Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Lorviqua XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 25 mg, 100 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Xalkori XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 200 mg, 250 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Finlee (als mesilaat) XGVS Novartis Pharma bv

Toedieningsvorm: tablet, dispergeerbaar
Sterkte: 10 mg

Tafinlar (als mesilaat) XGVS Novartis Pharma bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 50 mg, 75 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Tyverb (als ditosylaatmonohydraat) XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 250 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Glivec (als mesilaat) XGVS Novartis Pharma bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 100 mg, 400 mg

Imatinib (als mesilaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 100 mg, 400 mg, 600 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor crizotinib bij ALK-positieve, gemetastaseerde NSCLC als eerstelijnsbehandeling en bij ALK-positieve, gemetastaseerde NSCLC als tweedelijnstherapie staan de adviezen van commissie BOM op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Zie de adviezen van de commissie BOM over dabrafenib: nvmo.org (onder dabrafenib).

ZIN-rapport 2019 dabrafenib Tafinlar® icm trametinib melanoom in stadium III met een BRAF V600-mutatie, na complete resectie

Advies

Voor de behandeling van borstkanker staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van lapatinib daarbij.

Advies

Zie voor de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten de behandelrichtlijnen op Oncologische hematologie van hematologienederland.nl.

Indicaties

Gevorderd of gemetastaseerd, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf bij wie ziekteprogressie optrad na

alectinib of ceritinib als de eerste behandeling met een ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI); óf
crizotinib en ten minste één andere ALK-TKI.

Indicaties

ALK (anaplastisch lymfoom kinase)–positief, gevorderd of gemetastaseerd niet–kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen als monotherapie:
- als eerstelijnsbehandeling;
- na eerdere behandeling voor ALK-positief gevorderd of gemetastaseerd NSCLC.

ROS1–positief, gevorderd of gemetastaseerd niet–kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen als monotherapie.

Gerecidiveerd of refractair ALK-positief anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) bij kinderen ≥ 6 jaar als monotherapie.

Gerecidiveerde of refractair ALK-positieve niet-reseceerbare inflammatoire myofibroblastaire tumor (IMT) bij kinderen ≥ 6 jaar als monotherapie.

Indicaties

Finlee (tablet)

Laaggradig glioom (LGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die systemische behandeling nodig hebben. Geef in combinatie met trametinib.
Hooggradig glioom (HGG) bij kinderen ≥ 1 jaar met een BRAF V600-mutatie die ten minste één eerdere bestraling en/of chemotherapie behandeling hebben gehad. Geef in combinatie met trametinib.

Tafinlar (capsule)

Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie en inoperabele of gemetastaseerde ziekte, als monotherapie of in combinatie met trametinib.
Melanoom bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie na complete resectie bij stadium III, als adjuvante behandeling in combinatie met trametinib.
Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen met een BRAF V600-mutatie, in combinatie met trametinib.

Indicaties

Als onderdeel van een combinatiebehandeling bij mammacarcinoom met HER2-overexpressie bij volwassenen in combinatie met:

capecitabine bij gevorderde of gemetastaseerde ziekte met progressie na eerdere behandeling met een antracyclinederivaat, een taxaan en trastuzumab;
trastuzumab bij hormoonreceptornegatieve gemetastaseerde ziekte met progressie na eerdere behandeling met trastuzumab in combinatie met chemotherapie;
een aromataseremmer (aromataseremmers) bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde ziekte, die op dit moment niet in aanmerking komen voor chemotherapie. Zie voor kenmerken van de onderzochte patiëntenpopulatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Onderzoekgegevens.

Indicaties

Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)

Nieuw gediagnosticeerd Ph+ CML bij kinderen en volwassenen, wanneer beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
Ph+CML in de chronische fase na falen van interferon-α therapie, in de acceleratiefase of in de blastencrisis, bij kinderen en volwassenen.

Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL)

Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL geïntegreerd met chemotherapie bij volwassenen en kinderen.
Recidiverende of refractaire Ph+ ALL bij volwassenen.

Myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS-MPD)

MDS-MPD geassocieerd met herschikkingen van het PDGF-receptor-gen bij volwassenen.

Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL)

HES in een gevorderd stadium en/of CEL met de FIP1L1-PDGFR-α herschikking bij volwassenen.

Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)

Kit (CD117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne GIST bij volwassenen.
Adjuvante behandeling bij volwassenen met een significante kans op een recidief na resectie van Kit (CD117) GIST.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).

Niet-reseceerbare primaire of niet-reseceerbare recidiverende en/of gemetastaseerde DESP bij volwassenen.

Doseringen

Test voorafgaand aan de behandeling op ALK-positief NSCLC.

Klap alles open Klap alles dicht

Gevorderd of gemetastaseerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (< 65 j.)

100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Ouderen (≥ 65 j.): er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een lagere dosis aanbevolen, bv. 75 mg 1×/dag. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege onvoldoende gegevens wordt gebruik niet aanbevolen bij een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN, óf indien er sprake is van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN.

In combinatie met sterke CYP3A4/5-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien combinatie onvermijdelijk is: startdosis verlagen naar 75 mg 1×/dag. Bij staken van de sterke CYP3A4/5-remmer, na een 'wash out'-periode van 3–5 (eliminatie)halfwaardetijden van de remmer, de dosis van lorlatinib ophogen naar die werd gebruikt vóór het inzetten van de sterke remmer.

Ernstige bijwerkingen: Algemeen: bij eerste dosisverlaging wordt de dagdosis 75 mg 1×/dag, bij een tweede dosisverlaging 50 mg 1×/dag. Als 50 mg 1×/dag niet wordt verdragen, de behandeling definitief staken. Zie verder voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlenging PQ-interval/AV-blok, pneumonitis, effecten op het centrale zenuwstelsel, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, stijging van lipase/amylase-spiegels, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).

Gemiste dosis: deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, tenzij het minder dan 4 uur is vóór de volgende dosis; dan de dosis overslaan en doorgaan met die volgende dosis.

Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder breken, kauwen of vermalen) innemen met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

Doseringen

Indien gespecificeerd voor de indicatie, vóór starten van de behandeling de ALK-positieve of ROS1-positieve status vaststellen met een hiervoor gevalideerde test.

Voorafgaand aan de behandeling bij kinderen anti-emetica geven om misselijkheid en braken te voorkomen.

Klap alles open Klap alles dicht

ALK-positieve of ROS1-positieve, gevorderd of gemetastaseerd NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen)

250 mg 2×/dag continu.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 - < 90 ml/min) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) zonder hemodialyse of peritoneale dialyse de dosering verlagen naar 250 mg 1×/dag. Eventueel de dosering na ten minste 4 weken verhogen tot 200 mg 2×/dag. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die gedialyseerd worden.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (ASAT > 'upper limit of normal' (ULN) en totaal bilirubine ≤ ULN óf elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > ULN, maar ≤ 1,5 × ULN) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 1,5 × ULN en ≤ 3 × ULN) de dosering verlagen naar 200 mg 2×/dag. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 3 × ULN) de dosering verlagen naar 250 mg 1×/dag. De aanpassing van de dosis volgens de Child-Pugh-classificatie is niet onderzocht.

ALK-positief ALCL of ALK-positieve IMT

Kinderen ≥ 6 jaar

280 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Als startdosis geldt:

lichaamsoppervlak 0,60–0,80 m²: 200 mg 2×/dag;

lichaamsoppervlak 0,81–1,16 m²: 250 mg 2×/dag;

lichaamsoppervlak 1,17–1,51 m²: 400 mg 2×/dag;

lichaamsoppervlak 1,52–1,69 m²: 450 mg 2×/dag;

lichaamsoppervlak ≥ 1,70 m²: 500 mg 2×/dag;

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 – < 90 ml/min) is een aanpassing van de startdosis niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) zonder hemodialyse of peritoneale dialyse geef de dosering zoals in de kolom 'tweede dosisverlaging' van tabel 4 in de officiële productinformatie van CBG/EMA rubriek 4.2. Eventueel de dosering na ten minste 4 weken verhogen tot de dosering vermeld in de kolom 'eerste dosisverlaging' van tabel 4. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die gedialyseerd worden. De adviezen bij kinderen zijn gebaseerd op onderzoek bij volwassenen.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (ASAT > 'upper limit of normal' (ULN) en totaal bilirubine ≤ ULN óf elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > ULN, maar ≤ 1,5 × ULN) is een aanpassing van de startdosis niet nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 1,5 × ULN en ≤ 3 × ULN) of ernstig verminderde leverfunctie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 3 × ULN) respectievelijk een eerste dosisverlaging of tweede dosisverlaging instellen op basis van het lichaamsoppervlak volgens tabel 4 van de officiële productinformatie van CBG/EMA rubriek 4.2. De adviezen bij kinderen zijn gebaseerd op onderzoek bij volwassenen.

Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. hematologische bijwerkingen, stijging van leverenzymwaarden, interstitiële longziekte, QT-verlenging, bradycardie of een oogaandoening) de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2 t/m 6).

Een gemiste dosis meteen innemen, tenzij het minder dan 6 uur duurt tot de volgende dosis. Niet twee doses tegelijk innemen om een gemiste dosis in te halen.

Toediening: de capsules heel innemen met water. Géén grapefruit-/pompelmoessap gebruiken. Kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Bij kinderen vooraf nagaan of zij in staat zijn de capsules in hun geheel in te nemen.

Doseringen

Vóór aanvang van de behandeling BRAF V600–mutatie van de tumor aantonen met een gevalideerde test.

De capsules en dispergeerbare tabletten zijn niet onderling uitwisselbaar; ze zijn niet bio-equivalent.

Klap alles open Klap alles dicht

Laag- of hooggradig glioom

Kinderen ≥ 1 jaar

Tabletten (Finlee): De aanbevolen dosis dabrafenib 2×/dag wordt bepaald door het lichaamsgewicht, zie de hieronder. Geef in combinatie met trametinib#doseringen (poeder voor drank). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Lichaamsgewicht 8–9 kg: 20 mg. 10–13 kg: 30 mg. 14–17 kg: 40 mg. 18–21 kg: 50 mg. 22–25 kg: 60 mg. 26–29 kg: 70 mg. 30–33 kg: 80 mg. 34–37 kg: 90 mg. 38–41 kg: 100 mg. 42–45 kg: 110 mg. 46–50 kg: 130 mg. ≥ 51 kg: 150 mg.

Melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Capsules (Tafinlar): Monotherapie óf in combinatie met trametinib#doseringen: 150 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit; in de adjuvante melanoomsetting behandelen gedurende 12 maanden, tenzij sprake is van een ziekterecidief of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie; de blootstelling kan verhoogd zijn.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4). Bij combinatiebehandeling zowel dabrafenib als trametinib (gelijktijdig) reduceren, onderbreken of staken. Bij de volgende bijwerkingen zijn echter dosisaanpassingen voor maar één van beide middelen noodzakelijk: koorts, RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten (primair gerelateerd aan dabrafenib), verlaging van de LVEF, uveïtis, retinale vene-occlusie (RVO), loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) en interstitiële longziekte/pneumonitis (primair gerelateerd aan trametinib).

Bij braken de dosis niet opnieuw innemen, maar verder gaan met de volgende geplande dosis.

Een gemiste dosis dabrafenib alleen innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 6 uur later is.

Toediening

Finlee: de tabletten op een vast tijdstip van de dag (bij combinatietherapie gelijktijdig met trametinib) heel innemen met water, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd met een interval van ca. 12 uur tussen de doses. Bij jonge kinderen mag borst- of babyvoeding op verzoek worden gegeven als nuchtere omstandigheden niet getolereerd worden. Bij slikproblemen kan de tablettensuspensie via een neussonde worden toegediend.
Tafinlar: de capsules op een vast tijdstip van de dag (bij combinatietherapie gelijktijdig met trametinib) heel innemen met water, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd met een interval van ca. 12 uur tussen de doses. Vanwege o.a. de chemische instabiliteit van dabrafenib de capsules niet kauwen, verpulveren, en vermengen met voedsel of vloeistoffen.

Doseringen

Lapatinib alleen toepassen bij HER2-positieve tumoren (tumoren met HER2-overexpressie of met een HER2-genamplificatie, aangetoond in een gevalideerde assay).

Klap alles open Klap alles dicht

Mammacarcinoom met HER2-overexpressie

Volwassenen (incl. ouderen)

In combinatie met capecitabine: 1250 mg (= 5 tabletten) 1×/dag. Capecitabine: 1000 mg/m² lichaamsoppervlak elke 12 uur op dagen 1–14 bij een cyclusduur van 21 dagen.

In combinatie met trastuzumab: 1000 mg (= 4 tabletten) 1×/dag continu. Trastuzumab: i.v. 4 mg/kg lichaamsgewicht als oplaaddosis, gevolgd door i.v. 2 mg/kg per week.

In combinatie met een aromataseremmer ( romataseremmers): 1500 mg (= 6 tabletten) 1×/dag.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven voor een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege het ontbreken van gegevens.

Verminderde leverfunctie: er kan geen doseeradvies gegeven worden vanwege onvoldoende gegevens; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter Onderzoeksgegevens.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verminderde LVEF, pulmonale toxiciteit, diarree, overige toxiciteiten) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Een gemiste dosis mag niet worden ingehaald en de volgende dosis moet op het normale dagelijkse tijdstip worden ingenomen.

Toediening: de dagelijkse dosering in één keer innemen, het mag niet worden verdeeld over de dag. De tabletten minstens 1 uur vóór of 1 uur na de maaltijd innemen; om de variabiliteit te beperken elke dag hetzelfde tijdstip aanhouden in relatie tot voedsel. Tijdens de behandeling het drinken van grapefruitsap vermijden in verband met een grotere blootstelling aan lapatinib.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Imatinib van tdm-monografie.org.

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol.

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)

Volwassenen (incl. ouderen)

Chronische fase: 400 mg/dag in 1 gift. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 600 mg/dag in één gift en zo nodig tot 400 mg 2×/dag. Acceleratiefase of blastencrisis: 600 mg/dag in 1 gift. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 400 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.

Kinderen

Chronische of gevorderde fase: 340 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in 1 of 2 giften. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 570 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in 1 of 2 giften; max. 800 mg/dag.

Acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL)

Volwassenen (incl. ouderen)

600 mg/dag (zowel in combinatietherapie als bij monotherapie). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.

Kinderen

340 mg/m² lichaamsoppervlak/dag, max. 600 mg/dag.

Myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS/MPD)

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.

Hypereosinofiel syndroom (HES) of chronische eosinofiele leukemie (CEL)

Volwassenen (incl. ouderen)

100 mg/dag. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 400 mg/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.

Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg/dag. Bij onvoldoende resultaat bij niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST kan de dosis worden verhoogd tot 600 mg/dag of 800 mg/dag, onderzoeksgegevens hierover zijn echter beperkt. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie. Voor de adjuvante behandeling na resectie van GIST is de optimale behandelduur nog niet vastgesteld, in onderzoek werd 36 maanden behandeld.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)

Volwassenen (incl. ouderen)

800 mg/dag.

Verminderde lever- of nierfunctie (incl. dialyse): begindosering: 400 mg/dag. Verlaag de dosering bij optreden van bijwerkingen en verhoog de dosering waar mogelijk bij onvoldoende werkzaamheid van imatinib.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische en niet-hematologische bijwerkingen (waaronder hepatotoxiciteit)) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Toediening: doses tot 600 mg/dag in 1× toedienen, doses van 800 mg/dag in 2× ('s ochtends en 's avonds). Indien nodig is het bij tabletten van een aantal fabrikanten mogelijk om de tablet te delen, raadpleeg hiervoor de productinformatie van de fabrikant. Om de kans op maag-darmklachten te verminderen, de dosis met voedsel en een groot glas water innemen. Bij slikproblemen kan de gehele tablet worden gedispergeerd in een glas niet-koolzuurhoudend water of appelsap (ca. 50 ml voor een 100 mg tablet en 200 ml voor een 400 mg tablet), direct opdrinken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen voorzichtig te zijn met het openen van de capsules, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree, obstipatie. Hypertensie. Perifere neuropathie (bv. paresthesie, neuralgie, verlamming van de N. peroneus, spierzwakte, loopstoornis, carpale-tunnelsyndroom), hoofdpijn, cognitieve effecten (bv. geheugenstoornis, aandachtsstoornis, dementie en meer psychische effecten zoals hyperactiviteit, desoriëntatie, verwardheid, delier, leesstoornis). Stemmingseffecten (bv. prikkelbaarheid, affectieve stoornis, agitatie, agressie, angst, depressie, euforie, manie, persoonlijkheidsverandering). Visusstoornis (bv. wazig zien, diplopie, fotofobie, fotopsie, 'mouches volantes'). Huiduitslag (bv. pruritisch, maculopapuleus; acneïforme dermatitis). Artralgie, myalgie. Oedeem, vermoeidheid. Toename lichaamsgewicht. Anemie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Stijging lipase- en/of amylase-spiegel.

Vaak (1-10%): pneumonitis. Spraakstoornis. Hallucinaties. Hyperglykemie. Proteïnurie.

Soms (0,1-1%): PQ-verlenging/AV-blok op het ECG.

Verder is gemeld: verlaging van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF).

Bijwerkingen

Bij volwassenen met ALK-positief of ROS1-positief NSCLC

Zeer vaak (> 10%): bradycardie. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Neuropathie ( bv. neuralgie, neuritis, paresthesie, perifere neuropathie (sensorisch en/of motorisch), polyneuropathie, spierzwakte, loopstoornis), duizeligheid, smaakstoornis. Visusstoornis, waaronder wazig zien, diplopie, fotofobie, fotopsie, zien van halo's, zwevende deeltjes in het oog, gezichtsvelduitval. Huiduitslag. Vermoeidheid, oedeem (lokaal en/of gegeneraliseerd). Neutropenie, leukopenie, anemie. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, γ-GT.

Vaak (1–10%): hartfalen (soms met fataal verloop), QT–verlenging, syncope. Interstitiële longziekte zoals pneumonitis, alveolitis en 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS). Dyspepsie, oesofagitis. Niercyste, nierabces. Verhoogde creatininewaarde in het bloed, verhoogde AF-waarden. Verlaagde waarden testosteron in bloed. Hypofosfatemie.

Soms (0,1–1%): gastro-intestinale perforatie, waaronder die van het colon. Levertoxiciteit met fatale afloop. (Acuut) nierfalen. Fotosensibilisatie. Verhoogde waarde creatinekinase in het bloed.

Bij kinderen met ALK-positief ALCL of IMT

Zeer vaak (> 10%): neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie. Hypofosfatemie, verminderde eetlust. Neuropathie, dysgeusie. Visusstoornis. Bradycardie, duizeligheid. Braken, diarree, misselijkheid, obstipatie, dyspepsie, buikpijn. Stijging transaminasewaarden, stijging alkalische fosfatase in het bloed. Stijging creatinine in het bloed. Oedeem, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): QT-verlenging. Oesofagitis. Huiduitslag.

Bijwerkingen

Tafinlar, monotherapie

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Hoesten. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree. Hyperkeratose, alopecia, huiduitslag, hand-voetsyndroom, papilloom. Artralgie (ca. 25%), myalgie, pijn in ledematen. Koorts, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie.

Vaak (1-10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon (huidrafels), basaalcelcarcinoom, actinische keratose, fotosensibilisatie. Obstipatie. Droge huid, jeuk, huidlaesie, erytheem. Influenza–achtige ziekte. Hypofosfatemie, hyperglykemie. Perifere neuropathie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties, panniculitis, acute febriele neutrofiele dermatose. Uveïtis, iridocyclitis, iritis. Pancreatitis, (acuut) nierfalen, nefritis. Nieuw primair melanoom.

Verder is gemeld: niet-cutane maligniteiten (vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties).

Tafinlar, in combinatie met trametinib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen). Nasofaryngitis, hoest. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Afgenomen eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Artralgie (ca. 25%), myalgie, spierspasmen, pijn in ledemaat. influenza-achtige ziekte. Vermoeidheid, koorts, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem. Droge huid, jeuk, erytheem, huiduitslag. Stijging ALAT, ASAT.

Vaak (1-10%): hypotensie, verminderde ejectiefractie (LVEF), atriventriculair blok. Dyspneu. Plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. ziekte van Bowen, keratoacanthoom), papilloom, seborroïsche keratose, acneïforme dermatitis, cellulitis, folliculitis, pustuleuze huiduitslag, panniculitis, fotosensibilisatie, actinische keratose, hyperkeratose, hand-voetsyndroom, hyperhidrose, nachtzweten, alopecia, paronychia. Lymfoedeem. Visusstoornis, wazig zien, uveïtis. Stomatitis, droge mond. Mucositis, gezichtsoedeem. Urineweginfecties. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging alkalische fosfatase, γ–GT, bloed creatinekinase. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie. Perifere neuropathie.

Soms (0,1-1%): bradycardie. Overgevoeligheid. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Pancreatitis, colitis. Nefritis, nierfalen. Acute febriele neutrofiele dermatose. Iridocyclitis, iritis, chorioretinopathie, retinaloslating, periorbitaal oedeem. Acrochordon. Nieuw primair melanoom.

Zelden (0,01–0,1%): gastro-intestinale perforatie.

Verder zijn gemeld: myocarditis. Rabdomyolyse. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Nieuwe maligniteiten, ook niet-cutane (vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties). Tumorlysissyndroom.

Finlee, in combinatie met trametinib

Zeer vaak (> 10%): paronychia. Neutropenie, anemie, leukopenie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hemorragie. Hoest. Buikpijn, obstipatie, diarree, misselijkheid, braken. Acneïforme dermatitis, droge huid, jeuk, huiduitslag, erytheem. Artralgie, pijn in ledemaat. Koorts, vermoeidheid, gewichtstoename. Stijging transaminasen in het bloed.

Vaak (1-10%): urineweginfectie, cellulitis, nasofaryngitis. Huidpapilloom. Trombocytopenie. Overgevoeligheid. Dehydratie, verminderde eetlust. Wazig zien, verminderd gezichtsvermogen, uveïtis. Verminderde ejectiefractie, bradycardie. Hypertensie, hypotensie. Dyspneu. Pancreatitis, stomatitis. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, alopecia, hand-voetsyndroom, folliculitis, huidlaesie, panniculitis, hyperkeratose. Myalgie, spierspasmen. Mucositis, gezichtsoedeem, koude rillingen, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, bloed-alkalinefosfatase verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, bloed-creatinekinase verhoogd.

Soms (0,1-1%): retinaloslating, periorbitaal oedeem. Colitis. Huidfissuren, nachtzweten, hyperhidrose, acute febriele neutrofiele dermatose.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diarree (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), misselijkheid, braken, anorexia. Huiduitslag (o.a. acneïforme dermatitis), jeuk, droge huid. Pijn in rug en ledematen, hoofdpijn, vermoeidheid. In combinatie met capecitabine tevens: hand-voetsyndroom (PPE), insomnia, dyspepsie, stomatitis, obstipatie, buikpijn, mucositis. In combinatie met een aromataseremmer tevens: opvliegers, epistaxis, hoesten, dyspneu, alopecia, artralgie, asthenie.

Vaak (1-10%): afname linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF). Hepatotoxiciteit, hyperbilirubinemie. Nagelafwijkingen o.a. paronychia.

Soms (0,1-1%): interstitiële longziekte, pneumonitis.

Zelden (0,01–0,1%): overgevoeligheidsreacties o.a. anafylaxie.

Verder zijn gemeld: ventriculaire aritmie/'torsade de pointes', QT_c-verlenging (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Ernstige cutane reacties incl. Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse (TEN). Pulmonale arteriële hypertensie.

Bijwerkingen

De bijwerkingen bij behandeling zijn bij de verschillende indicaties vergelijkbaar, met uitzondering van beenmergremming (vaker bij CML) en gastro-intestinale en/of intratumorale bloedingen (vaker (5%) bij GIST).

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie, buikpijn. Periorbitaal oedeem, huiduitslag (o.a. dermatitis en eczeem). Spierspasme en -kramp, spierpijn, gewrichtspijn, botpijn; spierpijn is ook na het staken van de therapie waargenomen. Vermoeidheid, vochtretentie, gewichtstoename.

Vaak (1-10%): duizeligheid, smaakstoornis, hypo–esthesie. Slapeloosheid. Anorexie, droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastritis, obstipatie, opgezette buik, winderigheid. Ooglidoedeem, conjunctivitis, oogbloeding, toegenomen traanafscheiding, droge ogen, troebel zicht. Blozen. Neusbloeding, hoest, dyspneu. Gezichtsoedeem, droge huid, jeuk, erytheem, lichtovergevoeligheidsreactie, alopecia, (nachtelijk) zweten. Gewrichtszwelling. Koorts, koude rillingen, zwakte, gegeneraliseerd oedeem. Stijging van leverenzymwaarden. Febriele neutropenie, pancytopenie. Gewichtsafname.

Soms (0,1-1%): hyper- of hypotensie, perifeer koudegevoel, Raynaud-fenomeen, hematoom. Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen. Pleurale effusie, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie, longoedeem. Sepsis, herpes–infecties, influenza. Lymfadenopathie. Eetlustverandering, cheilitis, stomatitis, ulceratie van de mond, keelpijn, dysfagie, oesofagitis, maagzweer, gastro-intestinale bloeding, haematemesis, gastro-enteritis, pancreatitis, melaena. Hepatitis, geelzucht. Urineweginfectie, nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, frequenter urineren. Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis, ischias, rustelozebenen-syndroom, tremor, hersenbloeding, subduraal hematoom. Depressie, verminderd libido, angstgevoel. Oogirritatie, oogpijn, blefaritis, macula-oedeem. Vertigo, oorsuizen, gehoorverlies. Urticaria, bulleuze erupties, panniculitis, hypotrichose, hypo- of hyperpigmentatie van de huid, het breken van nagels, folliculitis, petechiën, purpura, psoriasis, cellulitis. Dehydratie. Stijve gewrichten en spieren, osteonecrose. Tepelpijn, vergroting van de borst, gynaecomastie, scrotumoedeem, erectiele disfunctie, seksuele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie. Malaise, pijn op de borst. Trombocytose, eosinofilie, lymfopenie, beenmergdepressie. Hyperbilirubinemie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hyperurikemie, jicht, hypercalciëmie, hyperglykemie. Verhoogde waarden: creatinine in het bloed, creatinekinase, lactaatdehydrogenase, alkalische fosfatase.

Zelden (0,01-0,1%): aritmie incl. atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericardiale effusie, hartstilstand. Pulmonale hypertensie, longbloeding, pleurapijn, longfibrose. Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis. Cataract, glaucoom, papiloedeem. Verwardheid. Tumorlysissyndroom. Schimmelinfectie. Chronische darmontsteking, colitis, ileus. Leverfalen, levernecrose (fatale afloop is gemeld). Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), pemfigus, angio-oedeem, erythema multiforme, leukocytoclastische vasculitis, nagelverkleuring. Artritis, spierzwakte, rabdomyolyse, myopathie. Corpus luteumbloeding, ovariumcystebloeding. Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie. Verhoogde amylase in bloed.

Verder zijn gemeld: anafylactische shock. Cerebraal oedeem. Pericarditis, harttamponade. Trombose, embolie. Acuut longfalen, interstitiële longziekte. Tumorbloeding, tumornecrose. Gastro-intestinale perforatie, diverticulitis, ileus/darmobstructie, 'gastric antral vascular ectasie (GAVE of watermeloenmaag). Chronisch nierfalen. Re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen). Glasvochtbloeding. Hand-voetsyndroom, lichen planus, lichenoïde keratose, pseudoporfyrie, toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS). Avasculaire necrose van de heup. Groeivertraging bij kinderen.

Interacties

Lorlatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en UGT1A4. Combinatie met sterke CYP3A4/5-inductoren (bv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de blootstelling aan lorlatinib en is daarom gecontra-indiceerd. Vermijd combinatie met matige CYP3A4/5-inductoren zoals oxcarbazepine, rifabutine, efavirenz. Denk eraan dat het effect van inductoren geleidelijk intreedt (dagen/weken) en na staken lang kan aanhouden (enkele weken).

Vermijd bij voorkeur combinatie met sterke CYP3A4/5 remmers zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat en grapefruit-/pompelmoessap; indien combinatie met een sterke CYP3A4/5-remmer noodzakelijk is, dan wordt een dosisverlaging voor lorlatinib aanbevolen (zie de rubriek Dosering).

Lorlatinib is zelf een matige CYP3A4/5-inductor. Vermijd combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door dit enzymsysteem worden omgezet en een smalle therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE-5-remmers (bv. sildenafil), sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers; de bloedspiegel van deze geneesmiddelen kan worden verlaagd.

Lorlatinib is een matige inductor van P-glycoproteïne (Pgp). Wees in combinatie met lorlatinib voorzichtig bij gebruik van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine en dabigatran, omdat de plasmaconcentratie van deze middelen kan dalen.

In vitro-onderzoeken duiden erop dat lorlatinib tevens de volgende transporters in klinisch relevante concentraties kan remmen: BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 en OAT3. Wees vooralsnog alert op mogelijke interacties met geneesmiddelen die in belangrijke mate gebruik maken van deze enzymsystemen en transporters.

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie geven of bekend zijn met AV-blok als mogelijke bijwerking zoals β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, verapamil, amiodaron, propafenon, mefloquine, cholinesteraseremmers en pilocarpine.

Lorlatinib kan hormonale anticonceptiva ineffectief maken; een niet-hormonale anticonceptiemethode wordt aanbevolen.

Interacties

Sterke CYP3A–remmers zoals claritromycine, erytromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol verhogen de blootstelling aan crizotinib; de combinatie vermijden. Wees voorzichtig met matig-sterke CYP3A4-remmers zoals diltiazem en verapamil. Sterke CYP3A–inductoren zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint–janskruid verlagen de blootstelling aan crizotinib; de combinatie vermijden.

Crizotinib is zelf (ook) een matige remmer van CYP3A. Vermijd gelijktijdige toediening met CYP3A–substraten met een smalle therapeutische breedte zoals alfentanil, fentanyl, alprazolam, ciclosporine, domperidon, ergot–derivaten, midazolam, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus, sommige statinen en sommige HIV–proteaseremmers. Indien één van de combinaties toch noodzakelijk is, nauwgezette controle uitvoeren.

In vitro remt crizotinib CYP2B6; voorzichtig bij de combinatie met CYP2B6-substraten zoals bupropion en efavirenz. Mogelijk remt crizotinib organische kationtransporters (OCT's); voorzichtig bij de combinatie met substraten van OCT's zoals metformine. Mogelijk remt crizotinib ook Pgp, en verhoogt het daardoor de blootstelling aan substraten voor Pgp; bij combinatie met substraten voor Pgp met een smalle therapeutische breedte (bv. digoxine, colchicine, dabigatran, paclitaxel, pravastatine, vincristine) nauwkeurige klinische controle uitvoeren. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan mogelijk verminderen.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, ibutilide, methadon, kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica. Er is meer kans op bradycardie bij de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie als bijwerking geven zoals β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, verapamil, mefloquine, cholinesteraseremmers en pilocarpine.

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen met een bekend risico van gastro-intestinale perforatie (zoals NSAID's).

Wees voorzichtig met de combinatie met nefrotoxische of hepatotoxische geneesmiddelen.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/2C8–remmers kan de plasmaconcentratie van dabrafenib doen stijgen; dit zijn o.a. claritromycine, erytromycine, gemfibrozil, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol. Overweeg alternatieve geneesmiddelen. Vermijd tevens gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/2C8–inductoren, omdat de plasmaconcentratie van dabrafenib kan dalen; dit zijn o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifampicine en sint–janskruid.

Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van o.a. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C's, UGT's en diverse transporters zoals Pgp en MRP-2; dit kan effect hebben op het metabolisme van vele geneesmiddelen, vooral die met een geringe therapeutische breedte. Daarom bv. bij gelijktijdig gebruik van digoxine extra controleren op een verminderd effect van digoxine, bij vitamine K–antagonisten de INR extra controleren; bij gelijktijdig gebruik van paracetamol is er waarschijnlijk meer kans op leverschade door metabolieten van paracetamol. Het kan 1–3 weken duren voordat de inductie maximaal is en ten minste 2 weken voordat het effect na staken verdwenen is. In vitro is dabrafenib verder nog een remmer van OATP1B1, OATP1B3 en BCRP; de klinische relevantie hiervan is nog niet helemaal duidelijk.

Wees in verband met de kans op maag-darmperforatie voorzichtig met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor het maag-darmkanaal, zoals NSAID's.

Wees vooral bij de combinatietherapie met trametinib voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens spiertoxiciteit geven zoals statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine en abirateron.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, grapefruitsap) vermijden omdat de plasmaconcentratie van lapatinib kan worden verhoogd. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, sint-janskruid) vermijden omdat deze de plasmaconcentratie van lapatinib kunnen verlagen.

Lapatinib is tevens een substraat voor de transporteiwitten P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Remmers van deze transporteiwitten (o.a. ketoconazol, itraconazol, kinidine, verapamil, ciclosporine, erytromycine) en inductoren (rifampicine, sint-janskruid) van deze eiwitten kunnen de plasmaconcentratie en/of distributie van lapatinib veranderen.

De oplosbaarheid van lapatinib is pH–afhankelijk; vermijd combinatie met stoffen die de pH in de maag verhogen.

Lapatinib remt in vitro CYP3A4 en CYP2C8; gelijktijdige toediening van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van CYP3A4 (bv. pimozide en kinidine) of CYP2C8 (bv. repaglinide) vermijden. Lapatinib remt ook Pgp; dosisreductie van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. digoxine) wordt aanbevolen.

Wees voorzichtig met combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele azoolantimycotica, selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Wees voorzichtig met combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Gelijktijdige toediening van lapatinib met irinotecan resulteert in toename van de actieve metaboliet van irinotecan, overweeg daarom een dosisreductie van irinotecan.

Bij combinatie met paclitaxel treedt vaker en ernstiger diarree en neutropenie op.

Interacties

Gelijktijdige toediening van imatinib met krachtige remmers van CYP3A4 (bv. proteaseremmers zoals ritonavir; azoolantimycotica zoals itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrolide antibiotica zoals claritromycine, erytromycine; grapefruit-/pompelmoessap) kan de concentratie van imatinib verhogen. Vermijd gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) omdat dit de concentratie van imatinib kan verlagen.

Imatinib is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6; wees voorzichtig bij de gelijktijdige toediening van substraten met een smalle therapeutische breedte die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (bv. ciclosporine, docetaxel, ergotamine, fentanyl, kinidine, pimozide, tacrolimus, simvastatine, atorvastatine) en CYP2D6 (bv. metoprolol). Imatinib kan de blootstelling aan levothyroxine (na thyroïdectomie) verlagen en de afbraak van paracetamol remmen; voorzichtig bij gelijktijdige toediening met levothyroxine of hoge doses paracetamol.

Gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten kan leiden tot bloedingen.

Er zijn beperkte gegevens over imatinib in combinatie met chemotherapie; hepatotoxiciteit kan toenemen bij gelijktijdig gebruik met L-asparaginase of bij combinatie met overige chemotherapie die zelf hepatotoxisch is.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend bij de mens. Bij dieren bij (supra)therapeutische doseringen schadelijk gebleken, waargenomen zijn misvormingen (zoals gedraaide ledematen, polydactylie, gastroschisis, verwijde hersenventrikels, hooggewelfd gehemelte, misvormde nieren), een verhoogde embryoletaliteit en een lager foetaal gewicht.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij het mannelijk geslacht in therapeutische doseringen seminifere tubulaire degeneratie en/of atrofie in de testes en epididymale veranderingen waargenomen en in de prostaat minimale tot lichte glandulaire atrofie. Deze veranderingen waren gedeeltelijk tot volledig reversibel. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; een vrouw tot 35 dagen, een man tot 14 weken na afronding van de therapie. Een vrouw dient een niet-hormonale anticonceptiemethode toe te passen (zie ook de rubriek Interacties). Een man met een vrouwelijke partner die zwanger is óf kan worden, dient een condoom toe te passen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (vergroot postimplantatieverlies, afgenomen foetaal lichaamsgewicht en bij hogere dosering verminderde botvorming in groeiende lange botten).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Niet–klinische veiligheidsbevindingen laten een aantasting van de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid zien. Raad een man of vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over behoud van vruchtbaarheid.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 90 dagen na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in supratherapeutische doseringen (ca. 3× de therapeutische blootstelling) schadelijk gebleken (ventrikelseptumdefecten, embryonale sterfte).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn negatieve effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen. Bij mannen kan de spermatogenese verstoord worden, wat onomkeerbaar kan zijn.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 2 weken na de behandeling. Let op: dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen, daarom een niet–hormonale vorm van anticonceptie gebruiken (bv. een barrièremiddel).

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren alleen in hogere dosering schadelijk gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en ten minste 5 dagen na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen. Lareb meldt dat uit onderzoek bij ca. 300 zwangerschappen is gebleken dat imatinib de placenta kan passeren. Ook is imatinib gemeten in het bloed en de urine van de pasgeborene. Het is onduidelijk of gebruik in de zwangerschap leidt tot meer kans op aangeboren afwijkingen. Bij dieren is imatinib bij maximale therapeutische doseringen schadelijk gebleken (exencefalie, encefalokèle, afwezige frontale en pariëtale botten).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 15 dagen na de therapie. Verder dient een vruchtbare vrouw of zwangere voorzichtig te zijn met het openen van capsules: contact met huid en ogen en inademen vermijden en na openen van de capsules de handen direct goed wassen.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tot een week na de laatste dosis.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Bij ratten, groeiachterstand.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en ten minste 5 dagen na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: In geringe mate. Uit de beperkte hoeveelheid gegevens blijkt een melk-plasma ratio van 0,5 (imatinib) en 0,9 (actieve metaboliet); de blootstelling aan imatinib bij de zuigeling is daarmee ca. 10% van een therapeutische dosis. Het is onduidelijk of dit schadelijk kan zijn voor de zuigeling.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hyperlipidemie: bepaal vóór aanvang van de behandeling en na 2, 4 en 8 weken na de start ervan en regelmatig daarna de serumwaarden van cholesterol en triglyceriden. Het aanvangen of aanpassen van een lipidenverlagende behandeling kan aangewezen zijn. Ook kan dosisverlaging of onderbreking van de behandeling met lorlatinib nodig zijn. De mediane tijd tot het optreden van een ernstige stijging van de serumcholesterolwaarde is ca. 201 dagen (spreiding 42–518 dagen) en van de serumtrigyceridenwaarde 127 dagen (spreiding 15–358 dagen). Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor het ontstaan van pancreatitis.

Effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn gemeld, zoals psychotische effecten en veranderingen in de cognitieve functie, stemming, psychische gesteldheid of spraak. Bij optreden hiervan kan een dosisverlaging of staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Cardiotoxiciteit: een verlenging van het PQ-interval (AV-blok) komt soms voor. Controleer het ECG voorafgaand aan de behandeling en maandelijks daarna, vooral wanneer sprake is van aandoeningen die predisponeren voor klinisch significante cardiale aandoeningen; let tevens op de elektrolytenhuishouding en op predisponerende comedicatie. Dosisverlaging, tijdelijk of definitief staken van de therapie kan nodig zijn. Een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is eveneens gemeld; een causaal verband is nog niet vastgesteld. Overweeg bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren voorafgaand aan en tijdens de behandeling de LVEF te controleren. Overweeg bij het optreden van relevante cardiale klachten/symptomen hartbewaking en/of bepaling van de LVEF.

Hypertensie: voor aanvang van de behandeling dient de bloeddruk onder controle te zijn. Controleer de bloeddruk 2 weken na aanvang van de behandeling en vervolgens minimaal iedere maand gedurende de therapie. Bij hypertensie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten of definitief staken.

Hyperglykemie: bepaal voorafgaand aan de behandeling de nuchtere serumglucosewaarden en controleer deze vervolgens periodiek. Bij hyperglykemie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten ofwel definitief staken.

Stijging van lipase en/of amylase komt zeer vaak voor. Controleer vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna de lipase- en amylasespiegels. Onderbreking van de behandeling en dosisverlaging kunnen nodig zijn. De mediane tijd tot optreden van de verhoogde spiegels zijn voor lipase ca. 70 dagen (spreiding 7–696 dagen) en voor amylase ca. 41 dagen (spreiding 7–489 dagen). Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en misselijkheid en braken. Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor de ontwikkeling van acute pancreatitis.

Pneumonitis: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; het definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten. Patiënten met op baseline een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN (upper limit of normal), óf indien er sprake was van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken.

Waarschuwingen en voorzorgen

Er is weinig informatie over het gebruik bij ALK–positief of ROS1-positief NSCLC met histologie van niet–adenocarcinoom, waaronder plaveiselcelcarcinoom.

Levertoxiciteit: gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke week ALAT, ASAT en totaal bilirubine bepalen, daarna eenmaal per maand en vaker bij afwijkingen van graad 2, 3 of 4 (CTCAE). Bij optreden van verhoogde transaminasenwaarden kan onderbreken of definitief staken van de behandeling nodig zijn.

Interstitiële longziekte (ILD): behandelinggerelateerde pneumonitis kan ernstig zijn en fataal verlopen. Interstitiële longziekten treden doorgaans binnen 2 maanden op. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (LD de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging; bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten, nierfunctie en ECG bepalen. Bij optreden van QT-verlenging kan onderbreken of definitief staken van de behandeling nodig zijn.

Een eventuele bradycardie ontwikkelt zich mogelijk pas enkele weken na starten van de behandeling volledig; controleer regelmatig hartslag en bloeddruk en vermijd andere geneesmiddelen die bradycardie kunnen geven (zie de rubriek Interacties). Bij optreden van bradycardie kan onderbreken of definitief staken van de behandeling nodig zijn.

Hartfalen: behandeling met crizotinib bij volwassenen kan verder aanleiding geven tot de ontwikkeling van hartfalen, die ernstig kan zijn en soms met fatale afloop, zowel bij patiënten met als zonder pre-existente hartaandoeningen. Controleer nauwgezet op symptomen van hartfalen (bv. dyspneu, oedeem, snelle gewichtstoename) en overweeg gepaste maatregelen bij het ontstaan hiervan zoals dosisonderbreking, dosisverlaging of staken van de behandeling. Er zijn gevallen bekend waarbij de symptomen verdwenen na staken van de behandeling.

(Acuut) nierfalen is gemeld, waarvan sommige met fatale afloop en sommige waarbij hemodialyse noodzakelijk was of met een hyperkaliëmie graad 4. Daarom vóór de behandeling én regelmatig tijdens de behandeling de nierfunctie controleren, vooral bij risicofactoren voor óf een voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie.

Gastro-intestinale toxiciteit: is bij kinderen met ALCL of IMT zeer vaak gemeld; braken en diarree traden in klinisch onderzoek respectievelijk bij 95% en 85% van de patiënten op. Geef anti-emetica voorafgaand aan de behandeling om misselijkheid en braken te voorkomen. Behandel gastro-intestinale toxiciteit met anti-emetica en antidiarreemiddelen. Als kinderen misselijkheid graad 3 ontwikkelen die langer dan 3 dagen aanhoudt of diarree of braken graad 3 of 4 ondanks maximale therapie, de behandeling onderbreken totdat symptomen zijn verdwenen. Hervat crizotinib met een lager dosisniveau. Op klinische indicatie ondersteunende behandeling, zoals hydratie en aanvulling van elektrolyten, overwegen.

Wees in verband met de kans op gastro-intestinale perforatie voorzichtig bij risicofactoren hiervoor zoals (een voorgeschiedenis van) diverticulitis, metastasen in het maag-darmkanaal en bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico op gastro-intestinale perforatie (zoals NSAID's); laat de patiënt zich direct melden wanneer eerste symptomen van een gastro-intestinale perforatie zich voordoen.

Op indicatie een compleet bloedbeeld inclusief differentiële telling van leukocyten uitvoeren. Herhaal dit regelmatig bij afwijkingen van graad 3 of 4 of bij optreden van koorts of een infectie.

Optreden van ernstig verlies van het gezichtsvermogen kan mogelijk komen door een stoornis van de N. opticus. Bij kinderen met ALCL of IMT voorafgaand aan de behandeling een oogheelkundig onderzoek verrichten, met een follow-up (incl. onderzoek van de retina) binnen 1 maand, en daarna om de 3 maanden of bij nieuwe symptomen van een visusstoornis. Bij een visusstoornis graad 2 de patiënt controleren en een dosisverlaging overwegen. Staak de behandeling en laat oogheelkundig onderzoek verrichten indien een ernstige visusstoornis (graad 3 of 4) optreedt. Er is onvoldoende informatie beschikbaar over het herhaalrisico bij hervatten van de behandeling; weeg hierbij het mogelijke voordeel van de patiënt af tegen de risico's.

Fotosensibilisatie: is gemeld. Adviseer langdurige blootstelling aan de zon te vermijden gedurende de behandeling en om in de buitenlucht beschermende maatregelen te nemen, bv. beschermende kleding of zonnebrandcrème.

De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.) met ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC, bij kinderen < 3 jaar met gerecidiveerd of refractair systemische ALK-positieve ALCL en bij kinderen < 2 jaar met niet-reseceerbare, recidiverende of refractaire ALK-positieve IMT.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij de combinatietherapie bij volwassenen en kinderen de bloeddruk controleren voorafgaand aan én regelmatig tijdens de behandeling, in verband met de kans op het ontstaan van hypertensie of hypotensie.

Hevige koortsaanvallen (koorts met ernstige rigor, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie) zijn gemeld, zowel bij volwassenen als kinderen. Meestal trad de koorts voor het eerst op in de eerste behandelmaand. De kans hierop is groter bij de combinatietherapie. Bij een lichaamstemperatuur van ≥ 38,5 ºC de behandeling met dabrafenib onderbreken en controleren op de aanwezigheid van een infectie; na herstel de behandeling herstarten, met een geschikte koortsprofylaxe (paracetamol of eventueel een NSAID). Indien de koorts gepaard ging met hevige klachten de behandeling herstarten in een verlaagde dosis.

Vermindering van de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) of linkerventrikeldisfunctie of hartfalen kan optreden, gemiddeld 2–5 maanden na aanvang van de behandeling bij volwassenen en gemiddeld 1 maand na aanvang van de behandeling bij kinderen. Ernstige linkerventrikeldisfunctie kan optreden als gevolg van myocarditis. Bepaal vóór de start van de behandeling, een maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden de LVEF; bij verslechtering de behandeling van trametinib aanpassen; zie voor meer details trametinib#waarschuwingen. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast.

Bij de combinatietherapie kan longembolie of diep-veneuze trombose optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen hiervan zoals dyspneu, pijn op de borst en/of zwelling van armen of benen. Bij een levensbedreigende longembolie de behandeling met zowel dabrafenib als trametinib definitief staken.

Bij de combinatietherapie kunnen ook bloedingen optreden; fatale intracraniële bloedingen zijn gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. De mediane tijd tot optreden van bloedingen is ca. 3 maanden.

Bij de combinatietherapie bij volwassenen kan interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis optreden, doorgaans 2–6 maanden na aanvang van de behandeling. Bij nieuwe of progressief verlopende pulmonale symptomen (bv. hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten) de behandeling met trametinib onderbreken; bij bevestiging van de diagnose behandelinggerelateerde ILD of pneumonitis trametinib definitief staken. De behandeling met dabrafenib kan met dezelfde dosis worden voortgezet.

Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis of matige tot ernstige leverfunctiestoornis. Tijdens de behandeling regelmatig serumcreatinine controleren, omdat nierfalen en granulomateuze nefritis bij volwassenen zijn gemeld. Dabrafenib is niet onderzocht bij een nierinsufficiëntie met creatinine > 1,5× ULN. Bij combinatiebehandeling bij zowel volwassenen als kinderen na het starten van de medicatie de leverfunctie elke 4 weken controleren gedurende 6 maanden en daarna op klinische indicatie.

Ernstige huiduitslag, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS zijn gemeld bij volwassenen; laat de patiënt zich onmiddellijk melden wanneer eerste tekenen van huiduitslag ontstaan. Indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling (zowel dabrafenib als trametinib) onmiddellijk staken.

Nieuwe huidcarcinomen en secundaire maligniteiten: tijdens behandeling met dabrafenib bij volwassenen zijn gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. (gemengd) keratoacanthoom) en nieuwe primaire melanomen gemeld. Vóór de behandeling een huidonderzoek uitvoeren, daarna maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling. Tijdens behandeling met BRAF–remmers zijn daarnaast niet–cutane secundaire maligniteiten gemeld, waaronder die met RAS-mutaties. Vóór de behandeling een hoofd– en hals/nekonderzoek (incl. inspectie van mondslijmvlies en lymfeklierpalpatie) uitvoeren en een CT–scan van borst en buik. Voor vrouwen wordt tevens een anaal en bekkenonderzoek aanbevolen. Tijdens de behandeling onderzoek uitvoeren waar klinisch nodig en tot 6 maanden na staken van de behandeling. Wees voorzichtig bij een maligniteit in de voorgeschiedenis of bij bestaande andere tumoren die geassocieerd zijn met RAS-mutaties.

Controleer regelmatig op klachten van het gezichtsvermogen zoals verandering van het zicht en fotofobie en daarnaast op oogpijn. Vissusstoornissen zijn gemeld bij zowel volwassenen als kinderen. Bij uveïtis, iridocyclitis en iritis de ontsteking onder controle houden met lokale behandelingen. Indien dit niet lukt de behandeling met dabrafenib onderbreken tot de oogontsteking is verdwenen, en herstart de behandeling met een lagere dosis. Bij de combinatietherapie is er geen dosisaanpassing van trametinib nodig. Indien bij de combinatietherapie een loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) optreedt (en bevestigd is), de behandeling van trametinib aanpassen, bij retinale vene-occlusie (RVO) de behandeling met trametinib definitief staken. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast. Zie voor meer informatie trametinib#waarschuwingen.

Bij combinatietherapie zijn colitis en gastro-intestinale perforatie gemeld; wees voorzichtig bij risicofactoren voor een gastro-intestinale perforatie zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen naar het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen zoals NSAID's.

Laat de patiënt zich melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral een aanhoudende buikpijn die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en daarnaast mogelijk ook misselijkheid, braken, diarree en koorts. Onderbreek de behandeling en wees voorzichtig met herstarten van de behandeling.

Denk aan de diagnose rabdomyolyse bij het optreden van spierpijn, braken en geestelijke verwardheid tijdens de combinatietherapie bij volwassenen.

Gevallen van sarcoïdose, met name met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn gemeld bij de combinatie met trametinib bij volwassenen. Meestal kon de behandeling worden voortgezet. Belangrijk is dat sarcoïdose niet verkeerd wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is gemeld in combinatie met trametinib bij volwassenen. Wees bij deze combinatie hier alert op en staak beide middelen als HLH wordt bevestigd.

Het optreden van het tumorlysissyndroom (TLS), dat fataal kan zijn, is in verband gebracht met het gebruik van dabrafenib in combinatie met trametinib. Risicofactoren voor TLS zijn o.a. een hoge tumorlast, reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Controleer patiënten met risicofactoren voor TLS nauwlettend en overweeg profylactische hydratie. TLS onmiddellijk behandelen zoals klinisch geïndiceerd.

Onderzoeksgegevens: relatief weinig onderzoeksgegevens laten zien dat de werkzaamheid van de combinatietherapie dabrafenib+trametinib bij melanoom, ná progressie op een voorafgaande BRAF-remmer, lager is. Daarom bij deze populatie eerst andere behandelopties overwegen. De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib bij wildtype BRAF-melanoom en wildtype BRAF-NSCLC zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid van de tabletten bij kinderen< 1 jaar is niet vastgesteld, de langetermijngegevens bij kinderen < 18 jaar zijn beperkt. De veiligheid en werkzaamheid van de capsules zijn niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hepatotoxiciteit: wees voorzichtig bij een vooraf bestaande matige tot ernstige leverfunctiestoornis, vanwege een verhoogde plasmaspiegel hierbij. Vóór en tijdens de behandeling ten minste maandelijks de leverwaarden controleren (ASAT, ALAT, AF, bilirubine). Hepatotoxiciteit kan enkele dagen tot enkele maanden na de start van de behandeling optreden. Indien zich ernstige wijzigingen voordoen in de leverfunctie, de behandeling staken en niet meer hervatten. Patiënten die drager zijn van de HLA-allelen DQA1*02:01 en DRB1*07:01 hebben meer kans op het ontstaan van hepatotoxiciteit.

Cardiotoxiciteit: vóór de behandeling vaststellen dat de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) binnen de normaalwaarden ligt en ook tijdens de behandeling de LVEF controleren. Wees voorzichtig bij aandoeningen die het QT-interval kunnen verlengen zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, cardiale aritmie, congenitaal of verworven QT-syndroom of gebruik van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie ook rubriek Interacties), omdat een concentratie-afhankelijke QT_c-verlenging is aangetoond. Corrigeer hypokaliëmie en hypomagnesiëmie vóór aanvang van de behandeling. Maak een elektrocardiogram (i.v.m. QT-meting) vóór gebruik van lapatinib en 1-2 weken na het begin van de behandeling en verder tijdens de behandeling indien klinisch geïndiceerd.

Diarree treedt doorgaans aan het begin van de behandeling op en duurt gewoonlijk 4–5 dagen. De diarree kan echter ook levensbedreigend zijn als deze samengaat met dehydratie, een verstoorde elektrolytenbalans, nierinsufficiëntie en/of neutropenie. Bij het begin van de behandeling de voor de patiënt normale stoelgang en eventuele symptomen (bv. koorts, krampende pijn, misselijkheid, braken, duizeligheid en dorst) vaststellen om veranderingen tijdens de therapie tijdig te kunnen opmerken. Profylactische behandeling met anti-diarreemiddelen wordt aanbevolen; bij ernstige diarree de therapie onderbreken of staken en zonodig vocht, elektrolyten en antibiotica (vooral bij diarree > 24 uur, koorts of neutropenie graad 3–4 CTCAE) toedienen.

Interstitiële longziekte (o.a. pneumonitis) zijn gemeld. Controleer op de symptomen kortademigheid, hoesten en koorts. Staak de behandeling bij een pulmonale toxiciteit van graad 3 of hoger.

Ernstige cutane reacties zijn gemeld. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen hiervan en staak de behandeling bij vermoeden van een dergelijke reactie, bv. erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse.

Onderzoeksgegevens: deelnemers aan registratiestudies naar de combinatiebehandeling lapatinib met een aromataseremmer, waren niet eerder behandeld met trastuzumab of een aromataseremmer. Voor deze patiëntenpopulatie is niet bekend wat de werkzaamheid is van een combinatie van lapatinib en een aromataseremmer vergeleken met een combinatie van trastuzumab en een aromataseremmer Er is geen ervaring met gebruik van lapatinib bij een ernstige nierfunctiestoornis. Wees voorzichtig met toepassing bij een verminderde leverfunctie; bij matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore resp. 7–9 en ≥ 10) nam bij een klein onderzoek na een eenmalige orale dosis van 100 mg de blootstelling aan lapatinib toe met respectievelijk 56% en 85%. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 18 j.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: overweeg alvorens imatinib te starten bij patiënten met HES/CEL of bij MDS/MPD mét een hoge concentratie eosinofielen, consultatie van een cardioloog, het maken van een echocardiogram en bepaling van het serum-troponine. Overweeg bij afwijkingen in genoemde onderzoeken het profylactisch gebruik van corticosteroïden (gedurende 1–2 weken) naast imatinib. Controleer verder bij alle patiënten regelmatig het lichaamsgewicht in verband met een mogelijke ernstige ophoping van vocht in de buik, longen of rond het hart, die vooral bij ouderen en patiënten met een hartaandoening kan optreden. Controleer patiënten met een (toegenomen kans op een) hartaandoening regelmatig op symptomen van hartfalen.

Hepatotoxiciteit: imatinib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. Bij verminderde leverfunctie het bloedbeeld en de leverenzymwaarden nauwgezet volgen. Let er op dat levermetastasen bij GIST-patiënten de leverfunctie kunnen verminderen. De kans op leverschade (waaronder leverfalen en levernecrose) is groter wanneer imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, vooral wanneer bekend is dat deze hepatotoxisch is.

HBV-reactivatie: bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.

Vóór aanvang van de therapie de nierfunctie controleren. Bij een gestoorde nierfunctie is de plasmaspiegel van imatinib verhoogd; wees daarom voorzichtig bij een bestaande ernstige nierfunctiestoornis. Bovendien kan langetermijnbehandeling met imatinib gepaard gaan met een klinisch significante afname van de nierfunctie, daarom óók nauwgezet controleren tijdens de therapie, vooral bij risicofactoren voor nierinsufficiëntie.

Controleer regelmatig het bloedbeeld. Beenmergremming, vooral neutropenie en trombocytopenie met een mediane duur van resp. 2–3 en 3–4 weken, treedt bij CML (met name tijdens de acceleratiefase of in de blastencrisis) vaker op dan bij GIST of de chronische fase van CML.

Volg bij patiënten met GIST de standaardprocedures voor monitoring en behandeling van bloedingen, in verband met de toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden.

Trombotische microangiopathie: bcr-abl-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met het ontstaan van trombotische microangiopathie (TMA). Bij verdenking op (eerste tekenen van) TMA de behandeling stopzetten en ADAMTS13-activiteit en ADAMTS13-antilichamen bepalen. Bij een stijging van ADAMTS13-antilichamen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, de behandeling met imatinib niet meer hervatten.

Fotosensibilisatie: laat de patiënt maatregelen nemen om blootstelling aan direct zonlicht (of artificieel zonlicht) te vermijden, zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.

Controleer regelmatig de TSH-spiegel bij patiënten die geen schildklier hebben en met levothyroxinevervangende therapie worden behandeld.

Onderzoeksgegevens kinderen: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:

kinderen < 2 jaar met CML;
kinderen < 1 jaar met Ph+ ALL;
kinderen < 18 jaar voor de overige indicaties; de ervaring hierbij is zeer beperkt.

Overdosering

Symptomen

Mogelijk verlenging van het PQ-interval; controle van het ECG wordt aanbevolen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lorlatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

bij doseringen tot 5000 mg werden naast de voor lapatinib bekende bijwerkingen, soms ook pijn aan de hoofdhuid en/of mucositis waargenomen. Na toediening van een dosering tot 9000 mg werd sinustachycardie (met normaal ECG) gemeld.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lapatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met imatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Lorlatinib is een selectieve, adenosinetrifosfaat(ATP-)competitieve remmer van ALK en c-ros oncogeen 1 (ROS1)-tyrosinekinasen. In dierproeven vertoonde lorlatinib aanzienlijke antitumoractiviteit bij tumoren die 'echinoderm microtubule-associated protein-like 4' (EML4)-fusies met ALK-variant 1 tot expressie brengen, waaronder ALK-mutaties L1196M, G1269A, G1202R en I1171T. Van de ALK-mutanten G1202R en I1171T is bekend dat ze resistentie bieden tegen alectinib, brigatinib, ceritinib en crizotinib.

Kinetische gegevens

F	ca. 81%.
T _max	1–2 uur.
Overig	passeert de bloed-hersenbarrière.
Metabolisering	door oxidatie en glucuronidering, voornamelijk door CYP3A4 en UGT1A4 tot inactieve metabolieten.
Eliminatie	met de urine ca. 48% (vnl. als metaboliet), met de feces ca. 41% (ca. 9% van de toegediende dosis als onveranderde stof).
T _1/2el	ca. 24 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Crizotinib remt ALK–receptor–tyrosinekinase (ALK–RTK) en de oncogene varianten hiervan (ALK–fusies en bepaalde ALK–mutaties). Remt tevens de hepatocyt–groeifactorreceptor (HGFR, c–Met)– tyrosinekinase en de ROS1-tyrosinekinase. Crizotinib vertoont een sterke groeiremmende activiteit en induceert apoptose in tumorcellijnen met expressie van ALK–fusie (bv. EML4–ALK, NPM–ALK), ROS1-fusies of met amplificatie van het ALK– of MET–genlocus.

Kinetische gegevens

T _max	4–6 uur.
F	ca. 43%.
V _d	ca. 25,3 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 91%.
Metabolisering	gedeeltelijk, voornamelijk door CYP3A4/5.
Eliminatie	ca. 63% met de feces (53% van de dosis onveranderd), 22% (2% onveranderd) met de urine.
T _1/2el	ca. 42 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Dabrafenib remt BRAF–kinasen met oncogene mutaties (V600–mutaties). Oncogene mutaties in BRAF leiden tot constitutieve activering van de RAS-/RAF-/MEK-/ERK-route. Door de remming van BRAF-kinasen wordt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten onderbroken, welke betrokken zijn bij celproliferatie, differentiatie en secretie.

Kinetische gegevens

Resorptie	voedsel vertraagt én vermindert de absorptie van dabrafenib.
F	capsule en tablet: gem. 95%. De suspensie van de dispergeerbare tablet zal gemiddeld een 20% lagere biologische beschikbaarheid hebben.
T _max	capsule en tablet: ca. 2 uur. Suspensie: ca. 1,5 uur.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	in de lever door voornamelijk CYP2C8 en CYP3A4 tot het actieve hydroxy–dabrafenib en desmethyl–dabrafenib (laatste wordt tevens gevormd in de darmen). De actieve metabolieten worden verder gemetaboliseerd door CYP3A4.
Eliminatie	met de feces 71%, met de urine 23% (als metabolieten).
T _1/2el	10 uur (dabrafenib en hydroxy–dabrafenib), 21–22 uur (desmethyl–dabrafenib).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Lapatinib remt de intracellulaire tyrosinekinase-activiteit van zowel EGFR (epidermale groeifactorreceptor)-(ErbB1) als HER2 ('human epidermal growth factor receptor 2')-(ErbB2) receptoren. Lapatinib remt hiermee (in vitro) ErbB-gemedieerde tumorcelgroei.

Kinetische gegevens

Resorptie	voedsel verhoogt de absorptie; de systemische blootstelling kan toenemen met een factor 2–4.
F	onvolledig en variabel.
T _max	na ca. 4 uur.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	uitgebreid, voornamelijk door CYP3A4/5.
Eliminatie	met de feces, waarvan ca. 27% onveranderd. Met de urine < 2%.
T _1/2el	ca. 24 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïne-tyrosine kinaseremmer. Imatinib remt op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptose, zowel bij BCR-ABL-positieve cellijnen als bij leukemische cellen van Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), acute lymfatische leukemie (ALL) en daarnaast bij gastro-intestinale stromale tumorcellen (GIST) met kit-expressie. Daarnaast is imatinib een krachtige remmer van receptorkinasen gericht op de 'platelet derived growth factor' (PDGF), de stamcelfactor (SCF) en 'C-kit', en remt het PDGF- en SCF-aangestuurde cellulaire processen.

Kinetische gegevens

Resorptie	snel.
F	98%.
Eiwitbinding	ca. 95% (imatinib, actieve metaboliet).
Metabolisering	door voornamelijk CYP3A4, tot o.a. het even actieve N-gedemethyleerde piperazinederivaat.
Eliminatie	binnen 7 dagen: met de feces ca. 68%, (20% onveranderd) en ca. 13% met de urine, (5% onveranderd).
T _1/2el	ca. 18 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd