Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Lorviqua XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 25 mg, 100 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Afinitor XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet
Sterkte: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Everolimus XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet
Sterkte: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Votubia XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet
Sterkte: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Toedieningsvorm: Tablet, dispergeerbaar
Sterkte: 5 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Zelboraf XGVS Aanvullende monitoring Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 240 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Dasatinib (als monohydraat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg

Sprycel (als monohydraat) XGVS Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Poeder voor suspensie
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: 120 ml

Conserveermiddelen: benzoëzuur, benzylalcohol. Bevat tevens: saccharose 291 mg/ml.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor de behandeling van niercelcarcinoom en borstkanker (mammacarcinoom) staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor vemurafenib monotherapie bij gemetastaseerd melanoom met BRAF-V600E-mutatie (2012) staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van melanoom de geldende behandelrichtlijn via de richtlijnendatabase.nl.

Advies

Zie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie de geldende behandelrichtlijnen op de website van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

Indicaties

Gevorderd of gemetastaseerd, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf bij wie ziekteprogressie optrad na

alectinib of ceritinib als de eerste behandeling met een ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI); óf
crizotinib en ten minste één andere ALK-TKI.

Indicaties

Afinitor, everolimus generiek

Gevorderd niercelcarcinoom bij patiënten bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met 'VEGF-targeted' therapie.
Inoperabele of gemetastaseerde goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong, bij volwassenen met progressieve ziekte.
Inoperabele of gemetastaseerde goed gedifferentieerde (graad 1 of 2) niet-functionele neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong, bij volwassenen met progressieve ziekte.
Gevorderd hormoonreceptor-positief HER2-negatief mammacarcinoom, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie, volgend op een niet-steroïde aromataseremmer (anastrozol of letrozol).

Votubia

Renaal angiomyolipoom bij volwassenen, geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC), waarbij er een kans is op complicaties (gebaseerd op factoren zoals tumorgrootte, aanwezigheid van een aneurysma of van meerdere of bilaterale tumoren), maar waarbij onmiddellijk operatief ingrijpen niet noodzakelijk is.
Sub-ependymale reuscel-astrocytomen (SEGA) bij volwassenen en kinderen, geassocieerd met het Tubereuze Sclerosis Complex (TSC), wanneer een operatieve ingreep niet mogelijk is.

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor een BRAF V600-mutatie (BRAF V600E en V600K) als monotherapie bij volwassenen.

Zie voor de toepassing als combinatietherapie bij deze indicatie de geneesmiddeltekst van cobimetinib.

Indicaties

Behandeling van volwassenen met

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) in de chronische fase;
Ph+ CML in de chronische-, acceleratie- of blastenfase, die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen zoals imatinib;
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen.

Behandeling van kinderen met:

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) in de chronische fase;
Ph+ CML in de chronische fase die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib;
nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) in combinatie met chemotherapie.

Doseringen

Test voorafgaand aan de behandeling op ALK-positief NSCLC.

Klap alles open Klap alles dicht

Gevorderd of gemetastaseerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (< 65 j.)

100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Ouderen (≥ 65 j.): er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een lagere dosis aanbevolen, bv. 75 mg 1×/dag. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege onvoldoende gegevens wordt gebruik niet aanbevolen bij een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN, óf indien er sprake is van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN.

In combinatie met sterke CYP3A4/5-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien combinatie onvermijdelijk is: startdosis verlagen naar 75 mg 1×/dag. Bij staken van de sterke CYP3A4/5-remmer, na een 'wash out'-periode van 3–5 (eliminatie)halfwaardetijden van de remmer, de dosis van lorlatinib ophogen naar die werd gebruikt vóór het inzetten van de sterke remmer.

Ernstige bijwerkingen: Algemeen: bij eerste dosisverlaging wordt de dagdosis 75 mg 1×/dag, bij een tweede dosisverlaging 50 mg 1×/dag. Als 50 mg 1×/dag niet wordt verdragen, de behandeling definitief staken. Zie verder voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlenging PQ-interval/AV-blok, pneumonitis, effecten op het centrale zenuwstelsel, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, stijging van lipase/amylase-spiegels, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).

Gemiste dosis: deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, tenzij het minder dan 4 uur is vóór de volgende dosis; dan de dosis overslaan en doorgaan met die volgende dosis.

Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder breken, kauwen of vermalen) innemen met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

Doseringen

Votubia: let op: de tabletten en dispergeertabletten mogen niet afwisselend gebruikt worden. Bij het overschakelen van de ene naar de andere farmaceutische vorm de dosis aanpassen naar de dichtstbijzijnde sterkte van de nieuwe farmaceutische vorm en de everolimus dalconcentratie na ten minste 1 week controleren.

Votubia: bij de behandeling van SEGA is doseren op geleide van de bloedconcentratie van everolimus noodzakelijk; evalueer de dalconcentratie na ten minste 1 week na de initiële dosis en vervolgens na iedere dosiswijziging, na de eventuele start of wijziging van matige CYP3A4- en/of Pgp -remmers, na elke verandering in de leverstatus (Child-Pughscore) en bij verandering in het SEGA volume. Bij eventuele start of wijziging van matige CYP3A4-inductoren de dalconcentratie na 2 tot 4 weken controleren vanwege de natuurlijke degradatietijd van de geïnduceerde enzymen. Zie voor meer informatie over het doseren op geleide van de bloedspiegel van Everolimus de monografie op tdm-monografie.org (van NVZA). Evalueer het SEGA volume 3 maanden na het starten van de behandeling. Bij de behandeling van renaal angiomyolipoom is controle van de dalconcentratie een optie na verandering in de leverstatus (Child-Pughscore), na de start of wijziging van matige tot sterke CYP3A4-remmers of -inductoren en bij verandering van SEGA volume.

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom, neuro-endocriene tumoren of mammacarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Afinitor of everolimus generiek: 10 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bij comedicatie met een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer: overweeg dosisverlaging naar 5 mg 1×/dag of 2,5 mg 1×/dag.

Bij comedicatie met sterke CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zoals rifampicine (indien strikt noodzakelijk): overweeg een stapsgewijze dosisverhoging naar max. 20 mg/dag met verhogingen van 5 mg op dag 4 en 8 volgend op de start van de inductor.

Verminderde leverfunctie: bij lichte leverinsufficïentie (Child-Pughscore 5–6) is de aanbevolen dosis 7,5 mg/dag, bij matige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 7–9) 5 mg/dag. Bij ernstige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 10–15) alleen gebruiken na zorgvuldige afweging, max. 2,5 mg/dag.

Bij verminderde nierfunctie is een aanpassing van de dosis niet nodig.

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, febriele neutropenie, niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis, metabole afwijkingen, andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4).

Subependymale reuscel-astrocytomen (SEGA)

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 1 jaar

Votubia: voorzichtige titratie kan nodig zijn om het optimale therapeutische effect te bereiken. Startdosering 4,5 mg/m² lichaamsoppervlak (formule van Dubois). Op grond van farmacokinetische simulaties wordt bij een leeftijd van 1 tot < 3 jaar een startdosering van 7 mg/m² lichaamsoppervlak aanbevolen. De dosis op geleide van de volbloed dalconcentratie zonodig verhogen met stappen van 2,5 mg of zo dicht mogelijk daarbij (een hoeveelheid afgerond op de eerstvolgende beschikbare tabletsterkte). Bij de geïndividualiseerde dosistitratie kan men zich richten op de volgende formule: nieuwe dosis = huidige dosis × (doel dalconcentratie/huidige dalconcentratie). Bij bereiken van een stabiele dosis de dalconcentratie elke 3–6 maanden controleren (bij een veranderende lichaamsoppervlakte) of elke 6–12 maanden (bij een stabiele lichaamsoppervlakte). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bij comedicatie met een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer: verlaag de dagelijkse dosis met circa de helft en controleer op bijwerkingen; verdere dosisvermindering kan nodig zijn. Bij staken van de remmer ten minste 2–3 dagen wachten alvorens terug te keren naar de oorspronkelijke dosering. De dalconcentratie ten minste 1 week na het staken van de remmer controleren.

Bij comedicatie met sterke CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zoals rifampicine (indien strikt noodzakelijk): bij een dalconcentratie < 5 ng/ml, verhoog de dagelijkse dosis met 2,5 mg elke 2 weken. Bij toevoeging van nog een andere sterke inductor hoeft de dosis niet altijd te worden aangepast. Beoordeel na 2 weken de dalconcentratie en pas zonodig de dosis aan in stappen van 2,5 mg. Bij staken van één van de inductoren hoeft de dosis niet altijd te worden aangepast; beoordeel na 2 weken de dalconcentratie. Als alle sterke inductoren worden gestopt ten minste 3–5 dagen wachten alvorens terug te keren naar de oorspronkelijke dosering. De dalconcentratie 2–4 weken later bepalen vanwege de natuurlijke degradatietijd van de geïnduceerde enzymen.

Bij leverinsufficiëntie: bij lichte leverinsufficïentie (Child-Pughscore 5–6) starten met 75% van de aanbevolen dosis, bij matige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 7–9) met 50% van de aanbevolen dosis. Bij ernstige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 10–15) en bij kinderen met een leverfunctiestoornis wordt everolimus niet aanbevolen. Indien bij volwassenen toch everolimus wordt gebruikt bij ernstige leverinsufficiëntie, dan 25% van de aanbevolen dosis niet overschrijden. De dalconcentraties ten minste 1 week na elke verandering in de leverstatus bepalen.

Bij nierinsufficiëntie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, febriele neutropenie, niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis, metabole afwijkingen, andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4).

Renaal angiomyolipoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Votubia: 10 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bij comedicatie met een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer: overweeg dosisverlaging naar 5 mg of 2,5 mg per dag en controleer op bijwerkingen. Bij staken van de remmer ten minste 2–3 dagen wachten alvorens terug te keren naar de oorspronkelijke dosering.

Bij comedicatie met sterke CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zoals rifampicine (indien strikt noodzakelijk): overweeg een stapsgewijze dosisverhoging naar max. 20 mg/dag met verhogingen van ≤ 5 mg op dag 4 en 8 volgend op de start van de inductor. Bij staken van de inductor ten minste 3–5 dagen wachten alvorens terug te keren naar de oorspronkelijke dosering.

Bij leverinsufficiëntie: bij lichte leverinsufficïentie (Child-Pughscore 5–6) is de aanbevolen dosis 7,5 mg/dag, bij matige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 7–9) 5 mg/dag. Bij ernstige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 10–15) alleen gebruiken na zorgvuldige afweging, max. 2,5 mg/dag.

Bij nierinsufficiëntie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, febriele neutropenie, niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis, metabole afwijkingen, andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4).

Bij staken van een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer een 'wash out'-periode van ten minste 2–3 dagen aanhouden alvorens de dosering weer te verhogen. Bij staken van een (matige) inductor een 'wash out'-periode van ten minste 3–5 dagen aanhouden alvorens de dosering weer te verlagen.

Een gemiste dosis niet alsnog innemen, maar doorgaan met de voorgeschreven eerstvolgende dosis.

Toediening: de niet-dispergeerbare tablet(ten) heel innemen met een glas water, steeds op hetzelfde tijdstip en steeds met of zonder voedsel. Votubia tabletten: bij een slikstoornis de tablet(ten) volledig uiteen laten vallen in een glas met 30 ml water, daarna met nieuw water restant opdrinken. Votubia dispergeerbare tabletten: alleen toedienen als een suspensie in water. De suspensie ofwel in een doseerspuit voor orale toediening ofwel in een klein glas bereiden en direct na de bereiding toedienen; als de suspensie niet is toegediend na 30 minuten (via orale doseerspuit) of 60 minuten (in een klein glas), dan de suspensie afvoeren en een nieuwe suspensie bereiden.

Doseringen

Vóór starten van de behandeling BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)

960 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Verminderde nier- of leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig; echter vanwege mogelijk meer kans op bijwerkingen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 40 ml/min) en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie nauwlettend controleren op bijwerkingen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij CTCAE graad 2 (ondraaglijk), 3 en 4 bijwerkingen en bij opgetreden QT-verlenging de productinformatie van CBG/EMA) (rubriek 4.2, tabel 1 en 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Dosisaanpassingen tot minder dan 480 mg 2×/dag worden niet aanbevolen.

Een gemiste dosis kan nog worden ingenomen tot 4 uur vóór de volgende dosis.

Bij braken na inname, geen extra dosis innemen.

Toediening: de tabletten heel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met water. Inname mag zowel met als zonder voedsel, maar consequente inname op een lege maag moet worden vermeden in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie dasatinib van tdm-monografie.org.

Let op! de tabletten en suspensie zijn NIET bio-equivalent en dus niet zondermeer uitwisselbaar. Zij hebben ieder een eigen doseerschema.

Klap alles open Klap alles dicht

Ph+ CML in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Tablet: 100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 140 mg 1×/dag.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Er is geen doseeradvies voor dosisescalatie beschikbaar.

Kinderen ≥ 1 jaar:

Tablet: bij een lichaamsgewicht van 10 tot < 20 kg: 40 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 60 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 70 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Bij kinderen die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot: bij een lichaamsgewicht 10 tot < 20 kg: 50 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 70 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 90 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg 1×/dag.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: 40 mg (= 4 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: 60 mg (= 6 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 90 mg (= 9 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Bij kinderen die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot: bij een startdosis van 40 mg (= 4 ml) verhogen naar 50 mg (= 5 ml) 1×/dag; van 60 mg (= 6 ml) verhogen naar 80 mg (= 8 ml) 1×/dag; van 90 mg (= 9 ml) verhogen naar 120 mg (= 12 ml) 1×/dag; van 105 mg (= 10,5 ml) verhogen naar 140 mg (= 14 ml) 1×/dag; van 120 mg (= 12 ml) verhogen naar 160 mg (= 16 ml) 1×/dag.

Ph+ CML in de acceleratie- myeloïde of lymfoïde blastaire fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Tablet: 140 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 180 mg 1×/dag. De dosering voor het gebruik van de orale suspensie is voor volwassenen bij deze indicatie niet vastgesteld.

Ph+ ALL

Volwassenen

Tablet: 140 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 180 mg 1×/dag. De dosering voor het gebruik van de orale suspensie is voor volwassenen bij deze indicatie niet vastgesteld.

Kinderen ≥ 1 jaar

Tablet: bij een lichaamsgewicht van 10 tot < 20 kg: 40 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 60 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 70 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 100 mg 1×/dag. De behandeling continue toedienen, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van chemotherapie, met een maximale duur van 2 jaar. Wordt daarna een stamceltransplantatie uitgevoerd, dan kan dasatinib nog een jaar extra na de transplantatie worden toegediend. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Dosisescalatie wordt niet aanbevolen, omdat bij kinderen met Ph+ ALL dasatinib gecombineerd wordt met chemotherapie.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: 40 mg (= 4 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: 60 mg (= 6 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 90 mg (= 9 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling continue toedienen, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van chemotherapie, met een maximale duur van 2 jaar. Wordt daarna een stamceltransplantatie uitgevoerd, dan kan dasatinib nog een jaar extra na de transplantatie worden toegediend. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Dosisescalatie wordt niet aanbevolen, omdat bij kinderen met Ph+ ALL dasatinib gecombineerd wordt met chemotherapie.

Verminderde nierfunctie: vanwege de lage renale eliminatie is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.

Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de startdosis is niet nodig; wees echter alert op bijwerkingen.

In combinatie met sterke CYP3A4-remmers of grapefruit-/pompelmoessap

Tablet: een dagdosis van 140 mg verlagen naar 40 mg; een dagdosis van 70 mg of van 100 mg verlagen naar 20 mg. Bij een dagdosis van 40 mg of van 60 mg de behandeling met dasatinib onderbreken tot de CYP3A4-remmer gestaakt wordt. Neem na het staken van de CYP3A4-remmer een 'wash out'-periode van ca. 7 dagen in acht alvorens de dosis dasatinib weer te verhogen of de behandeling te herstarten. Bij het niet verdragen van de lagere dosis de CYP3A4-remmer staken of de behandeling met dasatinib onderbreken.
Orale suspensie
- Kinderen: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: een dagdosis van 40 mg verlagen naar 10 mg (= 1 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: een dagdosis van 60 mg verlagen naar 10 mg (= 1 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: een dagdosis van 90 mg verlagen naar 20 mg (= 2 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: een dagdosis verlagen van 105 mg verlagen naar 20 mg (= 2 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: een dagdosis verlagen van 120 mg naar 25 mg (= 2,5 ml) 1×/dag.
- Volwassenen: Er is geen doseeradvies beschikbaar.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie) en niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4) van de tabletten of van de suspensie; deze zijn te vinden onder de link 'zie ook'.

Toediening: de tabletten heel innemen (zonder kauwen, breken of fijnmaken), op een vast tijdstip van de dag. De tablet ook niet dispergeren, omdat dan de blootstelling aan dasatinib lager wordt. Niet innemen met grapefruitsap (zie ook de rubriek Interacties). De suspensie schudden voor gebruik; de suspensie kan zonodig verder worden gemengd met wat melk, yoghurt, appelsap of appelmoes.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree, obstipatie. Hypertensie. Perifere neuropathie (bv. paresthesie, neuralgie, verlamming van de N. peroneus, spierzwakte, loopstoornis, carpale-tunnelsyndroom), hoofdpijn, cognitieve effecten (bv. geheugenstoornis, aandachtsstoornis, dementie en meer psychische effecten zoals hyperactiviteit, desoriëntatie, verwardheid, delier, leesstoornis). Stemmingseffecten (bv. prikkelbaarheid, affectieve stoornis, agitatie, agressie, angst, depressie, euforie, manie, persoonlijkheidsverandering). Visusstoornis (bv. wazig zien, diplopie, fotofobie, fotopsie, 'mouches volantes'). Huiduitslag (bv. pruritisch, maculopapuleus; acneïforme dermatitis). Artralgie, myalgie. Oedeem, vermoeidheid. Toename lichaamsgewicht. Anemie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Stijging lipase- en/of amylase-spiegel.

Vaak (1-10%): pneumonitis. Spraakstoornis. Hallucinaties. Hyperglykemie. Proteïnurie.

Soms (0,1-1%): PQ-verlenging/AV-blok op het ECG.

Verder is gemeld: verlaging van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF).

Bijwerkingen

Afinitor en everolimus generiek

Zeer vaak (> 10%): stomatitis, misselijkheid, diarree. Verminderde eetlust. Vermoeidheid, asthenie. Hoofdpijn, smaakstoornis. Bloedneus, hoest. Huiduitslag, jeuk. Perifeer oedeem. Gewichtsafname. Anemie. Hyperglykemie, hypercholesterolemie.

Vaak (1–10%): bloedingen, hypertensie, lymfoedeem. Pneumonie, interstitiële longziekte, longinfiltratie, dyspneu. Koorts. Mond- en tongulceratie, orale pijn, droge mond, dysfagie, dyspepsie, braken, slijmvliesontsteking van het maag-darmkanaal. Slapeloosheid. Droge huid, erytheem, huidlaesies, huidexfoliatie, had-voetsyndroom, milde alopecia, nagelafwijkingen, onychoclase. Ooglidoedeem. Artralgie. Urineweginfectie, (acuut) nierfalen. Onregelmatige menstruatie. Diabetes mellitus. Leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie. Stijging ASAT, ALAT. Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, dehydratie.

Soms (0,1–1%): overgevoeligheid. Congestief hartfalen. Longembolie, hemoptoë, bronchitis. Diep-veneuze trombose, opvliegers. Sepsis, herpes zosterinfectie, abces. Glossitis, glossodynie. Ageusie. Conjunctivitis. Non-cardiale pijn borstkas. Vaker urineren overdag. Amenorroe. Gestoorde wondgenezing. Pancytopenie.

Zelden (0,01–0,1%): alveolitis, alveolaire bloeding, 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS). Angio-oedeem. Virale myocarditis. Zuivere rode bloedcelaplasie.

Verder zijn gemeld: opportunistische infecties (zoals aspergillose, candidiase, pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP), hepatitis B). Reactivatie van een eerder doorgemaakte infectie met HBV (soms met fatale afloop). Radiatie-recallfenomeen, versterking van bestralingstherapie.

Votubia

Zeer vaak (> 10%): pneumonie (incl. pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP), infectie van de bovenste luchtwegen (bv. nasofaryngitis), hoesten. Sinusitis. Vermoeidheid, koorts. Hoofdpijn. Stomatitis, mondulcera, diarree. Verminderde eetlust. Huiduitslag (erythemateus), acne. Urineweginfectie. Onregelmatige menstruatie, amenorroe. Hypercholesterolemie.

Vaak (1–10%): overgevoeligheid. Pneumonitis, (streptokokken)faryngitis, bloedneus. Hypertensie, lymfoedeem. Otitis media. Gingivitis, pijn in de mond, misselijkheid, braken, gastritis, virale gastro-enteritis, buikpijn, obstipatie, flatulentie. Cellulitis, acneïforme dermatitis, jeuk, droge huid, alopecia. Smaakstoornis. Prikkelbaarheid, agressie. Slapeloosheid. Menorragie, ovariumcyste, uitgestelde menstruatie. Gewichtstoename. Leukopenie, neutropenie, lymfopenie, anemie, trombocytopenie. Hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie. Proteïnurie. Verhoogd lactaatdehydrogenase. Verhoogd LH.

Soms (0,1–1%): virale bronchitis, pneumonitis. Sepsis. Tongulcera, glossitis, pijnlijk tandvlees, ulcera op de lippen. Angio-oedeem. Huiduitslag (maculair, maculopapuleus, erythemateus, gegeneraliseerd), herpes zosterinfectie. Rabdomyolyse. Verhoogd FSH.

Verder is gemeld: radiatie-recallfenomeen, versterking van bestralingstherapie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid (ca. 20%), keratoacanthoom, papilloom van de huid, verruca seborrhoica, fotosensibilisatie (incl. zonverbranden), actinische keratosen, hyperkeratose, (maculo)papuleuze huiduitslag, hand-voetsyndroom, droge huid, jeuk, erytheem, alopecia. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie.

Vaak (1-10%): folliculitis, panniculitis (incl. erythema nodosum), keratosis follicularis, basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom. Stomatitis. Versterking radiotoxiciteit (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Aangezichtsverlamming, perifere neuropathie. Vasculitis. Uveïtis. Artritis. Neutropenie, trombocytopenie. Verhoogd ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT en bilirubine; stijging creatinine in bloed. Gewichtsafname.

Soms (0,1-1%): niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Occlusie van een vena retinae, iridocyclitis. Pancreatitis. Fibromatose van de fascia plantaris, contractuur van Dupuytren. Leverschade.

Zelden (0,01–0,1%): acute interstitiële nefritis, acute tubulaire necrose. Chronische myelomonocytische leukemie, adenocarcinoom van de pancreas. Toxicodermie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Sarcoïdose.

Verder zijn gemeld: anafylaxie. Dosisafhankelijke QT–verlenging. Iritis.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties (viraal, bacterieel, schimmel). Bloedingen (lichte tot ernstige, soms fatale bloedingen, o.a. gastro-intestinale en CZS bloedingen). Dyspneu. Hoofdpijn. Koorts, vermoeidheid, vochtretentie (o.a. gelokaliseerd en gegeneraliseerd oedeem, pleurale en pericardiale effusie, ascites). Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag (o.a. erythemateus, folliculair, maculeus, papuleus, maculo-papuleus, vesiculair, pustulair, pruritisch, exfoliatief, vasculitisch). Beenmergsuppressie (anemie, neutropenie en trombocytopenie; veelal reversibel en eerder en vaker voorkomend bij gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan bij de chronische fase van CML).

Vaak (1-10%): hartfalen, ritmestoornissen, palpitaties. Hypertensie, opvliegers. Hoest, infectie bovenste luchtwegen, pneumonie, pulmonale (arteriële) hypertensie (kan nog optreden na meer dan een jaar van behandelen), longoedeem, longinfiltraten, pneumonitis. Febriele neutropenie. Herpesvirusinfectie (waaronder cytomegalovirus/CMV), sepsis (incl. fatale afloop). Slijmvliesontsteking, dyspepsie, gastritis, enterocolitis, obstipatie, verandering van eetlust, gewichtsverandering. Slaperigheid, duizeligheid, (perifere) neuropathie, smaakstoornis. Depressie, slapeloosheid. Droge ogen, visusstoornissen. Tinnitus. Jeuk, alopecia, acne, droge huid, hyperhidrose, dermatitis. Artralgie, myalgie, rigor, spierspasme, spierzwakte. Asthenie, rillingen. Hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hyperurikemie, verhoging transaminasen- of bilirubinewaarden.

Soms (0,1-1%): tumorlysissyndroom. Hypotensie. Angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis, verlengd QT_c-interval, abnormale T-golf, cardiomegalie, trombose, tromboflebitis. Bronchospasmen, astma, chylothorax. Gastro-intestinale refluxziekte, oesofagitis, dysfagie, hepatitis, cholestase, cholecystitis, pancreatitis, anale fissuren. Amnesie, tremoren, evenwichtsstoornis, syncope, vertigo. Angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido. Conjunctivitis, tranen van de ogen, fotofobie. Gehoorverlies. Acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensibilisatie, pigmentstoornissen, huidzweren, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, haarafwijking, hand-voetsyndroom. Rabdomyolyse, myositis, tendinitis, artritis, osteonecrose. Lymfadenopathie. Gynaecomastie. Onregelmatige menstruatie, dysmenorroe. Algemene malaise, dehydratie. Frequent urineren, vermindering nierfunctie (incl. nierfalen), proteïnurie. Hypothyroïdie. Lymfopenie. Verhoogd γGT, verhoogd serum creatinekinase, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie.

Zelden (0,01- 0,1%): anafylactische shock. Convulsies, TIA, CVA, ataxie, dementie, oogzenuwontsteking, aangezichtsverlamming. ARDS, longembolie. Hartstilstand, acuut coronair syndroom, myocarditis, cor pulmonale, pleuropericarditis, verlengd PQ-interval. Trombose/embolie. Ileus, anale fistels. Leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose. Abortus. Thyroïditis, hyperthyroïdie. Diabetes mellitus. Aplasie van erytrocyten.

Verder zijn gemeld: atriumfibrilleren, atriumflutter. Interstitiële longziekte. Trombotische microangiopathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen). Nefrotisch syndroom.

Ouderen (≥ 65 j.) hebben meer kans op de volgende bijwerkingen: congestief hartfalen, pericardiale óf pleurale effusie, dyspneu, hoesten, lage tractus digestivus bloedingen, opgeblazen buik, gewichtsverlies, vermoeidheid en duizeligheid.

Kinderen: Vaak (1-10%): bij Ph+ CML in de chronische fase vertraagde fusie van de epifysen, groeiachterstand en soms (0,1–1%) bij Ph+ ALL osteopenie. Verder is het veiligheidsprofiel in het algemeen vergelijkbaar met dat van volwassenen.

Interacties

Lorlatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en UGT1A4. Combinatie met sterke CYP3A4/5-inductoren (bv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de blootstelling aan lorlatinib en is daarom gecontra-indiceerd. Vermijd combinatie met matige CYP3A4/5-inductoren zoals oxcarbazepine, rifabutine, efavirenz. Denk eraan dat het effect van inductoren geleidelijk intreedt (dagen/weken) en na staken lang kan aanhouden (enkele weken).

Vermijd bij voorkeur combinatie met sterke CYP3A4/5 remmers zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat en grapefruit-/pompelmoessap; indien combinatie met een sterke CYP3A4/5-remmer noodzakelijk is, dan wordt een dosisverlaging voor lorlatinib aanbevolen (zie de rubriek Dosering).

Lorlatinib is zelf een matige CYP3A4/5-inductor. Vermijd combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door dit enzymsysteem worden omgezet en een smalle therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE-5-remmers (bv. sildenafil), sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers; de bloedspiegel van deze geneesmiddelen kan worden verlaagd.

Lorlatinib is een matige inductor van P-glycoproteïne (Pgp). Wees in combinatie met lorlatinib voorzichtig bij gebruik van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine en dabigatran, omdat de plasmaconcentratie van deze middelen kan dalen.

In vitro-onderzoeken duiden erop dat lorlatinib tevens de volgende transporters in klinisch relevante concentraties kan remmen: BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 en OAT3. Wees vooralsnog alert op mogelijke interacties met geneesmiddelen die in belangrijke mate gebruik maken van deze enzymsystemen en transporters.

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie geven of bekend zijn met AV-blok als mogelijke bijwerking zoals β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, verapamil, amiodaron, propafenon, mefloquine, cholinesteraseremmers en pilocarpine.

Lorlatinib kan hormonale anticonceptiva ineffectief maken; een niet-hormonale anticonceptiemethode wordt aanbevolen.

Interacties

Everolimus kan de respons op een vaccinatie verminderen. Tijdens een behandeling met everolimus vaccinatie met levende vaccins vermijden.

Everolimus is een substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (Pgp). Comedicatie met sterke remmers en inductoren van CYP3A4 en/of Pgp wordt afgeraden. Sterke remmers zijn o.a. triazool-antimycotica (zoals itraconazol, posaconazol, voriconazol), claritromycine, HIV-proteaseremmers (zoals atazanavir, darunavir, ritonavir) en grapefruit-/pompelmoessap; deze verhogen in belangrijke mate de plasmaconcentratie van everolimus. Sterke inductoren zijn o.a. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, primidon, fenytoïne, dexamethason, efavirenz en nevirapine; deze verlagen in belangrijke mate de plasmaconcentratie van everolimus. Bij combinatie met matig-sterke remmers van CYP3A4 en/of Pgp (zoals erytromycine, imatinib, verapamil, ciclosporine, cannabidiol (Pgp-remmer), fluconazol, diltiazem, fosamprenavir) kan de dosering van everolimus worden verlaagd (zie rubriek Dosering), en de klinische toestand van de patiënt nauwlettend controleren. Indien combinatie met een sterke inductor toch is geïndiceerd, de dosering van everolimus verhogen (zie rubriek Dosering).

Everolimus remt zelf intestinale CYP3A4 en Pgp. Het kan daardoor de biologische beschikbaarheid en bloedconcentratie van gelijktijdig oraal toegediende substraten voor CYP3A4 en Pgp verhogen; dit kan van belang zijn als de substraten een nauwe therapeutische breedte hebben zoals kinidine, pimozide, fentanyl, alprazolam, midazolam en sommige statinen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen die een nefrotoxische werking hebben.

Combinatie met ACE-remmers vergroot de kans op angio-oedeem.

Everolimus verhoogt de kans op bloedingen; wees voorzichtig bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen (incl. trombocytenaggregatieremmers).

Combinatie met oestrogenen wordt afgeraden.

Versterking van de toxiciteit van bestralingstherapie is gemeld bij patiënten die everolimus kregen.

Interacties

Let op: vemurafenib heeft een lange halfwaardetijd; houd bij de evaluatie van een interactie daarom rekening met een periode van 8 dagen na starten of na stoppen van vemurafenib (maximum effect).

Vemurafenib is een substraat voor CYP3A4 en de transporteiwitten Pgp en BCRP. Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 en/of transporteiwitten (zoals ciclosporine, claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, kinidine, posaconazol, ritonavir en voriconazol); de concentratie van vemurafenib kan stijgen. Controleer de patiënt nauwlettend op (ernstige) bijwerkingen en pas zo nodig de dosis aan. Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 en/of Pgp-inductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid); de concentratie van vemurafenib kan dalen.

Vemurafenib induceert CYP3A4 en is een matig-sterke remmer van CYP1A2. De plasmaconcentratie van CYP3A4-substraten zoals orale anticonceptiva kan worden verlaagd. Combinatie met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte wordt niet aangeraden; indien toch gelijktijdige toediening noodzakelijk is eventueel een dosisaanpassing van het substraat overwegen. Het effect van CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals theofylline, clozapine, olanzapine, tizanidine) kan worden versterkt; overweeg eventueel een dosisverlaging van het substraat. Verder remt vemurafenib CYP2C8 en de transporteiwitten Pgp en BCRP, en induceert in lichte mate CYP2B6; de klinische relevantie hiervan is onbekend. Overweeg dosisverlaging en/of controle van de plasmaspiegel van Pgp-substraten met een nauwe therapeutische breedte (bv. digoxine, dabigatran, aliskiren).

Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica. Gelijktijdig gebruik van ipilimumab ontraden, wegens het optreden van graad 3 verhogingen van transaminasen (> 5× ULN) en bilirubine (> 3× ULN).

Vemurafenib versterkt de bijwerkingen van radiotherapie (zie Waarschuwingen en voorzorgen).

Interacties

Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol) kan de plasmaconcentratie van dasatinib verhogen en wordt afgeraden. Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie van dasatinib verlagen en wordt afgeraden.

Vermijd gelijktijdig gebruik met H₂-receptorantagonisten of protonpompremmers omdat deze de plasmaconcentratie van dasatinib significant verminderen. Antacida kunnen wel worden toegepast: uiterlijk 2 uur vóór of ten minste 2 uur na inname van dasatinib gebruiken.

Dasatinib remt zelf ook het CYP3A4: wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals ergotamine, kinidine, pimozide). Wees verder voorzichtig bij de combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers. In vitro gegevens wijzen op een mogelijke interactie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide of paclitaxel).

Voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. amiodaron, disopyramide, sotalol, domperidon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, imidazool–antimycotica, tricyclische antidepressiva, methadon, sommige antipsychotica).

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die een invloed uitoefenen op de stolling; vooral bij risicofactoren voor bloedingen voorzichtig zijn met antistollingsmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend bij de mens. Bij dieren bij (supra)therapeutische doseringen schadelijk gebleken, waargenomen zijn misvormingen (zoals gedraaide ledematen, polydactylie, gastroschisis, verwijde hersenventrikels, hooggewelfd gehemelte, misvormde nieren), een verhoogde embryoletaliteit en een lager foetaal gewicht.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij het mannelijk geslacht in therapeutische doseringen seminifere tubulaire degeneratie en/of atrofie in de testes en epididymale veranderingen waargenomen en in de prostaat minimale tot lichte glandulaire atrofie. Deze veranderingen waren gedeeltelijk tot volledig reversibel. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; een vrouw tot 35 dagen, een man tot 14 weken na afronding van de therapie. Een vrouw dient een niet-hormonale anticonceptiemethode toe te passen (zie ook de rubriek Interacties). Een man met een vrouwelijke partner die zwanger is óf kan worden, dient een condoom toe te passen.

Zwangerschap

Everolimus passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook bij subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (embryo- en foetotoxiciteit, waaronder verhoogde mortaliteit).

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: In dieronderzoek werd de mannelijke vruchtbaarheid aangetast (reversibel). Bij vrouwelijke patiënten is amenorroe waargenomen.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 8 weken na de therapie. Hierbij géén hormonale anticonceptiva met oestrogenen gebruiken.

Zwangerschap

Vemurafenib passeert de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Op grond van het werkingsmechanisme is een schadelijk effect op de foetus mogelijk.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Orale anticonceptiva kunnen minder betrouwbaar zijn, zie ook de rubriek Interacties.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in de normale doseringsrange schadelijk gebleken (verstoorde innesteling, vroegtijdige sterfte, skeletafwijkingen).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tot een week na de laatste dosis.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tijdens en tot 2 weken na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend; fysisch–chemische eigenschappen en farmacodynamische/toxicologische gegevens wijzen echter op een afscheiding in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor andere rapamycinederivaten, zoals temsirolimus of sirolimus.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hyperlipidemie: bepaal vóór aanvang van de behandeling en na 2, 4 en 8 weken na de start ervan en regelmatig daarna de serumwaarden van cholesterol en triglyceriden. Het aanvangen of aanpassen van een lipidenverlagende behandeling kan aangewezen zijn. Ook kan dosisverlaging of onderbreking van de behandeling met lorlatinib nodig zijn. De mediane tijd tot het optreden van een ernstige stijging van de serumcholesterolwaarde is ca. 201 dagen (spreiding 42–518 dagen) en van de serumtrigyceridenwaarde 127 dagen (spreiding 15–358 dagen). Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor het ontstaan van pancreatitis.

Effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn gemeld, zoals psychotische effecten en veranderingen in de cognitieve functie, stemming, psychische gesteldheid of spraak. Bij optreden hiervan kan een dosisverlaging of staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Cardiotoxiciteit: een verlenging van het PQ-interval (AV-blok) komt soms voor. Controleer het ECG voorafgaand aan de behandeling en maandelijks daarna, vooral wanneer sprake is van aandoeningen die predisponeren voor klinisch significante cardiale aandoeningen; let tevens op de elektrolytenhuishouding en op predisponerende comedicatie. Dosisverlaging, tijdelijk of definitief staken van de therapie kan nodig zijn. Een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is eveneens gemeld; een causaal verband is nog niet vastgesteld. Overweeg bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren voorafgaand aan en tijdens de behandeling de LVEF te controleren. Overweeg bij het optreden van relevante cardiale klachten/symptomen hartbewaking en/of bepaling van de LVEF.

Hypertensie: voor aanvang van de behandeling dient de bloeddruk onder controle te zijn. Controleer de bloeddruk 2 weken na aanvang van de behandeling en vervolgens minimaal iedere maand gedurende de therapie. Bij hypertensie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten of definitief staken.

Hyperglykemie: bepaal voorafgaand aan de behandeling de nuchtere serumglucosewaarden en controleer deze vervolgens periodiek. Bij hyperglykemie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten ofwel definitief staken.

Stijging van lipase en/of amylase komt zeer vaak voor. Controleer vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna de lipase- en amylasespiegels. Onderbreking van de behandeling en dosisverlaging kunnen nodig zijn. De mediane tijd tot optreden van de verhoogde spiegels zijn voor lipase ca. 70 dagen (spreiding 7–696 dagen) en voor amylase ca. 41 dagen (spreiding 7–489 dagen). Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en misselijkheid en braken. Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor de ontwikkeling van acute pancreatitis.

Pneumonitis: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; het definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten. Patiënten met op baseline een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN (upper limit of normal), óf indien er sprake was van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken.

Waarschuwingen en voorzorgen

Alle preparaten

Gevallen van nierfalen (incl. acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn gemeld. Controleer daarom vóór en regelmatig tijdens de behandeling de nierfunctie, waaronder eiwit in de urine, serumureum en -creatinine.

Controleer tevens vóór en regelmatig tijdens de behandeling de nuchtere serumglucose, lipiden en het complete bloedbeeld.

Everolimus kan evenals andere rapamycinederivaten niet-infectieuze pneumonitis veroorzaken; raad patiënten dringend aan om (verergering van) ademhalingsproblemen onmiddellijk te melden. Bij de differentiële diagnose van niet-infectieuze pneumonitis ook opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP)) uitsluiten. Bij matige of ernstige symptomen van niet-infectieuze pneumonitis kan het gebruik van corticosteroïden nodig zijn; overweeg in dat geval tevens een profylaxe tegen PCP. Bij radiologische veranderingen die duiden op niet-infectieuze pneumonitis én waarbij weinig of geen symptomen aanwezig zijn, kan de behandeling met everolimus zonder dosisaanpassing worden voortgezet.

In verband met de immunosuppressieve eigenschappen van everolimus is er meer kans op verschillende soorten (ernstige) infecties, inclusief opportunistische infecties of reactivatie van virale infecties zoals die met HBV, sommige met fatale afloop. Staak definitief de behandeling met everolimus bij een invasieve schimmelinfectie. Behandel een orale ontsteking lokaal, maar niet met een alcohol-, peroxide-, jodium- of tijmbevattende mondspoeling omdat deze de klachten verergeren.

Stomatitis: deze bijwerking (met o.a. mondzweren en orale mucositis) wordt het meest frequent gezien en treedt doorgaans binnen 8 weken na aanvang van de behandeling op. Profylactisch (bij volwassenen) en/of therapeutisch kan een alcoholvrije orale oplossing met een corticosteroïd als mondspoeling worden gebruikt. Controleer intussen op het ontstaan van schimmelinfecties; antimycotica niet gebruiken tenzij een schimmelinfectie is gediagnosticeerd. Gebruik géén producten die alcohol, waterstofperoxide, jodium en tijmderivaten bevatten, omdat deze de aandoening kunnen verergeren.

Everolimus vermeerdert de kans op bloedingen; voorzichtig bij een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen en bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen.

Voorzichtig bij perioperatief gebruik, vanwege mogelijk vertraagde wondgenezing.

Complicaties bij bestralingstherapie: ernstige stralingsreacties (zoals bestralingsoesofagitis, -pneumonitis en -huidletsel), waaronder fatale gevallen, zijn gemeld wanneer everolimus werd ingenomen tijdens of kort na bestralingstherapie. Daarnaast is het radiatie-recallfenomeen (RSS) gemeld bij patiënten die everolimus gebruikten en in het verleden bestralingstherapie hebben ondergaan. Indien RSS optreedt, onderbreken of staken van everolimus overwegen.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij verminderde leverfunctie. Afinitor en everolimus generiek: alleen bij ernstig verminderde leverfunctie toepassen na zorgvuldige afweging van de mogelijke voor- en nadelen. Votubia niet toepassen in de volgende situaties: < 18 jaar met SEGA en gelijktijdig een leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–15); ≥ 18 jaar met SEGA en gelijktijdig een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15; tenzij voordeel opweegt tegen de nadelen); renaal angiomyolipoom geassocieerd met TSC en gelijktijdig een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15), tenzij het mogelijk voordeel opweegt tegen het risico.

Onderzoeksgegevens: Afinitor en everolimus generiek: de veiligheid en werkzaamheid bij carcinoïdtumoren zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over de toepassing bij kinderen (< 18 jaar). Votubia: er zijn bij de behandeling van SEGA geen gegevens over de toepassing bij kinderen jonger dan 1 jaar. Bij de behandeling van renaal angiomyolipoom zijn er geen gegevens over de toepassing bij kinderen (< 18 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Versterking radiotoxiciteit: radiotherapie vóór, tijdens of na de behandeling met vemurafenib kan aanleiding geven tot ernstige, soms fatale bijwerkingen ('radiation recall' en radiosensibilisatie). Meestal treedt dit op bij radiotherapieregimes ≥ 2 Gy/dag. Het betreffen in de meeste gevallen huidlaesies, maar ook viscerale organen kunnen worden aangetast. Gemelde huidreacties variëren van erytheem tot hyperkeratose en eczemateuze, vesiculeuze en ulceratieve laesies. De huidreacties treden doorgaans op 3–27 dagen na de eerste dosis vemurafenib, bij radiosensibilisatie ook 3–27 dagen na aanvang van de radiotherapie. Fatale afloop is gemeld na het ontstaan van stralingsnecrose van de lever en stralingsoesofagitis.

Leverfunctie: controleer vóór en tijdens de behandeling ten minste maandelijks de leverfunctiewaarden ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine. Een verlaging van de dosering, een onderbreking of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Niertoxiciteit: voor aanvang van de behandeling, regelmatig tijdens de behandeling en op klinische indicatie het serumcreatinine controleren. Interstitiële nefritis en acute tubulaire necrose zijn gemeld.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, congenitale of verworven QT-verlenging. Beoordeel bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis tijdens de eerste 3 maanden maandelijks het ECG, vanwege het risico van accumulatie van vemurafenib.

Fotosensibilisatie: adviseer de patiënt om zich voldoende te beschermen tegen zonlicht (beschermende kleding, breedspectrum-zonnebrandcrème en lippenbalsem), vanwege het eventueel optreden van fotosensibilisatie.

Wees alert op het ontstaan van ernstige overgevoeligheidsreacties/huidreacties zoals erytheem, hypotensie, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necroloyse en het DRESS-syndroom. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming.

Nieuwe maligniteiten: controleer maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling de huid en verwijder verdachte laesies, vanwege de mogelijke bijwerking plaveiselcelcarcinoom van de huid, die meestal in het begin van de behandeling voor het eerst optreedt; onderbreking van de behandeling of dosisaanpassing is hiervoor niet nodig. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van dergelijke huidveranderingen. Er zijn gevallen van niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom gemeld. Verricht daarom vóór de behandeling, driemaandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling een hoofd-halsonderzoek (incl. inspectie van mondslijmvlies en lymfeklierpalpatie) en vóór, tijdens en nog tot 1× na de behandeling halfjaarlijks een CT-scan van de thorax; tevens wordt vóór en na de behandeling en op klinische indicatie een anaal onderzoek en bekkenonderzoek (bij vrouwen) aanbevolen. Vemurafenib kan mogelijk progressie veroorzaken van tumoren met een RAS-mutatie; weeg zorgvuldig de voor- en nadelen van behandeling af bij patiënten met een RAS-gemuteerde tumor (in de voorgeschiedenis).

Onderzoek een patiënt met onverklaarbare buikpijn onmiddellijk op pancreatitis; indien vemurafenib opnieuw wordt gestart na een episode van pancreatitis, de patiënt nauwlettend controleren.

Controleer regelmatig op oogaandoeningen, vanwege mogelijke (ernstige) bijwerkingen op het oog.

Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie, vanwege te weinig gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij niet-blanke patiënten en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór aanvang van de therapie controleren op tekenen van cardiopulmonale aandoeningen. Bij symptomen van cardiale aandoeningen of risicofactoren voor cardiopulmonale ziekten eerst een echocardiografie uitvoeren. Na aanvang van de therapie bij klinische indicatie zorgvuldig controleren op cardiale aandoeningen (zoals hartfalen en aritmie), pleurale effusie, longoedeem, longinfiltraten en anemie. Bij ontstaan van dyspneu en/óf droge hoest controleren op pleurale effusie; thoracocentese en zuurstoftoediening kunnen nodig zijn. Overweeg aan de hand van de uitkomsten van cardiopulmonale onderzoeken de behandeling met dasatinib te staken en een alternatieve behandeling in te stellen. Bij de diagnose pulmonale arteriële hypertensie (PAH) de behandeling definitief staken.

Vochtretentie komt vaker voor bij ouderen (> 65 jaar); patiënten nauwlettend controleren en eventueel behandelen met diuretica en een kortdurende behandeling met corticosteroïden.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties), congenitale of verworven QT-verlenging; hypokaliëmie of -magnesiëmie corrigeren vóór het toedienen van dasatinib. Er is geen ervaring met toepassing bij patiënten met ernstige hart- en vaatziekten.

Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden ná het beëindigen van de behandeling.

Myelosuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie) komt eerder en vaker voor bij de gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML. Daarom bij volwassenen met gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL (monotherapie) de eerste 2 maanden van de behandeling het totale bloedbeeld wekelijks controleren en daarna iedere maand én op klinische indicatie. Bij volwassenen en kinderen met CML in de chronische fase het totale bloedbeeld controleren gedurende de eerste 12 weken iedere 2 weken en daarna iedere 3 maanden én indien klinisch geïndiceerd. Myelosuppressie is doorgaans reversibel indien tijdig maatregelen genomen worden (dosisverlaging of het tijdelijk staken van de behandeling). Bij kinderen met Ph+ ALL (dasatinib + chemotherapie) het volledig bloedbeeld bepalen voor aanvang van ieder blok chemotherapie en wanneer klinisch geïndiceerd. Tijdens de chemotherapie consolidatie-blokken iedere twee dagen het volledig bloedbeeld bepalen tot herstel.

BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met het ontstaan van trombotische microangiopathie (TMA). Bij verdenking op (eerste tekenen van) TMA de behandeling stopzetten en ADAMTS13-activiteit en ADAMTS13-antilichamen bepalen. Bij een stijging van ADAMTS13-antilichamen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, de behandeling met dasatinib niet meer hervatten.

Pijn in het skeletspierstelsel komt veelvuldig voor en kan ook nog na staken van de therapie ontstaan.

Groeiachterstand bij kinderen: is gemeld. Monitor daarom bij kinderen de groei en ontwikkeling van de botten.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er is geen ervaring met toepassing bij kinderen met CML in een andere fase dan de chronische (< 18 jaar).

Overdosering

Symptomen

Mogelijk verlenging van het PQ-interval; controle van het ECG wordt aanbevolen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lorlatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met vemurafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Lorlatinib is een selectieve, adenosinetrifosfaat(ATP-)competitieve remmer van ALK en c-ros oncogeen 1 (ROS1)-tyrosinekinasen. In dierproeven vertoonde lorlatinib aanzienlijke antitumoractiviteit bij tumoren die 'echinoderm microtubule-associated protein-like 4' (EML4)-fusies met ALK-variant 1 tot expressie brengen, waaronder ALK-mutaties L1196M, G1269A, G1202R en I1171T. Van de ALK-mutanten G1202R en I1171T is bekend dat ze resistentie bieden tegen alectinib, brigatinib, ceritinib en crizotinib.

Kinetische gegevens

F	ca. 81%.
T _max	1–2 uur.
Overig	passeert de bloed-hersenbarrière.
Metabolisering	door oxidatie en glucuronidering, voornamelijk door CYP3A4 en UGT1A4 tot inactieve metabolieten.
Eliminatie	met de urine ca. 48% (vnl. als metaboliet), met de feces ca. 41% (ca. 9% van de toegediende dosis als onveranderde stof).
T _1/2el	ca. 24 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Everolimus remt selectief mTOR ('mammalian target of rapamycin'), een serine-threoninekinase waarvan de activiteit bij een aantal soorten van kanker is verhoogd. Het verlaagt hiermee de hoeveelheid vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en het remt de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en de gladde spiercellen van bloedvaten. Tevens verlaagt het de glycolyse in solide tumoren.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 1 uur.
V _d	2,7 l/kg voor het schijnbare centrale compartiment en 7,4 l/kg voor het schijnbare perifere compartiment.
Metabolisering	hoofdzakelijk in de lever door CYP3A4 tot weinig werkzame metabolieten; everolimus is een substraat voor Pgp.
Eliminatie	in de vorm van metabolieten; voornamelijk met de feces.
T _1/2el	ca. 30 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Vemurafenib remt het BRAF serine-threoninekinase. Het onderbreekt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten die celproliferatie kunnen veroorzaken in afwezigheid van groeifactoren.

Kinetische gegevens

F	ca. 64%; grote interindividuele variatie.
T _max	ca. 4 uur (mediaan); grote interindividuele variatie.
V _d	ca. 1,3 l/kg.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	in geringe mate, in de lever door vnl. CYP3A4.
Eliminatie	vnl. met de feces (94%), deels als metaboliet.
T _1/2el	ca. 52 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Dasatinib remt vooral de werking van het BCR-ABL-kinase en de kinasen van de SRC-familie. In vitro is dasatinib werkzaam in leukemische cellijnen, zowel imatinibgevoelige als -resistente. Dasatinib remt daarnaast nog een aantal andere oncogenetische kinasen zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinasen en PDGF-β-receptor.

Kinetische gegevens

T _max	0,5–3 uur.
V _d	ca. 36 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 96%.
Metabolisering	in de lever o.a. door CYP3A4.
Eliminatie	voornamelijk als metabolieten, grotendeels met de feces (ca. 81%).
T _1/2el	3–5 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

lorlatinib

everolimus (bij maligne aandoening)

vemurafenib

dasatinib

Samenstelling

Lorviqua XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Afinitor XGVS Novartis Europharm ltd.

Everolimus XGVS Diverse fabrikanten

Votubia XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Uitleg symbolen

Samenstelling

Zelboraf XGVS Aanvullende monitoring Roche Nederland bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Dasatinib (als monohydraat) XGVS Diverse fabrikanten

Sprycel (als monohydraat) XGVS Bristol-Myers Squibb

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Advies

Advies

Indicaties

Gevorderd of gemetastaseerd, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf bij wie ziekteprogressie optrad na

Indicaties

Afinitor, everolimus generiek

Votubia

Indicaties

Indicaties

Behandeling van volwassenen met

Behandeling van kinderen met:

Doseringen

Gevorderd of gemetastaseerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (< 65 j.)

Doseringen

Niercelcarcinoom, neuro-endocriene tumoren of mammacarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Subependymale reuscel-astrocytomen (SEGA)

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 1 jaar

Renaal angiomyolipoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Doseringen

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)

Doseringen

Ph+ CML in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Kinderen ≥ 1 jaar:

Ph+ CML in de acceleratie- myeloïde of lymfoïde blastaire fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Ph+ ALL

Volwassenen

Kinderen ≥ 1 jaar

In combinatie met sterke CYP3A4-remmers of grapefruit-/pompelmoessap

Orale suspensie

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Afinitor en everolimus generiek

Votubia

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Alle preparaten