnen het risico op pneumothorax vergroten. Net als andere proteïnekinaseremmers kan lenvatinib een negatief effect hebben op de wondgenezing.
Vanwege een mogelijk vertraagde wondgenezing lenvatinib tijdelijk onderbreken indien een ingrijpende operatie nodig is. Het is niet onderzocht wanneer lenvatinib weer kan worden hervat ná zo'n operatie.
Nierfunctiestoornissen en nierfalen zijn gemeld. Een grote risicofactor hiervoor is dehydratie en/of hypovolemie veroorzaakt door gastro-intestinale toxiciteit. Stel een optimale behandeling in voor misselijkheid, braken en diarree, voordat de behandeling wordt onderbroken of de dosis wordt verlaagd. Proteïnurie komt zeer vaak voor tijdens de behandeling 26–34%); toxiciteit van graad 3 en hoger komt bij ca. 6–14% van de patiënten voor. De mediane tijd tot de eerste symptomen is 6–7 weken. Controleer regelmatig op proteïnurie. De behandeling definitief staken bij optreden van een nefrotisch syndroom.
Gastro-intestinale toxiciteit: diarree komt zeer vaak voor tijdens de behandeling; graad 3 of hoger treedt op bij ca. 21% (niercelcarcinoom), 9% (schildkliercarcinoom) en 4% (hepatocellulair carcinoom) van de patiënten. Medische behandeling van diarree tijdig instellen om dehydratie te voorkómen. Dehydratie is een risicofactor voor o.a. nierfalen. Risicofactoren voor het ontstaan van gastro-intestinale perforatie of fistels zijn o.a. een eerdere abdominale ingreep of lokale radiotherapie.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) kan tot uiting komen als hoofdpijn, convulsies, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele of neurologische stoornissen. Ook kan lichte tot ernstige hypertensie optreden.
Osteonecrose van de kaak (ONJ) is gemeld. Overweeg een tandheelkundig onderzoek of preventieve tandheelkundige behandeling voorafgaand aan de behandeling met lenvatinib, omdat een invasieve tandheelkundige behandeling een risicofactor is voor (ONJ).
Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (≥ 75 jaar), bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg en bij patiënten met een andere etnische afkomst dan blank of Aziatisch. Overigens wordt lenvatinib gemiddeld genomen minder goed verdragen door oudere patiënten of door Aziatische patiënten. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Op grond van onderzoek bij dieren wordt om veiligheidsredenen gebruik bij kinderen < 2 jaar ontraden. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ECOG performance status ≥ 2. Ook zijn er geen gegevens over gebruik direct na gebruik van sorafenib of andere behandelingen tegen kanker; mogelijk is er een risico van bijkomende toxiciteit, in klinisch onderzoek werd een 'wash out' periode van ten minste 4 weken aangehouden.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit: overweeg alvorens imatinib te starten bij patiënten met HES/CEL of bij MDS/MPD mét een hoge concentratie eosinofielen, consultatie van een cardioloog, het maken van een echocardiogram en bepaling van het serum-troponine. Overweeg bij afwijkingen in genoemde onderzoeken het profylactisch gebruik van corticosteroïden (gedurende 1–2 weken) naast imatinib. Controleer verder bij alle patiënten regelmatig het lichaamsgewicht in verband met een mogelijke ernstige ophoping van vocht in de buik, longen of rond het hart, die vooral bij ouderen en patiënten met een hartaandoening kan optreden. Controleer patiënten met een (toegenomen kans op een) hartaandoening regelmatig op symptomen van hartfalen.
Hepatotoxiciteit: imatinib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. Bij verminderde leverfunctie het bloedbeeld en de leverenzymwaarden nauwgezet volgen. Let er op dat levermetastasen bij GIST-patiënten de leverfunctie kunnen verminderen. De kans op leverschade (waaronder leverfalen en levernecrose) is groter wanneer imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, vooral wanneer bekend is dat deze hepatotoxisch is.
HBV-reactivatie: bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.
Vóór aanvang van de therapie de nierfunctie controleren. Bij een gestoorde nierfunctie is de plasmaspiegel van imatinib verhoogd; wees daarom voorzichtig bij een bestaande ernstige nierfunctiestoornis. Bovendien kan langetermijnbehandeling met imatinib gepaard gaan met een klinisch significante afname van de nierfunctie, daarom óók nauwgezet controleren tijdens de therapie, vooral bij risicofactoren voor nierinsufficiëntie.
Controleer regelmatig het bloedbeeld. Beenmergremming, vooral neutropenie en trombocytopenie met een mediane duur van resp. 2–3 en 3–4 weken, treedt bij CML (met name tijdens de acceleratiefase of in de blastencrisis) vaker op dan bij GIST of de chronische fase van CML.
Volg bij patiënten met GIST de standaardprocedures voor monitoring en behandeling van bloedingen, in verband met de toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden.
Trombotische microangiopathie: bcr-abl-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met het ontstaan van trombotische microangiopathie (TMA). Bij verdenking op (eerste tekenen van) TMA de behandeling stopzetten en ADAMTS13-activiteit en ADAMTS13-antilichamen bepalen. Bij een stijging van ADAMTS13-antilichamen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, de behandeling met imatinib niet meer hervatten.
Fotosensibilisatie: laat de patiënt maatregelen nemen om blootstelling aan direct zonlicht (of artificieel zonlicht) te vermijden, zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
Controleer regelmatig de TSH-spiegel bij patiënten die geen schildklier hebben en met levothyroxinevervangende therapie worden behandeld.
Onderzoeksgegevens kinderen: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:
- kinderen < 2 jaar met CML;
- kinderen < 1 jaar met Ph+ ALL;
- kinderen < 18 jaar voor de overige indicaties; de ervaring hierbij is zeer beperkt.
Waarschuwingen en voorzorgen
Voorafgaand aan en elke 2–4 weken tijdens de behandeling een complete bloedceltelling (incl. differentiële witte bloedceltelling) uitvoeren, tot de dosering van ruxolitinib is gestabiliseerd en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij een trombocytenaantal < 200 × 109/l of een hemoglobinegehalte < 6,2 mmol/l (10 g/dl) bij aanvang van de behandeling, het bloedbeeld frequenter controleren; bij polycythaemia vera de dosis verminderen bij een dergelijk hemoglobinegehalte. Overweeg een dosisvermindering bij een trombocytenaantal < 100 × 109/l en bij polycythaemia vera tevens bij een hemoglobinegehalte < 7,5 mmol/l (12 g/dl) (zie rubriek Dosering). De behandeling onderbreken indien het aantal bloedplaatjes < 50 × 109/l, het absolute aantal neutrofielen < 0,5 × 109/l is en bij polycythaemia vera tevens als het hemoglobinegehalte < 5,0 mmol/l (8 g/dl) is. Ondanks dosisverlaging of onderbreking van de behandeling kan een plaatjestransfusie of bloedtransfusie noodzakelijk zijn. Na herstel van de bloedwaarden kan de toediening worden hervat met 5 mg 2×/dag; daarna geleidelijk verhogen onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld.
Ernstige infecties, waaronder schimmelinfecties, bacteriële, mycobacteriële, virale en andere opportunistische infecties zijn gemeld. Beoordeel voorafgaand aan de behandeling de kans op het ontwikkelen van een ernstige infectie. De behandeling niet beginnen voordat ernstige infecties zijn verdwenen. Tuberculose is gemeld bij patiënten die ruxolitinib kregen voor myelofibrose. Controleer de patiënt voorafgaand aan de behandeling op de aanwezigheid van (latente) tuberculose; denk er aan dat bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten meer kans is op fout-negatieve testresultaten voor de tuberculinehuidtest. Observeer tijdens de behandeling zorgvuldig op verschijnselen van infectie (o.a. urineweginfectie, herpes zoster infectie, schimmelinfectie) en start zo nodig meteen een geschikte behandeling. Wees voorzichtig bij een bestaande chronische HBV-infectie; het effect van ruxolitinib op de virale replicatie is niet bekend.
Monitoring van het lipidenspectrum en behandeling van dyslipidemie wordt aanbevolen.
Bij myelofibrose is het ontstaan van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gemeld. Wees alert op tekenen die kunnen wijzen op PML (neurologische, cognitieve of psychiatrische afwijkingen die ontstaan of toenemen). Bij een vermoeden van PML de behandeling onderbreken; bij bevestiging van de diagnose de behandeling staken.
Ernstige cardiale bijwerkingen, zoals myocardinfarct en beroerte zijn gemeld bij ruxolitinib en andere JAK-remmers. Bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren de voor- en nadelen van de behandeling afwegen.
Voorvallen van diep-veneuze trombose en longembolie zijn gemeld bij ruxolitinib en andere JAK-remmers. Bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren de voor- en nadelen van de behandeling afwegen.
Secundaire primaire maligniteiten zoals lymfoom en niet-melanome huidtumoren (o.a. basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en Merkel-celcarcinoom) zijn gemeld tijdens de behandeling met ruxolitinib. De meeste patiënten met huidtumoren hadden een voorgeschiedenis van een uitgebreide behandeling met hydroxycarbamide of van premaligne laesies of een eerdere niet-melanome huidtumor. Het wordt aanbevolen periodiek huidonderzoek te verrichten bij aanwezige risicofactoren voor huidcarcinoom.
Onderbreken of staken van de behandeling kan leiden tot terugkeer van symptomen van myelofibrose gedurende ca. 1 week. Er zijn gevallen bekend van ernstige complicaties na staken van ruxolitinib, met name als sprake is van acute bijkomende ziekte. In hoeverre het plotseling staken van ruxolitnib bijdroeg aan deze complicaties, is niet bekend. Overweeg, tenzij plotseling staken is vereist, een geleidelijke dosisverlaging.
Onderzoeksgegevens: voor de indicaties MF en PV zijn de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 18 jaarniet vastgesteld. Voor de indicatie GvHD zijn er geen gegevens over het gebruik bij kinderen < 12 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
o.a. nier- en hartfalen.
Voor meer informatie over een vergiftiging met lenvatinib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met imatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Dabrafenib remt BRAF–kinasen met oncogene mutaties (V600–mutaties). Oncogene mutaties in BRAF leiden tot constitutieve activering van de RAS-/RAF-/MEK-/ERK-route. Door de remming van BRAF-kinasen wordt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten onderbroken, welke betrokken zijn bij celproliferatie, differentiatie en secretie.
Kinetische gegevens
Resorptie | voedsel vertraagt én vermindert de absorptie van dabrafenib. |
F | capsule en tablet: gem. 95%. De suspensie van de dispergeerbare tablet zal gemiddeld een 20% lagere biologische beschikbaarheid hebben. |
T max | capsule en tablet: ca. 2 uur. Suspensie: ca. 1,5 uur. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | in de lever door voornamelijk CYP2C8 en CYP3A4 tot het actieve hydroxy–dabrafenib en desmethyl–dabrafenib (laatste wordt tevens gevormd in de darmen). De actieve metabolieten worden verder gemetaboliseerd door CYP3A4. |
Eliminatie | met de feces 71%, met de urine 23% (als metabolieten). |
T 1/2el | 10 uur (dabrafenib en hydroxy–dabrafenib), 21–22 uur (desmethyl–dabrafenib). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Lenvatinib is een meervoudige angiokinaseremmer die kinaseactiviteit blokkeert van receptoren van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR 1-3), de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1-4, KIT en RET, en receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide receptoren ('platelet-derived growth factor') PDGFR α. Lenvatinib heeft hierdoor anti-angiogene eigenschappen en remt (in vitro) de tumorgroei.
Kinetische gegevens
T max | 1–4 uur. |
F | ca. 85%. |
V d | 0,6–1,7 l/kg. |
Eiwitbinding | 98–99%, hoofdzakelijk aan albumine, daarnaast aan α1-zure glycoproteïne en γ-globuline. |
Metabolisering | gedeeltelijk, via diverse mechanismen (CYP3A4 en een aanzienlijk deel niet-CYP-gemedieerde routes). |
Eliminatie | met de feces ca. 67%, met de urine ca. 25%. |
T 1/2el | ca. 28 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïne-tyrosine kinaseremmer. Imatinib remt op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptose, zowel bij BCR-ABL-positieve cellijnen als bij leukemische cellen van Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), acute lymfatische leukemie (ALL) en daarnaast bij gastro-intestinale stromale tumorcellen (GIST) met kit-expressie. Daarnaast is imatinib een krachtige remmer van receptorkinasen gericht op de 'platelet derived growth factor' (PDGF), de stamcelfactor (SCF) en 'C-kit', en remt het PDGF- en SCF-aangestuurde cellulaire processen.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel. |
F | 98%. |
Eiwitbinding | ca. 95% (imatinib, actieve metaboliet). |
Metabolisering | door voornamelijk CYP3A4, tot o.a. het even actieve N-gedemethyleerde piperazinederivaat. |
Eliminatie | binnen 7 dagen: met de feces ca. 68%, (20% onveranderd) en ca. 13% met de urine, (5% onveranderd). |
T 1/2el | ca. 18 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Ruxolitinib remt selectief de Janus-geassocieerde kinasen (JAK's) JAK1 en JAK2; tyrosine-kinasen die cytokine- of groeifactorgemedieerde signalen overdragen via de JAK-STAT-route. Verstoring of ontregeling van de JAK-STAT-route kan resulteren in diverse immunodeficiëntiesyndromen en kankersoorten. Ruxolitinib remt door zijn werking de celproliferatie bij myeloproliferatieve aandoeningen, die geassocieerd zijn met een ontregelde JAK1- en JAK2-signalering.
Kinetische gegevens
Resorptie | Wordt snel en voor ten minste 95% geresorbeerd. |
T max | ca. 1 uur. |
V d | ca. 1,07 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 97%. |
Metabolisering | in de lever voornamelijk door CYP3A4 (> 50%) en in mindere mate door CYP2C9, tot actieve metabolieten die voor ca. 18% bijdragen aan de totale farmacologische activiteit. |
Eliminatie | met de urine 74%, met de feces 22%, waarvan < 1% onveranderd. |
T 1/2el | ca. 3 uur, bij een leverfunctiestoornis verlengd tot 4–5 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
dabrafenib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
lenvatinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
imatinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
ruxolitinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk