Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Lorviqua XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 25 mg, 100 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Afinitor XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet
Sterkte: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Everolimus XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet
Sterkte: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Votubia XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet
Sterkte: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Toedieningsvorm: Tablet, dispergeerbaar
Sterkte: 5 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Xalkori XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 200 mg, 250 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Stivarga XGVS Aanvullende monitoring Bayer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 40 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor de behandeling van niercelcarcinoom en borstkanker (mammacarcinoom) staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor crizotinib bij ALK-positieve, gemetastaseerde NSCLC als eerstelijnsbehandeling en bij ALK-positieve, gemetastaseerde NSCLC als tweedelijnstherapie staan de adviezen van commissie BOM op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Zie voor de adviezen van regorafenib bij de verschillende indicaties de Commissie BOM (onder regorafenib).

Zie voor de behandeling van colorectaal carcinoom en hepatocellulair carcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

Gevorderd of gemetastaseerd, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf bij wie ziekteprogressie optrad na

alectinib of ceritinib als de eerste behandeling met een ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI); óf
crizotinib en ten minste één andere ALK-TKI.

Indicaties

Afinitor, everolimus generiek

Gevorderd niercelcarcinoom bij patiënten bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met 'VEGF-targeted' therapie.
Inoperabele of gemetastaseerde goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong, bij volwassenen met progressieve ziekte.
Inoperabele of gemetastaseerde goed gedifferentieerde (graad 1 of 2) niet-functionele neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong, bij volwassenen met progressieve ziekte.
Gevorderd hormoonreceptor-positief HER2-negatief mammacarcinoom, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie, volgend op een niet-steroïde aromataseremmer (anastrozol of letrozol).

Votubia

Renaal angiomyolipoom bij volwassenen, geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC), waarbij er een kans is op complicaties (gebaseerd op factoren zoals tumorgrootte, aanwezigheid van een aneurysma of van meerdere of bilaterale tumoren), maar waarbij onmiddellijk operatief ingrijpen niet noodzakelijk is.
Sub-ependymale reuscel-astrocytomen (SEGA) bij volwassenen en kinderen, geassocieerd met het Tubereuze Sclerosis Complex (TSC), wanneer een operatieve ingreep niet mogelijk is.

Indicaties

ALK (anaplastisch lymfoom kinase)–positief, gevorderd of gemetastaseerd niet–kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen als monotherapie:
- als eerstelijnsbehandeling;
- na eerdere behandeling voor ALK-positief gevorderd of gemetastaseerd NSCLC.

ROS1–positief, gevorderd of gemetastaseerd niet–kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen als monotherapie.

Gerecidiveerd of refractair ALK-positief anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) bij kinderen ≥ 6 jaar als monotherapie.

Gerecidiveerde of refractair ALK-positieve niet-reseceerbare inflammatoire myofibroblastaire tumor (IMT) bij kinderen ≥ 6 jaar als monotherapie.

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met:

gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor andere beschikbare behandelingen, zoals chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti–VEGF–behandeling en een anti–EGFR–behandeling;
niet-operabele of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), die progressie vertonen op of intolerant zijn voor eerdere behandeling met imatinib en sunitinib;
hepatocellulair carcinoom (HCC), die eerder behandeld zijn met sorafenib.

Doseringen

Test voorafgaand aan de behandeling op ALK-positief NSCLC.

Klap alles open Klap alles dicht

Gevorderd of gemetastaseerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (< 65 j.)

100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Ouderen (≥ 65 j.): er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een lagere dosis aanbevolen, bv. 75 mg 1×/dag. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege onvoldoende gegevens wordt gebruik niet aanbevolen bij een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN, óf indien er sprake is van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN.

In combinatie met sterke CYP3A4/5-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien combinatie onvermijdelijk is: startdosis verlagen naar 75 mg 1×/dag. Bij staken van de sterke CYP3A4/5-remmer, na een 'wash out'-periode van 3–5 (eliminatie)halfwaardetijden van de remmer, de dosis van lorlatinib ophogen naar die werd gebruikt vóór het inzetten van de sterke remmer.

Ernstige bijwerkingen: Algemeen: bij eerste dosisverlaging wordt de dagdosis 75 mg 1×/dag, bij een tweede dosisverlaging 50 mg 1×/dag. Als 50 mg 1×/dag niet wordt verdragen, de behandeling definitief staken. Zie verder voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlenging PQ-interval/AV-blok, pneumonitis, effecten op het centrale zenuwstelsel, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, stijging van lipase/amylase-spiegels, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).

Gemiste dosis: deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, tenzij het minder dan 4 uur is vóór de volgende dosis; dan de dosis overslaan en doorgaan met die volgende dosis.

Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder breken, kauwen of vermalen) innemen met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

Doseringen

Votubia: let op: de tabletten en dispergeertabletten mogen niet afwisselend gebruikt worden. Bij het overschakelen van de ene naar de andere farmaceutische vorm de dosis aanpassen naar de dichtstbijzijnde sterkte van de nieuwe farmaceutische vorm en de everolimus dalconcentratie na ten minste 1 week controleren.

Votubia: bij de behandeling van SEGA is doseren op geleide van de bloedconcentratie van everolimus noodzakelijk; evalueer de dalconcentratie na ten minste 1 week na de initiële dosis en vervolgens na iedere dosiswijziging, na de eventuele start of wijziging van matige CYP3A4- en/of Pgp -remmers, na elke verandering in de leverstatus (Child-Pughscore) en bij verandering in het SEGA volume. Bij eventuele start of wijziging van matige CYP3A4-inductoren de dalconcentratie na 2 tot 4 weken controleren vanwege de natuurlijke degradatietijd van de geïnduceerde enzymen. Zie voor meer informatie over het doseren op geleide van de bloedspiegel van Everolimus de monografie op tdm-monografie.org (van NVZA). Evalueer het SEGA volume 3 maanden na het starten van de behandeling. Bij de behandeling van renaal angiomyolipoom is controle van de dalconcentratie een optie na verandering in de leverstatus (Child-Pughscore), na de start of wijziging van matige tot sterke CYP3A4-remmers of -inductoren en bij verandering van SEGA volume.

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom, neuro-endocriene tumoren of mammacarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Afinitor of everolimus generiek: 10 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bij comedicatie met een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer: overweeg dosisverlaging naar 5 mg 1×/dag of 2,5 mg 1×/dag.

Bij comedicatie met sterke CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zoals rifampicine (indien strikt noodzakelijk): overweeg een stapsgewijze dosisverhoging naar max. 20 mg/dag met verhogingen van 5 mg op dag 4 en 8 volgend op de start van de inductor.

Verminderde leverfunctie: bij lichte leverinsufficïentie (Child-Pughscore 5–6) is de aanbevolen dosis 7,5 mg/dag, bij matige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 7–9) 5 mg/dag. Bij ernstige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 10–15) alleen gebruiken na zorgvuldige afweging, max. 2,5 mg/dag.

Bij verminderde nierfunctie is een aanpassing van de dosis niet nodig.

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, febriele neutropenie, niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis, metabole afwijkingen, andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4).

Subependymale reuscel-astrocytomen (SEGA)

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 1 jaar

Votubia: voorzichtige titratie kan nodig zijn om het optimale therapeutische effect te bereiken. Startdosering 4,5 mg/m² lichaamsoppervlak (formule van Dubois). Op grond van farmacokinetische simulaties wordt bij een leeftijd van 1 tot < 3 jaar een startdosering van 7 mg/m² lichaamsoppervlak aanbevolen. De dosis op geleide van de volbloed dalconcentratie zonodig verhogen met stappen van 2,5 mg of zo dicht mogelijk daarbij (een hoeveelheid afgerond op de eerstvolgende beschikbare tabletsterkte). Bij de geïndividualiseerde dosistitratie kan men zich richten op de volgende formule: nieuwe dosis = huidige dosis × (doel dalconcentratie/huidige dalconcentratie). Bij bereiken van een stabiele dosis de dalconcentratie elke 3–6 maanden controleren (bij een veranderende lichaamsoppervlakte) of elke 6–12 maanden (bij een stabiele lichaamsoppervlakte). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bij comedicatie met een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer: verlaag de dagelijkse dosis met circa de helft en controleer op bijwerkingen; verdere dosisvermindering kan nodig zijn. Bij staken van de remmer ten minste 2–3 dagen wachten alvorens terug te keren naar de oorspronkelijke dosering. De dalconcentratie ten minste 1 week na het staken van de remmer controleren.

Bij comedicatie met sterke CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zoals rifampicine (indien strikt noodzakelijk): bij een dalconcentratie < 5 ng/ml, verhoog de dagelijkse dosis met 2,5 mg elke 2 weken. Bij toevoeging van nog een andere sterke inductor hoeft de dosis niet altijd te worden aangepast. Beoordeel na 2 weken de dalconcentratie en pas zonodig de dosis aan in stappen van 2,5 mg. Bij staken van één van de inductoren hoeft de dosis niet altijd te worden aangepast; beoordeel na 2 weken de dalconcentratie. Als alle sterke inductoren worden gestopt ten minste 3–5 dagen wachten alvorens terug te keren naar de oorspronkelijke dosering. De dalconcentratie 2–4 weken later bepalen vanwege de natuurlijke degradatietijd van de geïnduceerde enzymen.

Bij leverinsufficiëntie: bij lichte leverinsufficïentie (Child-Pughscore 5–6) starten met 75% van de aanbevolen dosis, bij matige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 7–9) met 50% van de aanbevolen dosis. Bij ernstige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 10–15) en bij kinderen met een leverfunctiestoornis wordt everolimus niet aanbevolen. Indien bij volwassenen toch everolimus wordt gebruikt bij ernstige leverinsufficiëntie, dan 25% van de aanbevolen dosis niet overschrijden. De dalconcentraties ten minste 1 week na elke verandering in de leverstatus bepalen.

Bij nierinsufficiëntie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, febriele neutropenie, niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis, metabole afwijkingen, andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4).

Renaal angiomyolipoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Votubia: 10 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bij comedicatie met een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer: overweeg dosisverlaging naar 5 mg of 2,5 mg per dag en controleer op bijwerkingen. Bij staken van de remmer ten minste 2–3 dagen wachten alvorens terug te keren naar de oorspronkelijke dosering.

Bij comedicatie met sterke CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zoals rifampicine (indien strikt noodzakelijk): overweeg een stapsgewijze dosisverhoging naar max. 20 mg/dag met verhogingen van ≤ 5 mg op dag 4 en 8 volgend op de start van de inductor. Bij staken van de inductor ten minste 3–5 dagen wachten alvorens terug te keren naar de oorspronkelijke dosering.

Bij leverinsufficiëntie: bij lichte leverinsufficïentie (Child-Pughscore 5–6) is de aanbevolen dosis 7,5 mg/dag, bij matige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 7–9) 5 mg/dag. Bij ernstige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 10–15) alleen gebruiken na zorgvuldige afweging, max. 2,5 mg/dag.

Bij nierinsufficiëntie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, febriele neutropenie, niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis, metabole afwijkingen, andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4).

Bij staken van een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer een 'wash out'-periode van ten minste 2–3 dagen aanhouden alvorens de dosering weer te verhogen. Bij staken van een (matige) inductor een 'wash out'-periode van ten minste 3–5 dagen aanhouden alvorens de dosering weer te verlagen.

Een gemiste dosis niet alsnog innemen, maar doorgaan met de voorgeschreven eerstvolgende dosis.

Toediening: de niet-dispergeerbare tablet(ten) heel innemen met een glas water, steeds op hetzelfde tijdstip en steeds met of zonder voedsel. Votubia tabletten: bij een slikstoornis de tablet(ten) volledig uiteen laten vallen in een glas met 30 ml water, daarna met nieuw water restant opdrinken. Votubia dispergeerbare tabletten: alleen toedienen als een suspensie in water. De suspensie ofwel in een doseerspuit voor orale toediening ofwel in een klein glas bereiden en direct na de bereiding toedienen; als de suspensie niet is toegediend na 30 minuten (via orale doseerspuit) of 60 minuten (in een klein glas), dan de suspensie afvoeren en een nieuwe suspensie bereiden.

Doseringen

Indien gespecificeerd voor de indicatie, vóór starten van de behandeling de ALK-positieve of ROS1-positieve status vaststellen met een hiervoor gevalideerde test.

Voorafgaand aan de behandeling bij kinderen anti-emetica geven om misselijkheid en braken te voorkomen.

Klap alles open Klap alles dicht

ALK-positieve of ROS1-positieve, gevorderd of gemetastaseerd NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen)

250 mg 2×/dag continu.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 - < 90 ml/min) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) zonder hemodialyse of peritoneale dialyse de dosering verlagen naar 250 mg 1×/dag. Eventueel de dosering na ten minste 4 weken verhogen tot 200 mg 2×/dag. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die gedialyseerd worden.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (ASAT > 'upper limit of normal' (ULN) en totaal bilirubine ≤ ULN óf elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > ULN, maar ≤ 1,5 × ULN) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 1,5 × ULN en ≤ 3 × ULN) de dosering verlagen naar 200 mg 2×/dag. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 3 × ULN) de dosering verlagen naar 250 mg 1×/dag. De aanpassing van de dosis volgens de Child-Pugh-classificatie is niet onderzocht.

ALK-positief ALCL of ALK-positieve IMT

Kinderen ≥ 6 jaar

280 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Als startdosis geldt:

lichaamsoppervlak 0,60–0,80 m²: 200 mg 2×/dag;

lichaamsoppervlak 0,81–1,16 m²: 250 mg 2×/dag;

lichaamsoppervlak 1,17–1,51 m²: 400 mg 2×/dag;

lichaamsoppervlak 1,52–1,69 m²: 450 mg 2×/dag;

lichaamsoppervlak ≥ 1,70 m²: 500 mg 2×/dag;

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 – < 90 ml/min) is een aanpassing van de startdosis niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) zonder hemodialyse of peritoneale dialyse geef de dosering zoals in de kolom 'tweede dosisverlaging' van tabel 4 in de officiële productinformatie van CBG/EMA rubriek 4.2. Eventueel de dosering na ten minste 4 weken verhogen tot de dosering vermeld in de kolom 'eerste dosisverlaging' van tabel 4. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die gedialyseerd worden. De adviezen bij kinderen zijn gebaseerd op onderzoek bij volwassenen.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (ASAT > 'upper limit of normal' (ULN) en totaal bilirubine ≤ ULN óf elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > ULN, maar ≤ 1,5 × ULN) is een aanpassing van de startdosis niet nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 1,5 × ULN en ≤ 3 × ULN) of ernstig verminderde leverfunctie (elke ASAT-waarde en totaal bilirubine > 3 × ULN) respectievelijk een eerste dosisverlaging of tweede dosisverlaging instellen op basis van het lichaamsoppervlak volgens tabel 4 van de officiële productinformatie van CBG/EMA rubriek 4.2. De adviezen bij kinderen zijn gebaseerd op onderzoek bij volwassenen.

Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. hematologische bijwerkingen, stijging van leverenzymwaarden, interstitiële longziekte, QT-verlenging, bradycardie of een oogaandoening) de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2 t/m 6).

Een gemiste dosis meteen innemen, tenzij het minder dan 6 uur duurt tot de volgende dosis. Niet twee doses tegelijk innemen om een gemiste dosis in te halen.

Toediening: de capsules heel innemen met water. Géén grapefruit-/pompelmoessap gebruiken. Kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Bij kinderen vooraf nagaan of zij in staat zijn de capsules in hun geheel in te nemen.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd colorectaal carcinoom, niet-operabele of gemetastaseerde GIST of hepatocellulair carcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

160 mg 1×/dag gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week zonder behandeling; dit wordt gezien als één behandelcyclus (4 weken). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Dosisaanpassingen in stappen van 40 mg doen. De laagst aanbevolen dosering is 80 mg/dag, de max. dosering is 160 mg/dag.

Gestoorde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig.

Gestoorde leverfunctie: bij lichte stoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij matige stoornis (Child-Pughscore 7–9) kan geen doseeradvies worden gegeven, gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) wordt ontraden vanwege onvoldoende gegevens (zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter leverfunctie).

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hand-voetsyndroom, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2). Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Een vergeten dosis alleen op dezelfde dag inhalen. Bij braken na toediening géén vervangende dosis innemen.

Toediening: de dosis elke dag op hetzelfde tijdstip innemen. De tabletten heel innemen met water na een lichte maaltijd met < 30% vet, zoals 1 portie ontbijtgranen (ca. 30 g), 1 glas magere melk, 1 sneetje toast met jam, 1 glas appelsap en 1 kop koffie of thee (520 calorieën, 2 g vet).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree, obstipatie. Hypertensie. Perifere neuropathie (bv. paresthesie, neuralgie, verlamming van de N. peroneus, spierzwakte, loopstoornis, carpale-tunnelsyndroom), hoofdpijn, cognitieve effecten (bv. geheugenstoornis, aandachtsstoornis, dementie en meer psychische effecten zoals hyperactiviteit, desoriëntatie, verwardheid, delier, leesstoornis). Stemmingseffecten (bv. prikkelbaarheid, affectieve stoornis, agitatie, agressie, angst, depressie, euforie, manie, persoonlijkheidsverandering). Visusstoornis (bv. wazig zien, diplopie, fotofobie, fotopsie, 'mouches volantes'). Huiduitslag (bv. pruritisch, maculopapuleus; acneïforme dermatitis). Artralgie, myalgie. Oedeem, vermoeidheid. Toename lichaamsgewicht. Anemie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Stijging lipase- en/of amylase-spiegel.

Vaak (1-10%): pneumonitis. Spraakstoornis. Hallucinaties. Hyperglykemie. Proteïnurie.

Soms (0,1-1%): PQ-verlenging/AV-blok op het ECG.

Verder is gemeld: verlaging van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF).

Bijwerkingen

Afinitor en everolimus generiek

Zeer vaak (> 10%): stomatitis, misselijkheid, diarree. Verminderde eetlust. Vermoeidheid, asthenie. Hoofdpijn, smaakstoornis. Bloedneus, hoest. Huiduitslag, jeuk. Perifeer oedeem. Gewichtsafname. Anemie. Hyperglykemie, hypercholesterolemie.

Vaak (1–10%): bloedingen, hypertensie, lymfoedeem. Pneumonie, interstitiële longziekte, longinfiltratie, dyspneu. Koorts. Mond- en tongulceratie, orale pijn, droge mond, dysfagie, dyspepsie, braken, slijmvliesontsteking van het maag-darmkanaal. Slapeloosheid. Droge huid, erytheem, huidlaesies, huidexfoliatie, had-voetsyndroom, milde alopecia, nagelafwijkingen, onychoclase. Ooglidoedeem. Artralgie. Urineweginfectie, (acuut) nierfalen. Onregelmatige menstruatie. Diabetes mellitus. Leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie. Stijging ASAT, ALAT. Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, dehydratie.

Soms (0,1–1%): overgevoeligheid. Congestief hartfalen. Longembolie, hemoptoë, bronchitis. Diep-veneuze trombose, opvliegers. Sepsis, herpes zosterinfectie, abces. Glossitis, glossodynie. Ageusie. Conjunctivitis. Non-cardiale pijn borstkas. Vaker urineren overdag. Amenorroe. Gestoorde wondgenezing. Pancytopenie.

Zelden (0,01–0,1%): alveolitis, alveolaire bloeding, 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS). Angio-oedeem. Virale myocarditis. Zuivere rode bloedcelaplasie.

Verder zijn gemeld: opportunistische infecties (zoals aspergillose, candidiase, pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP), hepatitis B). Reactivatie van een eerder doorgemaakte infectie met HBV (soms met fatale afloop). Radiatie-recallfenomeen, versterking van bestralingstherapie.

Votubia

Zeer vaak (> 10%): pneumonie (incl. pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP), infectie van de bovenste luchtwegen (bv. nasofaryngitis), hoesten. Sinusitis. Vermoeidheid, koorts. Hoofdpijn. Stomatitis, mondulcera, diarree. Verminderde eetlust. Huiduitslag (erythemateus), acne. Urineweginfectie. Onregelmatige menstruatie, amenorroe. Hypercholesterolemie.

Vaak (1–10%): overgevoeligheid. Pneumonitis, (streptokokken)faryngitis, bloedneus. Hypertensie, lymfoedeem. Otitis media. Gingivitis, pijn in de mond, misselijkheid, braken, gastritis, virale gastro-enteritis, buikpijn, obstipatie, flatulentie. Cellulitis, acneïforme dermatitis, jeuk, droge huid, alopecia. Smaakstoornis. Prikkelbaarheid, agressie. Slapeloosheid. Menorragie, ovariumcyste, uitgestelde menstruatie. Gewichtstoename. Leukopenie, neutropenie, lymfopenie, anemie, trombocytopenie. Hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie. Proteïnurie. Verhoogd lactaatdehydrogenase. Verhoogd LH.

Soms (0,1–1%): virale bronchitis, pneumonitis. Sepsis. Tongulcera, glossitis, pijnlijk tandvlees, ulcera op de lippen. Angio-oedeem. Huiduitslag (maculair, maculopapuleus, erythemateus, gegeneraliseerd), herpes zosterinfectie. Rabdomyolyse. Verhoogd FSH.

Verder is gemeld: radiatie-recallfenomeen, versterking van bestralingstherapie.

Bijwerkingen

Bij volwassenen met ALK-positief of ROS1-positief NSCLC

Zeer vaak (> 10%): bradycardie. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Neuropathie ( bv. neuralgie, neuritis, paresthesie, perifere neuropathie (sensorisch en/of motorisch), polyneuropathie, spierzwakte, loopstoornis), duizeligheid, smaakstoornis. Visusstoornis, waaronder wazig zien, diplopie, fotofobie, fotopsie, zien van halo's, zwevende deeltjes in het oog, gezichtsvelduitval. Huiduitslag. Vermoeidheid, oedeem (lokaal en/of gegeneraliseerd). Neutropenie, leukopenie, anemie. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, γ-GT.

Vaak (1–10%): hartfalen (soms met fataal verloop), QT–verlenging, syncope. Interstitiële longziekte zoals pneumonitis, alveolitis en 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS). Dyspepsie, oesofagitis. Niercyste, nierabces. Verhoogde creatininewaarde in het bloed, verhoogde AF-waarden. Verlaagde waarden testosteron in bloed. Hypofosfatemie.

Soms (0,1–1%): gastro-intestinale perforatie, waaronder die van het colon. Levertoxiciteit met fatale afloop. (Acuut) nierfalen. Fotosensibilisatie. Verhoogde waarde creatinekinase in het bloed.

Bij kinderen met ALK-positief ALCL of IMT

Zeer vaak (> 10%): neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie. Hypofosfatemie, verminderde eetlust. Neuropathie, dysgeusie. Visusstoornis. Bradycardie, duizeligheid. Braken, diarree, misselijkheid, obstipatie, dyspepsie, buikpijn. Stijging transaminasewaarden, stijging alkalische fosfatase in het bloed. Stijging creatinine in het bloed. Oedeem, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): QT-verlenging. Oesofagitis. Huiduitslag.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hemorragie (soms fataal), hypertensie (bij ≥ 30%). Infectie (bij > 30%, fataal verloop is gemeld). Stomatitis, misselijkheid, braken, diarree (bij ≥ 30%), obstipatie. Verminderde eetlust en voedselinname, gewichtsverlies (alle ≥ 30%). Asthenie/vermoeidheid (≥ 30%), koorts, mucositis. Dysfonie (≥ 30%). Hand–voetsyndroom (bij > 50% en relatief vaker bij Aziatische (vooral Japanse) patiënten), huiduitslag. Anemie, trombocytopenie. Hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasewaarden.

Vaak (1–10%): droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastro-enteritis. Smaakstoornis, tremor, perifere neuropathie. Hoofdpijn. Droge huid, exfoliatieve huiduitslag, alopecia. Spierspasmen. Proteïnurie. Hypothyroïdie. Leukopenie. Dehydratie, hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyperurikemie. Verhoogde amylase- en lipasenwaarden, afwijkende INR-waarde.

Soms (0,1–1%): hypertensieve crisis. Myocardischemie (waaronder myocardinfarct). Overgevoeligheidsreactie. Maag–darmperforatie (soms fataal), maag–darmfistel. Ernstige leverschade (soms fataal). Pancreatitis. Erythema multiforme, nagelaandoening.

Zelden (0,01–0,1%): keratoacanthoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Stevens–Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Trombotische micro-angiopathie.

Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie.

Interacties

Lorlatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en UGT1A4. Combinatie met sterke CYP3A4/5-inductoren (bv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de blootstelling aan lorlatinib en is daarom gecontra-indiceerd. Vermijd combinatie met matige CYP3A4/5-inductoren zoals oxcarbazepine, rifabutine, efavirenz. Denk eraan dat het effect van inductoren geleidelijk intreedt (dagen/weken) en na staken lang kan aanhouden (enkele weken).

Vermijd bij voorkeur combinatie met sterke CYP3A4/5 remmers zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat en grapefruit-/pompelmoessap; indien combinatie met een sterke CYP3A4/5-remmer noodzakelijk is, dan wordt een dosisverlaging voor lorlatinib aanbevolen (zie de rubriek Dosering).

Lorlatinib is zelf een matige CYP3A4/5-inductor. Vermijd combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door dit enzymsysteem worden omgezet en een smalle therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE-5-remmers (bv. sildenafil), sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers; de bloedspiegel van deze geneesmiddelen kan worden verlaagd.

Lorlatinib is een matige inductor van P-glycoproteïne (Pgp). Wees in combinatie met lorlatinib voorzichtig bij gebruik van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine en dabigatran, omdat de plasmaconcentratie van deze middelen kan dalen.

In vitro-onderzoeken duiden erop dat lorlatinib tevens de volgende transporters in klinisch relevante concentraties kan remmen: BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 en OAT3. Wees vooralsnog alert op mogelijke interacties met geneesmiddelen die in belangrijke mate gebruik maken van deze enzymsystemen en transporters.

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie geven of bekend zijn met AV-blok als mogelijke bijwerking zoals β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, verapamil, amiodaron, propafenon, mefloquine, cholinesteraseremmers en pilocarpine.

Lorlatinib kan hormonale anticonceptiva ineffectief maken; een niet-hormonale anticonceptiemethode wordt aanbevolen.

Interacties

Everolimus kan de respons op een vaccinatie verminderen. Tijdens een behandeling met everolimus vaccinatie met levende vaccins vermijden.

Everolimus is een substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (Pgp). Comedicatie met sterke remmers en inductoren van CYP3A4 en/of Pgp wordt afgeraden. Sterke remmers zijn o.a. triazool-antimycotica (zoals itraconazol, posaconazol, voriconazol), claritromycine, HIV-proteaseremmers (zoals atazanavir, darunavir, ritonavir) en grapefruit-/pompelmoessap; deze verhogen in belangrijke mate de plasmaconcentratie van everolimus. Sterke inductoren zijn o.a. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, primidon, fenytoïne, dexamethason, efavirenz en nevirapine; deze verlagen in belangrijke mate de plasmaconcentratie van everolimus. Bij combinatie met matig-sterke remmers van CYP3A4 en/of Pgp (zoals erytromycine, imatinib, verapamil, ciclosporine, cannabidiol (Pgp-remmer), fluconazol, diltiazem, fosamprenavir) kan de dosering van everolimus worden verlaagd (zie rubriek Dosering), en de klinische toestand van de patiënt nauwlettend controleren. Indien combinatie met een sterke inductor toch is geïndiceerd, de dosering van everolimus verhogen (zie rubriek Dosering).

Everolimus remt zelf intestinale CYP3A4 en Pgp. Het kan daardoor de biologische beschikbaarheid en bloedconcentratie van gelijktijdig oraal toegediende substraten voor CYP3A4 en Pgp verhogen; dit kan van belang zijn als de substraten een nauwe therapeutische breedte hebben zoals kinidine, pimozide, fentanyl, alprazolam, midazolam en sommige statinen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen die een nefrotoxische werking hebben.

Combinatie met ACE-remmers vergroot de kans op angio-oedeem.

Everolimus verhoogt de kans op bloedingen; wees voorzichtig bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen (incl. trombocytenaggregatieremmers).

Combinatie met oestrogenen wordt afgeraden.

Versterking van de toxiciteit van bestralingstherapie is gemeld bij patiënten die everolimus kregen.

Interacties

Sterke CYP3A–remmers zoals claritromycine, erytromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol verhogen de blootstelling aan crizotinib; de combinatie vermijden. Wees voorzichtig met matig-sterke CYP3A4-remmers zoals diltiazem en verapamil. Sterke CYP3A–inductoren zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint–janskruid verlagen de blootstelling aan crizotinib; de combinatie vermijden.

Crizotinib is zelf (ook) een matige remmer van CYP3A. Vermijd gelijktijdige toediening met CYP3A–substraten met een smalle therapeutische breedte zoals alfentanil, fentanyl, alprazolam, ciclosporine, domperidon, ergot–derivaten, midazolam, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus, sommige statinen en sommige HIV–proteaseremmers. Indien één van de combinaties toch noodzakelijk is, nauwgezette controle uitvoeren.

In vitro remt crizotinib CYP2B6; voorzichtig bij de combinatie met CYP2B6-substraten zoals bupropion en efavirenz. Mogelijk remt crizotinib organische kationtransporters (OCT's); voorzichtig bij de combinatie met substraten van OCT's zoals metformine. Mogelijk remt crizotinib ook Pgp, en verhoogt het daardoor de blootstelling aan substraten voor Pgp; bij combinatie met substraten voor Pgp met een smalle therapeutische breedte (bv. digoxine, colchicine, dabigatran, paclitaxel, pravastatine, vincristine) nauwkeurige klinische controle uitvoeren. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan mogelijk verminderen.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, ibutilide, methadon, kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica. Er is meer kans op bradycardie bij de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie als bijwerking geven zoals β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, verapamil, mefloquine, cholinesteraseremmers en pilocarpine.

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen met een bekend risico van gastro-intestinale perforatie (zoals NSAID's).

Wees voorzichtig met de combinatie met nefrotoxische of hepatotoxische geneesmiddelen.

Interacties

Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers, omdat de blootstelling aan regorafenib en actieve metabolieten kan veranderen; dit zijn o.a. claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol. Zo ook gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4–inductoren vermijden; dit zijn o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifabutine, rifampicine en sint–janskruid.

Regorafenib remt UGT1A1 en UGT1A9, voorzichtig bij gelijktijdige toediening met substraten hiervan (o.a. een actieve metaboliet van irinotecan).

Regorafenib remt tevens BCRP; bij combinatie met substraten hiervan die een kleine therapeutische breedte hebben, zoals dabigatran, colchicine, methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine, nauwkeurig letten op verschijnselen van toxiciteit van deze middelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend bij de mens. Bij dieren bij (supra)therapeutische doseringen schadelijk gebleken, waargenomen zijn misvormingen (zoals gedraaide ledematen, polydactylie, gastroschisis, verwijde hersenventrikels, hooggewelfd gehemelte, misvormde nieren), een verhoogde embryoletaliteit en een lager foetaal gewicht.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij het mannelijk geslacht in therapeutische doseringen seminifere tubulaire degeneratie en/of atrofie in de testes en epididymale veranderingen waargenomen en in de prostaat minimale tot lichte glandulaire atrofie. Deze veranderingen waren gedeeltelijk tot volledig reversibel. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; een vrouw tot 35 dagen, een man tot 14 weken na afronding van de therapie. Een vrouw dient een niet-hormonale anticonceptiemethode toe te passen (zie ook de rubriek Interacties). Een man met een vrouwelijke partner die zwanger is óf kan worden, dient een condoom toe te passen.

Zwangerschap

Everolimus passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook bij subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (embryo- en foetotoxiciteit, waaronder verhoogde mortaliteit).

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: In dieronderzoek werd de mannelijke vruchtbaarheid aangetast (reversibel). Bij vrouwelijke patiënten is amenorroe waargenomen.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 8 weken na de therapie. Hierbij géén hormonale anticonceptiva met oestrogenen gebruiken.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (vergroot postimplantatieverlies, afgenomen foetaal lichaamsgewicht en bij hogere dosering verminderde botvorming in groeiende lange botten).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Niet–klinische veiligheidsbevindingen laten een aantasting van de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid zien. Raad een man of vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over behoud van vruchtbaarheid.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 90 dagen na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen van het skelet, hart, de belangrijkste bloedvaten en urinewegen).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn negatieve effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen (slechts ten dele reversibel).

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot 8 weken na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tot een week na de laatste dosis.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tijdens en tot 2 weken na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Remming van de groei en ontwikkeling van het kind.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor andere rapamycinederivaten, zoals temsirolimus of sirolimus.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen (klinisch relevante) contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hyperlipidemie: bepaal vóór aanvang van de behandeling en na 2, 4 en 8 weken na de start ervan en regelmatig daarna de serumwaarden van cholesterol en triglyceriden. Het aanvangen of aanpassen van een lipidenverlagende behandeling kan aangewezen zijn. Ook kan dosisverlaging of onderbreking van de behandeling met lorlatinib nodig zijn. De mediane tijd tot het optreden van een ernstige stijging van de serumcholesterolwaarde is ca. 201 dagen (spreiding 42–518 dagen) en van de serumtrigyceridenwaarde 127 dagen (spreiding 15–358 dagen). Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor het ontstaan van pancreatitis.

Effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn gemeld, zoals psychotische effecten en veranderingen in de cognitieve functie, stemming, psychische gesteldheid of spraak. Bij optreden hiervan kan een dosisverlaging of staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Cardiotoxiciteit: een verlenging van het PQ-interval (AV-blok) komt soms voor. Controleer het ECG voorafgaand aan de behandeling en maandelijks daarna, vooral wanneer sprake is van aandoeningen die predisponeren voor klinisch significante cardiale aandoeningen; let tevens op de elektrolytenhuishouding en op predisponerende comedicatie. Dosisverlaging, tijdelijk of definitief staken van de therapie kan nodig zijn. Een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is eveneens gemeld; een causaal verband is nog niet vastgesteld. Overweeg bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren voorafgaand aan en tijdens de behandeling de LVEF te controleren. Overweeg bij het optreden van relevante cardiale klachten/symptomen hartbewaking en/of bepaling van de LVEF.

Hypertensie: voor aanvang van de behandeling dient de bloeddruk onder controle te zijn. Controleer de bloeddruk 2 weken na aanvang van de behandeling en vervolgens minimaal iedere maand gedurende de therapie. Bij hypertensie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten of definitief staken.

Hyperglykemie: bepaal voorafgaand aan de behandeling de nuchtere serumglucosewaarden en controleer deze vervolgens periodiek. Bij hyperglykemie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten ofwel definitief staken.

Stijging van lipase en/of amylase komt zeer vaak voor. Controleer vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna de lipase- en amylasespiegels. Onderbreking van de behandeling en dosisverlaging kunnen nodig zijn. De mediane tijd tot optreden van de verhoogde spiegels zijn voor lipase ca. 70 dagen (spreiding 7–696 dagen) en voor amylase ca. 41 dagen (spreiding 7–489 dagen). Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en misselijkheid en braken. Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor de ontwikkeling van acute pancreatitis.

Pneumonitis: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; het definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten. Patiënten met op baseline een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN (upper limit of normal), óf indien er sprake was van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken.

Waarschuwingen en voorzorgen

Alle preparaten

Gevallen van nierfalen (incl. acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn gemeld. Controleer daarom vóór en regelmatig tijdens de behandeling de nierfunctie, waaronder eiwit in de urine, serumureum en -creatinine.

Controleer tevens vóór en regelmatig tijdens de behandeling de nuchtere serumglucose, lipiden en het complete bloedbeeld.

Everolimus kan evenals andere rapamycinederivaten niet-infectieuze pneumonitis veroorzaken; raad patiënten dringend aan om (verergering van) ademhalingsproblemen onmiddellijk te melden. Bij de differentiële diagnose van niet-infectieuze pneumonitis ook opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP)) uitsluiten. Bij matige of ernstige symptomen van niet-infectieuze pneumonitis kan het gebruik van corticosteroïden nodig zijn; overweeg in dat geval tevens een profylaxe tegen PCP. Bij radiologische veranderingen die duiden op niet-infectieuze pneumonitis én waarbij weinig of geen symptomen aanwezig zijn, kan de behandeling met everolimus zonder dosisaanpassing worden voortgezet.

In verband met de immunosuppressieve eigenschappen van everolimus is er meer kans op verschillende soorten (ernstige) infecties, inclusief opportunistische infecties of reactivatie van virale infecties zoals die met HBV, sommige met fatale afloop. Staak definitief de behandeling met everolimus bij een invasieve schimmelinfectie. Behandel een orale ontsteking lokaal, maar niet met een alcohol-, peroxide-, jodium- of tijmbevattende mondspoeling omdat deze de klachten verergeren.

Stomatitis: deze bijwerking (met o.a. mondzweren en orale mucositis) wordt het meest frequent gezien en treedt doorgaans binnen 8 weken na aanvang van de behandeling op. Profylactisch (bij volwassenen) en/of therapeutisch kan een alcoholvrije orale oplossing met een corticosteroïd als mondspoeling worden gebruikt. Controleer intussen op het ontstaan van schimmelinfecties; antimycotica niet gebruiken tenzij een schimmelinfectie is gediagnosticeerd. Gebruik géén producten die alcohol, waterstofperoxide, jodium en tijmderivaten bevatten, omdat deze de aandoening kunnen verergeren.

Everolimus vermeerdert de kans op bloedingen; voorzichtig bij een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen en bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen.

Voorzichtig bij perioperatief gebruik, vanwege mogelijk vertraagde wondgenezing.

Complicaties bij bestralingstherapie: ernstige stralingsreacties (zoals bestralingsoesofagitis, -pneumonitis en -huidletsel), waaronder fatale gevallen, zijn gemeld wanneer everolimus werd ingenomen tijdens of kort na bestralingstherapie. Daarnaast is het radiatie-recallfenomeen (RSS) gemeld bij patiënten die everolimus gebruikten en in het verleden bestralingstherapie hebben ondergaan. Indien RSS optreedt, onderbreken of staken van everolimus overwegen.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij verminderde leverfunctie. Afinitor en everolimus generiek: alleen bij ernstig verminderde leverfunctie toepassen na zorgvuldige afweging van de mogelijke voor- en nadelen. Votubia niet toepassen in de volgende situaties: < 18 jaar met SEGA en gelijktijdig een leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–15); ≥ 18 jaar met SEGA en gelijktijdig een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15; tenzij voordeel opweegt tegen de nadelen); renaal angiomyolipoom geassocieerd met TSC en gelijktijdig een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15), tenzij het mogelijk voordeel opweegt tegen het risico.

Onderzoeksgegevens: Afinitor en everolimus generiek: de veiligheid en werkzaamheid bij carcinoïdtumoren zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over de toepassing bij kinderen (< 18 jaar). Votubia: er zijn bij de behandeling van SEGA geen gegevens over de toepassing bij kinderen jonger dan 1 jaar. Bij de behandeling van renaal angiomyolipoom zijn er geen gegevens over de toepassing bij kinderen (< 18 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Er is weinig informatie over het gebruik bij ALK–positief of ROS1-positief NSCLC met histologie van niet–adenocarcinoom, waaronder plaveiselcelcarcinoom.

Levertoxiciteit: gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke week ALAT, ASAT en totaal bilirubine bepalen, daarna eenmaal per maand en vaker bij afwijkingen van graad 2, 3 of 4 (CTCAE). Bij optreden van verhoogde transaminasenwaarden kan onderbreken of definitief staken van de behandeling nodig zijn.

Interstitiële longziekte (ILD): behandelinggerelateerde pneumonitis kan ernstig zijn en fataal verlopen. Interstitiële longziekten treden doorgaans binnen 2 maanden op. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (LD de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging; bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten, nierfunctie en ECG bepalen. Bij optreden van QT-verlenging kan onderbreken of definitief staken van de behandeling nodig zijn.

Een eventuele bradycardie ontwikkelt zich mogelijk pas enkele weken na starten van de behandeling volledig; controleer regelmatig hartslag en bloeddruk en vermijd andere geneesmiddelen die bradycardie kunnen geven (zie de rubriek Interacties). Bij optreden van bradycardie kan onderbreken of definitief staken van de behandeling nodig zijn.

Hartfalen: behandeling met crizotinib bij volwassenen kan verder aanleiding geven tot de ontwikkeling van hartfalen, die ernstig kan zijn en soms met fatale afloop, zowel bij patiënten met als zonder pre-existente hartaandoeningen. Controleer nauwgezet op symptomen van hartfalen (bv. dyspneu, oedeem, snelle gewichtstoename) en overweeg gepaste maatregelen bij het ontstaan hiervan zoals dosisonderbreking, dosisverlaging of staken van de behandeling. Er zijn gevallen bekend waarbij de symptomen verdwenen na staken van de behandeling.

(Acuut) nierfalen is gemeld, waarvan sommige met fatale afloop en sommige waarbij hemodialyse noodzakelijk was of met een hyperkaliëmie graad 4. Daarom vóór de behandeling én regelmatig tijdens de behandeling de nierfunctie controleren, vooral bij risicofactoren voor óf een voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie.

Gastro-intestinale toxiciteit: is bij kinderen met ALCL of IMT zeer vaak gemeld; braken en diarree traden in klinisch onderzoek respectievelijk bij 95% en 85% van de patiënten op. Geef anti-emetica voorafgaand aan de behandeling om misselijkheid en braken te voorkomen. Behandel gastro-intestinale toxiciteit met anti-emetica en antidiarreemiddelen. Als kinderen misselijkheid graad 3 ontwikkelen die langer dan 3 dagen aanhoudt of diarree of braken graad 3 of 4 ondanks maximale therapie, de behandeling onderbreken totdat symptomen zijn verdwenen. Hervat crizotinib met een lager dosisniveau. Op klinische indicatie ondersteunende behandeling, zoals hydratie en aanvulling van elektrolyten, overwegen.

Wees in verband met de kans op gastro-intestinale perforatie voorzichtig bij risicofactoren hiervoor zoals (een voorgeschiedenis van) diverticulitis, metastasen in het maag-darmkanaal en bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico op gastro-intestinale perforatie (zoals NSAID's); laat de patiënt zich direct melden wanneer eerste symptomen van een gastro-intestinale perforatie zich voordoen.

Op indicatie een compleet bloedbeeld inclusief differentiële telling van leukocyten uitvoeren. Herhaal dit regelmatig bij afwijkingen van graad 3 of 4 of bij optreden van koorts of een infectie.

Optreden van ernstig verlies van het gezichtsvermogen kan mogelijk komen door een stoornis van de N. opticus. Bij kinderen met ALCL of IMT voorafgaand aan de behandeling een oogheelkundig onderzoek verrichten, met een follow-up (incl. onderzoek van de retina) binnen 1 maand, en daarna om de 3 maanden of bij nieuwe symptomen van een visusstoornis. Bij een visusstoornis graad 2 de patiënt controleren en een dosisverlaging overwegen. Staak de behandeling en laat oogheelkundig onderzoek verrichten indien een ernstige visusstoornis (graad 3 of 4) optreedt. Er is onvoldoende informatie beschikbaar over het herhaalrisico bij hervatten van de behandeling; weeg hierbij het mogelijke voordeel van de patiënt af tegen de risico's.

Fotosensibilisatie: is gemeld. Adviseer langdurige blootstelling aan de zon te vermijden gedurende de behandeling en om in de buitenlucht beschermende maatregelen te nemen, bv. beschermende kleding of zonnebrandcrème.

De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.) met ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC, bij kinderen < 3 jaar met gerecidiveerd of refractair systemische ALK-positieve ALCL en bij kinderen < 2 jaar met niet-reseceerbare, recidiverende of refractaire ALK-positieve IMT.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Hartaandoeningen: patiënten met instabiele angina pectoris of met een nieuwe presentatie van angina pectoris (binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling), met een recent myocardinfarct (binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling) of met hartfalen (NYHA-klasse II of hoger) werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken. Bij een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte daarom monitoren op symptomen van myocardischemie. Bij optreden van myocardischemie en/of –infarct de behandeling onderbreken en alleen hervatten bij voldoende herstel. In de klinische onderzoeken kwamen cardiale stoornissen vaker voor bij een leeftijd ≥ 75 jaar.

Vóór aanvang van de behandeling eventuele hypertensie onder controle brengen. Bij ernstige of aanhoudende hypertensie (ondanks adequate behandeling) de behandeling onderbreken en/of de dosering verlagen. Bij een hypertensieve crisis de behandeling staken.

Bloedingen: bij een verhoogd bloedingsrisico (o.a. gelijktijdig gebruik van antistollingsmiddelen) bloedbeeld en stollingsparameters regelmatig controleren. Bij levercirrose eerst screenen op slokdarmvarices en deze behandelen vóór starten van regorafenib (zie ook volgende tekstblok over leverfunctie). Bij optreden van ernstige bloedingen overwegen om de behandeling definitief te staken.

Blokkade van de vasculaire endotheliale groeifactor-receptor (VEGFR) kan mogelijk de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Bij meer kans hierop, zoals bij hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór start van de behandeling het risico zorgvuldig afwegen.

Wees alert op trombotische microangiopathie (TMA) als zich de volgende symptomen voordoen: hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierinsufficiëntie en koorts. Bij bevestiging van TMA regorafenib staken.

Vóór aanvang van de behandeling de leverfunctie (ALAT, ASAT en bilirubine) bepalen, gedurende de eerste twee maanden elke 14 dagen en daarna maandelijks én op klinische indicatie. Gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis wordt ontraden (geen gegevens beschikbaar, de blootstelling kan verhoogd zijn), er zijn weinig gegevens beschikbaar in geval van een matig ernstige leverfunctiestoornis; de blootstelling hierbij aan regorafenib lijkt gelijk aan die bij een normale leverfunctie. Bij Aziatische (vooral Japanse) patiënten komen ernstige afwijkingen in de leverfunctietesten en leverdisfunctie vaker voor.

Elektrolytverstoringen en metabole afwijkingen: tijdens de behandeling regelmatig controleren op elektrolytverstoringen (bv. hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypofosfatemie en hypocalciëmie) en metabole afwijkingen (bv. verhoging TSH, lipase en amylase). Suppletie van elektrolyten kan nodig zijn. Bij significant aanhoudende of terugkerende (ernstige) afwijkingen een dosisverlaging, tijdelijk of permanent staken van de therapie overwegen.

Bij verslechtering van infecties overwegen de behandeling te onderbreken.

Hand-voetsyndroom: de preventie bestaat uit het onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te verminderen. Behandeling: keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur) dun aanbrengen uitsluitend op de aangedane plekken, en vochtinbrengende crème royaal aanbrengen ter verlichting van de symptomen. Bij optreden van ernstig of aanhoudend hand–voetsyndroom de behandeling staken.

Reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS): symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, en blindheid, misselijkheid en braken kunnen passen bij de bijwerking reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom. Bij vermoeden van RPLS de behandeling onderbreken en een MRI laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.

Gastro-intestinale perforatie en fistels komen soms voor tijdens de behandeling met regorafenib. Ook kunnen het ziektegerelateerde complicaties zijn bij intra-abdominale maligniteiten. Staak de behandeling bij optreden van een perforatie of fistel.

Wondgenezing: bij een grote operatie de behandeling onderbreken en hervatten bij voldoende wondgenezing.

Syndroom van Gilbert: regorafenib remt UGT1A1; bij het syndroom van Gilbert kan milde hyperbilirubinemie optreden.

Onderzoeksgegevens: patiënten met een (ECOG) performancestatus ≥ 2 waren uitgesloten van klinisch onderzoek; er zijn weinig gegevens beschikbaar over het gebruik van regorafenib bij deze patiënten. De werkzaamheid en veiligheid bij GIST zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.); er is geen relevante toepassing bij kinderen voor de indicaties gemetastaseerd colorectaal carcinoom en hepatocellulair carcinoom. Hoe regorafenib verdragen wordt bij hepatocellulair carcinoom nadat het slecht verdragen werd bij een eerdere behandeling met sorafenib, is niet vastgesteld.

Overdosering

Symptomen

Mogelijk verlenging van het PQ-interval; controle van het ECG wordt aanbevolen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lorlatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met regorafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Lorlatinib is een selectieve, adenosinetrifosfaat(ATP-)competitieve remmer van ALK en c-ros oncogeen 1 (ROS1)-tyrosinekinasen. In dierproeven vertoonde lorlatinib aanzienlijke antitumoractiviteit bij tumoren die 'echinoderm microtubule-associated protein-like 4' (EML4)-fusies met ALK-variant 1 tot expressie brengen, waaronder ALK-mutaties L1196M, G1269A, G1202R en I1171T. Van de ALK-mutanten G1202R en I1171T is bekend dat ze resistentie bieden tegen alectinib, brigatinib, ceritinib en crizotinib.

Kinetische gegevens

F	ca. 81%.
T _max	1–2 uur.
Overig	passeert de bloed-hersenbarrière.
Metabolisering	door oxidatie en glucuronidering, voornamelijk door CYP3A4 en UGT1A4 tot inactieve metabolieten.
Eliminatie	met de urine ca. 48% (vnl. als metaboliet), met de feces ca. 41% (ca. 9% van de toegediende dosis als onveranderde stof).
T _1/2el	ca. 24 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Everolimus remt selectief mTOR ('mammalian target of rapamycin'), een serine-threoninekinase waarvan de activiteit bij een aantal soorten van kanker is verhoogd. Het verlaagt hiermee de hoeveelheid vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en het remt de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en de gladde spiercellen van bloedvaten. Tevens verlaagt het de glycolyse in solide tumoren.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 1 uur.
V _d	2,7 l/kg voor het schijnbare centrale compartiment en 7,4 l/kg voor het schijnbare perifere compartiment.
Metabolisering	hoofdzakelijk in de lever door CYP3A4 tot weinig werkzame metabolieten; everolimus is een substraat voor Pgp.
Eliminatie	in de vorm van metabolieten; voornamelijk met de feces.
T _1/2el	ca. 30 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Crizotinib remt ALK–receptor–tyrosinekinase (ALK–RTK) en de oncogene varianten hiervan (ALK–fusies en bepaalde ALK–mutaties). Remt tevens de hepatocyt–groeifactorreceptor (HGFR, c–Met)– tyrosinekinase en de ROS1-tyrosinekinase. Crizotinib vertoont een sterke groeiremmende activiteit en induceert apoptose in tumorcellijnen met expressie van ALK–fusie (bv. EML4–ALK, NPM–ALK), ROS1-fusies of met amplificatie van het ALK– of MET–genlocus.

Kinetische gegevens

T _max	4–6 uur.
F	ca. 43%.
V _d	ca. 25,3 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 91%.
Metabolisering	gedeeltelijk, voornamelijk door CYP3A4/5.
Eliminatie	ca. 63% met de feces (53% van de dosis onveranderd), 22% (2% onveranderd) met de urine.
T _1/2el	ca. 42 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Regorafenib remt meerdere kinasen, waaronder die betrokken zijn bij tumor–angiogenese (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2), oncogenese (KIT, RET, RAF–1, BRAF, BRAFV600E), metastase (VEGFR3, PDGFR, FGFR) en tumorimmuniteit (CSF1R). Regorafenib remt vooral gemuteerd KIT, een belangrijke oncogene driver in gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), en blokkeert daarmee de proliferatie van tumorcellen.

Kinetische gegevens

Resorptie	voedsel verhoogt de absorptie van regorafenib. De plasmaconcentraties regorafenib en actieve metabolieten zijn het hoogst bij toediening na een vetarm ontbijt t.o.v. een vetrijk ontbijt of in nuchtere toestand.
T _max	ca. 3–4 uur.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	in de lever door CYP3A4 en UGT1A9 tot o.a. de even actieve metabolieten M–2 (N–oxide) en M–5 (N–oxide en N–desmethyl).
Overig	regorafenib en metabolieten kunnen een enterohepatische kringloop ondergaan.
Eliminatie	met de feces ca. 71% (47% onveranderd), met de urine ca. 19% (als glucuroniden).
T _1/2el	20–30 uur (regorafenib en metaboliet M–2), 40–100 uur (metaboliet M–5).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

lorlatinib

everolimus (bij maligne aandoening)

crizotinib

regorafenib

Samenstelling

Lorviqua XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Afinitor XGVS Novartis Europharm ltd.

Everolimus XGVS Diverse fabrikanten

Votubia XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Uitleg symbolen

Samenstelling

Xalkori XGVS Pfizer bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Stivarga XGVS Aanvullende monitoring Bayer bv

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Advies

Advies

Indicaties

Gevorderd of gemetastaseerd, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf bij wie ziekteprogressie optrad na

Indicaties

Afinitor, everolimus generiek

Votubia

Indicaties

Indicaties

Doseringen

Gevorderd of gemetastaseerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (< 65 j.)

Doseringen

Niercelcarcinoom, neuro-endocriene tumoren of mammacarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Subependymale reuscel-astrocytomen (SEGA)

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 1 jaar

Renaal angiomyolipoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Doseringen

ALK-positieve of ROS1-positieve, gevorderd of gemetastaseerd NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen)

ALK-positief ALCL of ALK-positieve IMT

Kinderen ≥ 6 jaar

Doseringen

Gemetastaseerd colorectaal carcinoom, niet-operabele of gemetastaseerde GIST of hepatocellulair carcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Afinitor en everolimus generiek

Votubia

Bijwerkingen

Bij volwassenen met ALK-positief of ROS1-positief NSCLC

Bij kinderen met ALK-positief ALCL of IMT

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Alle preparaten

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Symptomen

Overdosering

Eigenschappen