Samenstelling
Lorviqua XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 25 mg, 100 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Fotivda (als hydrochloride) XGVS Recordati
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 890 microg, 1340 microg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Nexavar (als tosylaat) XGVS Bayer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 200 mg
Sorafenib (als tosylaat) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Cotellic (als hemifumaraat) XGVS Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 20 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Rydapt XGVS Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 25 mg
Bevat tevens: ethanol 83 mg per capsule, en macrogolglycerolhydroxystearaat.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Zie de commissie BOM voor het advies over Tivozanib als eerstelijnsbehandeling van het gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom.
Voor de behandeling van niercelcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Zie voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom, niercelcarcinoom en schildkliercarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Zie voor de adviezen van cobimetinib de Commissie BOM (onder cobimetinib).
Voor de behandeling van melanoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Indicaties
Gevorderd of gemetastaseerd, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf bij wie ziekteprogressie optrad na
- alectinib of ceritinib als de eerste behandeling met een ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI); óf
- crizotinib en ten minste één andere ALK-TKI.
Indicaties
Gevorderd niercelcarcinoom (NCC) bij volwassenen, als monotherapie:
- als eerstelijnsbehandeling;
- na voortgang van de ziekte na één eerdere behandeling met cytokinetherapie en waarbij nog géén inhibitoren voor de VEGFR- en mTOR-route zijn toegepast.
Indicaties
- Hepatocellulair carcinoom (HCC);
- Gevorderd niercelcarcinoom (RCC) na falen of ongeschiktheid van interferon-α of interleukine-2 therapie;
- Progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthle-cel) schildkliercarcinoom (DTC), dat refractair is voor radioactief jodium (Nexavar).
Indicaties
- Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom van de huid met een vastgestelde BRAF V600-mutatie bij volwassenen in combinatie met vemurafenib.
Indicaties
- Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-mutatie bij volwassenen, in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge dosis consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door midostaurine als onderhoudsmonotherapie indien een complete respons is bereikt.
- Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen als monotherapie.
Doseringen
Test voorafgaand aan de behandeling op ALK-positief NSCLC.
Gevorderd of gemetastaseerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
Volwassenen (< 65 j.)
100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Ouderen (≥ 65 j.): er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een lagere dosis aanbevolen, bv. 75 mg 1×/dag. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten.
Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege onvoldoende gegevens wordt gebruik niet aanbevolen bij een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN, óf indien er sprake is van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN.
In combinatie met sterke CYP3A4/5-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien combinatie onvermijdelijk is: startdosis verlagen naar 75 mg 1×/dag. Bij staken van de sterke CYP3A4/5-remmer, na een 'wash out'-periode van 3–5 (eliminatie)halfwaardetijden van de remmer, de dosis van lorlatinib ophogen naar die werd gebruikt vóór het inzetten van de sterke remmer.
Ernstige bijwerkingen: Algemeen: bij eerste dosisverlaging wordt de dagdosis 75 mg 1×/dag, bij een tweede dosisverlaging 50 mg 1×/dag. Als 50 mg 1×/dag niet wordt verdragen, de behandeling definitief staken. Zie verder voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlenging PQ-interval/AV-blok, pneumonitis, effecten op het centrale zenuwstelsel, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, stijging van lipase/amylase-spiegels, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).
Gemiste dosis: deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, tenzij het minder dan 4 uur is vóór de volgende dosis; dan de dosis overslaan en doorgaan met die volgende dosis.
Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder breken, kauwen of vermalen) innemen met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Doseringen
Niercelcarcinoom:
Volwassenen (incl, ouderen > 65 jaar):
1340 microg 1×/dag gedurende 21 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen (= één cyclus). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte tot matige nierinsufficiëntie is geen aanpassing van de dosis nodig. Er is weinig tot geen ervaring van het gebruik bij een ernstige nierinsufficiëntie (incl. dialyse); zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen: Niertoxiciteit.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) is de dosering: 1340 microg eenmaal per 2 dagen. Gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aanbevolen. Zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen: Levertoxiciteit.
Ernstige bijwerkingen: tijdens de klinische onderzoeken werd een dosisverlaging uitgevoerd bij bijwerkingen CTCAE graad 3 (bij niertoxiciteit graad 2); de dosering is dan 890 microg 1×/dag gedurende 21 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Bij bijwerkingen graad 4 (bij niertoxiciteit graad 3) werd de behandeling onderbroken. Zie voor meer informatie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Vergeten of uitbraken van een dosis: deze dosis niet meer inhalen maar de volgende dosis volgens het schema innemen.
Toediening: de capsules geheel (zonder te openen) doorslikken met een glas water.
Doseringen
Hepatocellulair carcinoom (HCC), niercelcarcinoom (RCC) en gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)
Volwassenen (incl. ouderen)
400 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens van het gebruik bij nierdialyse.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C); een verhoogde blootstelling aan sorafenib is mogelijk.
Bij toxiciteiten de dosis verlagen, de behandeling onderbreken of definitief staken, zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen. Bij niet-hematologische toxiciteiten kan na verbetering de dosis van sorafenib weer worden verhoogd. Dosisverlaging bij HCC en RCC: verlagen tot 400 mg 1×/dag. Dosisverlagingen bij DTC: verlagen tot 600 mg/dag over twee doses (400 mg en 200 mg met een interval van 12 uur), zonodig verder verlagen tot 200 mg 2×/dag (met een interval van 12 uur) en zonodig verder verlagen tot 200 mg 1×/dag.
Toediening: De tabletten innemen zonder voedsel of met een vetarme maaltijd of 1 uur vóór of 2 uur na een vetrijke maaltijd.
Doseringen
Vóór het starten van de behandeling eerst de BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.
Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom:
Volwassenen (incl. ouderen):
Een cyclus bestaat uit 28 dagen: 60 mg 1×/dag gedurende 21 dagen, hierna de behandeling onderbreken gedurende 7 dagen. Cobimetinib wordt gegeven in combinatie met vemurafenib. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: op basis van een farmacokinetische populatie-analyse wordt een dosisaanpassing bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) niet aanbevolen. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen doseeradvies worden gegeven voor een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Zie echter ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/verminderde leverfunctie.
Bij braken na inname van cobimetinib die dag géén extra dosis innemen, maar de behandeling de volgende dag voortzetten.
Bij een gemiste dosis kan deze nog worden ingenomen tot 12 uur voorafgaand aan de volgende dosis om zo het eenmaaldaagse schema te behouden.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van één of beide geneesmiddelen bij (ernstige) bijwerkingen (bijwerkingen in het algemeen (diarree, sereuze retinopathie), bloeding, linkerventrikeldisfunctie (LVEF), QT-verlenging, spiertoxiciteit, afwijking leverenzymwaarden, fotosensibilisatie, huiduitslag) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, waaronder tabel 1 en 2 en rubriek 4.4.). Indien doses achterwege zijn gelaten vanwege toxiciteit, deze niet meer inhalen. Als de dosering vanwege een toxiciteit eenmaal is verlaagd, deze later niet meer verhogen.
Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water. Kan worden ingenomen met en zonder voedsel.
Doseringen
Bij AML eerst de aanwezigheid van de FLT3-mutatie (interne tandemduplicatie of tyrosinekinasedomein) bevestigen met een gevalideerde test alvorens met de behandeling te beginnen.
Profylactisch anti-emetica toedienen (wees voorzichtig met granisetron en ondansetron vanwege mogelijke QT-verlenging, zie rubriek Interacties).
AML
Volwassenen (incl. ouderen)
50 mg 2×/dag (elke 12 uur) op dag 8–21 van de inductie- en consolidatiecycli van de chemotherapie. Bij complete respons daarna monotherapie 50 mg 2×/dag elke dag van een cyclus van 28 dagen als onderhoudstherapie tot recidief optreedt; max. 12 cycli. Indien een hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) nodig is, midostaurine staken 48 uur voorafgaand aan de voorbereidende behandeling voor SCT.
ASM, SM-AHN of MCL
Volwassenen (incl. ouderen)
100 mg 2×/dag (elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet vereist; er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (geen gegevens bij eindstadium nierfalen); wees hier voorzichtig mee en controleer op toxiciteit.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet vereist. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de blootstelling aan midostaurine en de actieve metaboliet lager; er zijn echter te weinig gegevens om te beoordelen of een dosisaanpassing noodzakelijk is.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaagd Hb, neutropenie (ANC), verlaagd trombocytenaantal, misselijkheid en/of braken, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2).
Missen of uitbraken van een dosis: bij uitbraken of missen van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.
Toediening: de capsules in hun geheel doorslikken met water tijdens de maaltijd. De capsules niet openen of fijnmaken vanwege onnauwkeurig doseren en een onaangename smaak.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree, obstipatie. Hypertensie. Perifere neuropathie (bv. paresthesie, neuralgie, verlamming van de N. peroneus, spierzwakte, loopstoornis, carpale-tunnelsyndroom), hoofdpijn, cognitieve effecten (bv. geheugenstoornis, aandachtsstoornis, dementie en meer psychische effecten zoals hyperactiviteit, desoriëntatie, verwardheid, delier, leesstoornis). Stemmingseffecten (bv. prikkelbaarheid, affectieve stoornis, agitatie, agressie, angst, depressie, euforie, manie, persoonlijkheidsverandering). Visusstoornis (bv. wazig zien, diplopie, fotofobie, fotopsie, 'mouches volantes'). Huiduitslag (bv. pruritisch, maculopapuleus; acneïforme dermatitis). Artralgie, myalgie. Oedeem, vermoeidheid. Toename lichaamsgewicht. Anemie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Stijging lipase- en/of amylase-spiegel.
Vaak (1-10%): pneumonitis. Spraakstoornis. Hallucinaties. Hyperglykemie. Proteïnurie.
Soms (0,1-1%): PQ-verlenging/AV-blok op het ECG.
Verder is gemeld: verlaging van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 48%; ≥ CTCAE graad 3 ca. 23%). Dyspneu, hoest, dysfonie. Stomatitis, misselijkheid, diarree, buikpijn. Verminderde eetlust. Hoofdpijn. Vermoeidheid, asthenie. Hand-voetsyndroom. Rugpijn. Gewichtsverlies.
Vaak (1-10%): aanhoudende ernstige hypertensie (incl. hypertensieve crisis), blozen, hemorragie (bv. in het maag-darmkanaal, longen, bijnieren), arteriële of veneuze trombo-embolie. Myocardinfarct, angina pectoris, tachycardie (zoals sinustachycardie, supraventriculaire of paroxismale tachycardie). Bloedneus, rinorroe, verstopte neus. Koude rillingen, koorts, pijn op de borst (ook niet-cardiaal), perifeer oedeem. Perifere neuropathie, duizeligheid, vertigo, dysgeusie. Slapeloosheid. Wazig zien. Droge mond, glossitis, glossodynie, gingivitis, dysfagie, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, braken, flatulentie, opgezette buik. Pancreatitis. Anorexie. Artralgie, myalgie. Droge huid, jeuk, erytheem, huiduitslag (bv. maculopapuleus), acne, alopecia. Hypothyroïdie. Anemie. Stijging waarden ASAT, ALAT, γ-GT en/of alkalische fosfatase, amylase en lipase, serumcreatinine. Proteïnurie. Stijging spiegel thyroïdstimulerend hormoon in bloed.
Soms (0,1-1%): verlenging QT-interval. Longoedeem (door hartfalen). TIA, geheugenstoornis. Schimmelinfectie, mucositis. Duodenale ulcus. Dermatitis (incl. dermatitis bullosa), pustuleuze huiduitslag, urticaria, hyperhidrose, xeroderma. Overmatig traanvocht. Oorverstopping. Spierzwakte. Hyperthyroïdie, struma. Trombocytopenie, stijging hemoglobinewaarde.
Zelden (0,01-0,1%): posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).
Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie.
Bij ouderen (≥ 65 j.) komen de volgende bijwerkingen vaker voor: dysfonie, diarree, vermoeidheid, gewichtsverlies, verminderde eetlust en hypothyroïdie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (o.a. in maag-darm- en ademhalingsstelsel, hersenen). Infecties. Misselijkheid, braken, diarree (39%), obstipatie. Anorexie. Alopecia (25%), huiduitslag, hand-voetsyndroom, jeuk, erytheem, droge huid. Vermoeidheid, koorts, pijn (o.a. mond-, buik-, bot-, gewrichts- en hoofdpijn, tumorpijn). Gewichtsafname. Lymfopenie. Hypofosfatemie, verhoogde waarden amylase of lipase.
Vaak (1-10%): congestief hartfalen, myocardischemie en -infarct. (Overmatig) blozen. Rinorroe. Stomatitis, droge mond, glossodynie, dysfagie, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux. Nierfalen, proteïnurie. Keratoacanthoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, exfoliatieve dermatitis, schilferende huid, hyperkeratose, acne, folliculitis. Myalgie, spierspasmen. Depressie. Heesheid, perifeer sensorische neuropathie, smaakstoornis, tinnitus. Erectiele disfunctie. Asthenie, griepachtige verschijnselen, mucositis. Hypothyroïdie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Hypoglykemie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, verhoogde transaminasewaarden.
Soms (0,1-1%): hypertensieve crisis. Interstitiële longaandoening (o.a. pneumonitis, radiatiepneumonitis, ARDS). Gastritis, maag-darmperforatie. Geelzucht, cholecystitis, cholangitis. Pancreatitis. Overgevoeligheidsreactie zoals urticaria, anafylactische reactie. Reversibele posterieure leuko-encefalopathie. Gynaecomastie. Hyperthyroïdie. Uitdroging, hyperbilirubinemie, verhoogde waarden alkalische fosfatase, afwijkende INR of protrombinewaarde.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Verlenging van het QTc-interval. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Nefrotisch syndroom. 'Radiation recall'-reactie, Stevens–Johnsonsyndroom, leukocytoclastische vasculitis, toxische epidermale necrolyse. Rabdomyolyse.
Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie. Encefalopathie. Tumorlysissyndroom.
Bijwerkingen
In combinatie met vemurafenib
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen op diverse lokalisaties (o.a. maag-darmbloeding (CTCAE alle graden van ernst; bij ca. 4%), hematurie (3%), hersenbloeding (1%), bloeding in het voortplantingsstelsel (2%)). Misselijkheid, braken, diarree, stomatitis. Sereuze retinopathie zoals chorioretinopathie en retinaloslating. Huiduitslag (maculopapuleus), acneïforme dermatitis, fotosensibilisatie (ca. 47%, CTCAE graad ≥ 3 ca. 4%; bv. zonnebrand, zonnedermatitis, actinische elastose), hyperkeratose, jeuk, droge huid. Koorts, rillingen, perifeer oedeem. Anemie. Stijging leverenzymwaarden (AF, ALAT, ASAT, γGT; stijging van een individueel enzym komt bij ca. 60–70% van de patiënten voor), bilirubinewaarden in bloed (bij ca. 33%). stijging creatinekinase (bij ca. 70%).
Vaak (1-10%): pneumonitis. Wazig zicht, verminderd gezichtsvermogen. Basaalcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, keratoacanthoom. Daling van de LVEF. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie.
Soms (0,1-1%): rabdomyolyse.
Bij patiënten > 65 jaar komen ernstige bijwerkingen vaker voor.
Bijwerkingen
Bij AML (combinatietherapie + onderhouds (mono-)therapie
Zeer vaak (> 10%): hypotensie. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Dyspneu, keelpijn, bloedneus (bij ca. 28%). Stomatitis, misselijkheid (ca. 83%), braken (ca. 61%), buikpijn, aambeien. Exfoliatieve dermatitis (ca. 62%; bij ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hyperhidrose. Hoofdpijn (ca. 46%), slapeloosheid. Gewrichtspijn, rugpijn. Koorts (ca. 35%). Overgevoeligheid. Febriele neutropenie (ca. 83% graad 3/4 CTCAE), lymfopenie, petechiën (ca. 36%). Hyperglykemie. Hypokaliëmie (ca. 62%, ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hypernatriëmie, stijging ALAT (bij ca. 84%, graad 3/4 CTCAE bij ca. 19%), ASAT (bij ca. 74%), daling Hb (bij ca. 97%; bij ca. 79% graad 3/4 CTCAE), ANC (bij ca. 87%; graad 3/4 ca. 86%), verlenging APTT, verlenging QT-interval.
Vaak (1–10%): hypertensie, sinustachycardie, pericardeffusie. Pleurale effusie, acuut ademnoodsyndroom (ARDS), infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. nasofaryngitis). Syncope, tremor. Botpijn, pijn in extremiteit, nekpijn. Keratitis, ooglidoedeem. Droge huid. Anorectaal ongemak. Gewichtstoename. Kathetergerelateerde trombose. Hyperurikemie. Hypercalciëmie.
Soms (0,1–1%): neutropenische sepsis.
Verder is gemeld: interstitiële longziekte.
Bij AML, de onderhouds (mono-)therapie
de algehele incidentie van bijwerkingen tijdens de onderhoudsfase is in het algemeen lager dan gedurende de inductie- en de consolidatiefase. Tijdens de onderhoudsfase komen met name de volgende bijwerkingen voor: QT-verlenging (bij ca. 12%), misselijkheid (ca. 46%), braken, (ca. 19%), hyperglykemie (bij ca. 20%), afname ANC (bij ca. 21%), leukopenie (bij ca. 8%).
Bij ASM, SM-AHN en MCL (monotherapie)
Zeer vaak (> 10%): pleurale effusie, interstitiële longziekte, pneumonitis, dyspneu, hoest, infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. sinusitis), bloedneus. Misselijkheid (bij ca. 82%), braken (ca. 68%), diarree (ca. 51%), obstipatie (ca. 29%). Duizeligheid, hoofdpijn (ca. 26%). Vermoeidheid (ca. 31%), koorts (ca. 27%), perifeer oedeem (ca. 35%). Urineweginfectie. Hyperglykemie (niet nuchter; bij ca. 94%). Daling ANC (bij ca. 59%), absoluut lymfocytenaantal (bij ca. 73%). Stijging ALAT (bij ca. 33%), ASAT (bij ca. 34%), totaal bilirubine (bij ca. 40%), lipase (bij ca. 39%), amylase (bij ca. 20%), verlenging QT-interval.
Vaak (1–10%): hypotensie, hematoom. Bronchitis, pneumonie, orale herpesinfectie, orofaryngeale pijn. Sepsis, herpes zoster. Overgevoeligheid. Dyspepsie, maag-darmbloeding. Vertigo, tremor, aandachtsstoornis. Asthenie, rillingen, oedeem. Gewichtstoename. Cystitis. Erysipelas. Febriele neutropenie.
Soms (0,1–1%): anafylactische shock.
Verder zijn gemeld: hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF. Interstitiële longziekte.
Interacties
Lorlatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en UGT1A4. Combinatie met sterke CYP3A4/5-inductoren (bv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de blootstelling aan lorlatinib en is daarom gecontra-indiceerd. Vermijd combinatie met matige CYP3A4/5-inductoren zoals oxcarbazepine, rifabutine, efavirenz. Denk eraan dat het effect van inductoren geleidelijk intreedt (dagen/weken) en na staken lang kan aanhouden (enkele weken).
Vermijd bij voorkeur combinatie met sterke CYP3A4/5 remmers zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat en grapefruit-/pompelmoessap; indien combinatie met een sterke CYP3A4/5-remmer noodzakelijk is, dan wordt een dosisverlaging voor lorlatinib aanbevolen (zie de rubriek Dosering).
Lorlatinib is zelf een matige CYP3A4/5-inductor. Vermijd combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door dit enzymsysteem worden omgezet en een smalle therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE-5-remmers (bv. sildenafil), sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers; de bloedspiegel van deze geneesmiddelen kan worden verlaagd.
Lorlatinib is een matige inductor van P-glycoproteïne (Pgp). Wees in combinatie met lorlatinib voorzichtig bij gebruik van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine en dabigatran, omdat de plasmaconcentratie van deze middelen kan dalen.
In vitro-onderzoeken duiden erop dat lorlatinib tevens de volgende transporters in klinisch relevante concentraties kan remmen: BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 en OAT3. Wees vooralsnog alert op mogelijke interacties met geneesmiddelen die in belangrijke mate gebruik maken van deze enzymsystemen en transporters.
Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie geven of bekend zijn met AV-blok als mogelijke bijwerking zoals β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, verapamil, amiodaron, propafenon, mefloquine, cholinesteraseremmers en pilocarpine.
Lorlatinib kan hormonale anticonceptiva ineffectief maken; een niet-hormonale anticonceptiemethode wordt aanbevolen.
Interacties
Tivozanib wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4; combinatie met de CYP3A4-inductor sint-janskruid is gecontra-indiceerd vanwege een verminderde werking. Het inducerende effect van sint-janskruid kan ten minste 2 weken aanhouden na staken ervan. Sint-janskruid dus ten minste 2 weken vóór starten van tivozanib staken. Wees voorzichtig met andere sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital. Combinatie met de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol gaf in onderzoek geen klinisch relevante interactie; het is daarom onwaarschijnlijk dat de blootstelling significant verandert met andere sterke CYP3A4-remmers.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT3-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).
Tivozanib remt in vitro de transporter BCRP (waarschijnlijk alleen in de darm); de klinische relevantie hiervan voor geneesmiddelinteracties is onbekend. Wees uit voorzorg voorzichtig met de combinatie met BCRP-substraten met een nauwe therapeutische breedte zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine; een toename van bijwerkingen van deze middelen is mogelijk. Bij combinatie een interval van ten minste 2 uur aanhouden tussen de inname van tivozanib en het BCRP-substraat.
Het is niet bekend of tivozanib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Interacties
Sterke inductoren van CYP3A4 en UGT1A9 (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kunnen het metabolisme van sorafenib verhogen en daarmee de plasmaconcentratie verlagen. De sterke CYP3A4–remmer ketoconazol heeft echter géén invloed op het metabolisme van sorafenib; waarschijnlijk geldt dit ook voor de andere sterke remmers.
Gelijktijdig gebruik van antibiotica die de gastro-intestinale microflora in grote mate verstoren, kunnen de plasmaconcentratie van sorafenib verlagen door onderbreking van de entero–hepatische kringloop; overweeg het risico op verlaagde plasmaconcentraties van sorafenib vóór starten van een antibioticumkuur.
Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica).
Bij gelijktijdig gebruik kan een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine (door Pgp-remming) niet worden uitgesloten.
Sorafenib remt in vitro CYP2C9, bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia regelmatig de INR en protrombinetijd controleren.
Interacties
Cobimetinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A en is een substraat voor Pgp. Cobimetinib is zelf een matige remmer van BCRP en mogelijk een inductor van CYP1A2. Let op: door de lange eliminatiehalfwaardetijd kan het tot 2 weken duren voordat cobimetinib uit het lichaam is verwijderd.
De blootstelling aan cobimetinib kan aanzienlijk verhogen door combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals sommige azoolantimycotica, claritromycine, sommige HIV-proteaseremmers (waaronder ritonavir) en cobicistat; vermijd deze combinaties. Indien de combinatie toch noodzakelijk is de patiënt zorgvuldig controleren. Bij CYP3A4-remmers die kortdurend worden gebruikt (≤ 7 dagen) overwegen de behandeling met cobimetinib te onderbreken. Vanwege een verlaging van de werkzaamheid van cobimetinib combinatie met matige tot sterke CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid vermijden en zo mogelijk alternatieven overwegen.
Wees voorzichtig met de combinatie met matig sterke CYP3A4-remmers zoals erytromycine, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, fosamprenavir en grapefruit-/pompelmoessap. De plasmaspiegel van cobimetinib kan mogelijk ook verhogen indien gecombineerd met Pgp-remmers (bv. ciclosporine, verapamil).
Combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers vermeerdert de kans op ernstige bloedingen in het centraal zenuwstelsel of maag-darmkanaal.
Wees voorzichtig met andere spiertoxische geneesmiddelen zoals statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine en abirateron.
Wees (tot meer over de klinische relevantie bekend is) voorzichtig met de combinatie met substraten voor BCRP die tevens een geringe therapeutische breedte hebben zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine. Mogelijk verlaagt cobimetinib de blootstelling van substraten van CYP1A2 zoals theofylline, duloxetine, clozapine, olanzapine, ropinirol en tizanidine; de werkzaamheid van deze middelen kan mogelijk afnemen.
Interacties
Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en sommige andere HIV-proteaseremmers), omdat de blootstelling aan midostaurine kan toenemen.
Op basis van in vivo gegevens is midostaurine een milde inductor van CYP2B6. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP2B6-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. bupropion, efavirenz) en pas zo nodig de dosis van het CYP2B6-substraat aan.
Op basis van in vitro gegevens zijn midostaurine en zijn actieve metabolieten remmers en inductoren van CYP1A2. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP1A2-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. tizanidine) en pas zo nodig de dosis van het CYP1A2-substraat aan.
Midostaurine is een remmer van BCRP. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een BCRP-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. atorvastatine, rosuvastatine) en pas zo nodig de dosis van het BRCP-substraat aan.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT3-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Overweeg QT-intervalbepalingen aan de hand van een ECG indien combinatie toch noodzakelijk is.
Een dosis van 100 mg midostaurine bevat ca. 14 vol% watervrij ethanol, wat overeenkomt met 333 mg alcohol (= 8,4 ml bier of 3,5 ml wijn). Daarom midostaurine niet combineren met geneesmiddelen die niet met alcohol gebruikt kunnen worden zoals metronidazol en disulfiram.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend bij de mens. Bij dieren bij (supra)therapeutische doseringen schadelijk gebleken, waargenomen zijn misvormingen (zoals gedraaide ledematen, polydactylie, gastroschisis, verwijde hersenventrikels, hooggewelfd gehemelte, misvormde nieren), een verhoogde embryoletaliteit en een lager foetaal gewicht.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij het mannelijk geslacht in therapeutische doseringen seminifere tubulaire degeneratie en/of atrofie in de testes en epididymale veranderingen waargenomen en in de prostaat minimale tot lichte glandulaire atrofie. Deze veranderingen waren gedeeltelijk tot volledig reversibel. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; een vrouw tot 35 dagen, een man tot 14 weken na afronding van de therapie. Een vrouw dient een niet-hormonale anticonceptiemethode toe te passen (zie ook de rubriek Interacties). Een man met een vrouwelijke partner die zwanger is óf kan worden, dient een condoom toe te passen.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend. Bij dieren ook bij subtherapeutische doses schadelijk gebleken (o.a. niet-levensvatbare foetussen).
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij zowel mannelijke als vrouwelijke dieren heeft tivozanib bij licht verhoogde doses een nadelige invloed op de vruchtbaarheid.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man en hun partners dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste één maand na de therapie. Het is niet bekend of tivozanib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Zwangerschap
Sorafenib en zijn metabolieten passeren de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (viscerale misvormingen, foetale resorptie).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Uit dierstudies blijkt dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan schaden.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen van de schedel en grote vaten, verhoogde sterfte).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (afname van skeletossificatie en gewicht van foetus). Verder zijn gezien o.a. een verstoorde bevalling, minder jongen per nest en postnatale ontwikkelingsstoornissen zoals versneld openen van de ogen en een latere ontwikkeling van de schrikreflex op geluid.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren is midostaurine geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid (testiculaire degeneratie en atrofie, afgenomen motiliteit van sperma, oligo- en aspermie, verminderd aantal zwangerschappen, - innestelingen, - levende embryo's en toegenomen resorpties).
Overig: Vruchtbare vrouwen wordt aangeraden binnen zeven dagen vóór aanvang van gebruik een zwangerschap uit te sluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Het is onbekend of midostaurine de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verlagen; daarom aanvullend een barrièremiddel toepassen. Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tot een week na de laatste dosis.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Remming van de groei en ontwikkeling van het kind.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient twee adequate anticonceptieve maatregelen te nemen (bv. aanvullend een condoom of ander barrièremiddel) gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja (midostaurine en de 2 actieve metabolieten). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en ten minste 4 maanden na de therapie.
Overig: Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Zie voor de contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hyperlipidemie: bepaal vóór aanvang van de behandeling en na 2, 4 en 8 weken na de start ervan en regelmatig daarna de serumwaarden van cholesterol en triglyceriden. Het aanvangen of aanpassen van een lipidenverlagende behandeling kan aangewezen zijn. Ook kan dosisverlaging of onderbreking van de behandeling met lorlatinib nodig zijn. De mediane tijd tot het optreden van een ernstige stijging van de serumcholesterolwaarde is ca. 201 dagen (spreiding 42–518 dagen) en van de serumtrigyceridenwaarde 127 dagen (spreiding 15–358 dagen). Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor het ontstaan van pancreatitis.
Effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn gemeld, zoals psychotische effecten en veranderingen in de cognitieve functie, stemming, psychische gesteldheid of spraak. Bij optreden hiervan kan een dosisverlaging of staken van de therapie noodzakelijk zijn.
Cardiotoxiciteit: een verlenging van het PQ-interval (AV-blok) komt soms voor. Controleer het ECG voorafgaand aan de behandeling en maandelijks daarna, vooral wanneer sprake is van aandoeningen die predisponeren voor klinisch significante cardiale aandoeningen; let tevens op de elektrolytenhuishouding en op predisponerende comedicatie. Dosisverlaging, tijdelijk of definitief staken van de therapie kan nodig zijn. Een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is eveneens gemeld; een causaal verband is nog niet vastgesteld. Overweeg bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren voorafgaand aan en tijdens de behandeling de LVEF te controleren. Overweeg bij het optreden van relevante cardiale klachten/symptomen hartbewaking en/of bepaling van de LVEF.
Hypertensie: voor aanvang van de behandeling dient de bloeddruk onder controle te zijn. Controleer de bloeddruk 2 weken na aanvang van de behandeling en vervolgens minimaal iedere maand gedurende de therapie. Bij hypertensie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten of definitief staken.
Hyperglykemie: bepaal voorafgaand aan de behandeling de nuchtere serumglucosewaarden en controleer deze vervolgens periodiek. Bij hyperglykemie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten ofwel definitief staken.
Stijging van lipase en/of amylase komt zeer vaak voor. Controleer vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna de lipase- en amylasespiegels. Onderbreking van de behandeling en dosisverlaging kunnen nodig zijn. De mediane tijd tot optreden van de verhoogde spiegels zijn voor lipase ca. 70 dagen (spreiding 7–696 dagen) en voor amylase ca. 41 dagen (spreiding 7–489 dagen). Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en misselijkheid en braken. Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor de ontwikkeling van acute pancreatitis.
Pneumonitis: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; het definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten. Patiënten met op baseline een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN (upper limit of normal), óf indien er sprake was van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hypertensie: controleer vóór en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk, omdat tivozanib hypertensie kan veroorzaken die meestal optreedt binnen de eerste 2 maanden van de behandeling. De bloeddruk moet vóór beginnen met de behandeling onder controle zijn. Onderbreek de behandeling of verlaag de dosis bij aanhoudende hypertensie ondanks antihypertensieve behandeling. Overweeg de behandeling te staken bij ernstige of aanhoudende hypertensie, tekenen van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES; zie later in deze rubriek) of andere complicaties van hypertensie. Bij staken van de behandeling de patiënt controleren op hypotensie.
Verlenging QT-interval: wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging; wees extra voorzichtig bij ouderen, omdat bij hen sprake kan zijn van pro-aritmische aandoeningen. Het wordt aanbevolen voorafgaand aan en periodiek tijdens de behandeling het ECG te controleren en tevens de elektrolyt-waarden in het bloed.
Schildklieraandoeningen: controleer voorafgaand aan de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de TSH-spiegel en pas zonodig de dosis schildklierhormoon aan.
Arteriële trombo-embolische complicaties (ATE): wees voorzichtig bij aanwezigheid van risicofactoren voor ATE zoals een leeftijd > 65 jaar, roken, hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie of een trombo-embolische ziekte in het verleden (bv. myocardinfarct, herseninfarct). Tivozanib is niet onderzocht bij patiënten die een ATE hadden binnen 6 maanden voorafgaand aan de behandeling.
Veneuze trombo-embolische complicaties (VTE): wees voorzichtig bij aanwezigheid van risicofactoren voor VTE zoals een ingrijpende operatie, meerdere trauma's, langdurige immobiliteit, gevorderde leeftijd, zwaarlijvigheid, hartfalen, respiratoir falen en een VTE in het verleden. Tivozanib is niet onderzocht bij patiënten die een VTE hadden binnen 6 maanden voorafgaand aan de behandeling.
Hartfalen/longoedeem: tijdens de gehele behandeling periodiek monitoren op tekenen en symptomen van hartfalen. Bij optreden van hartfalen een adequate behandeling instellen; dosisverlaging, onderbreking of staken van de behandeling kan nodig zijn.
Hemorragie: tijdens de behandeling kunnen bloedingen optreden. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor bloedingen en bij bloedingen in het verleden. Onderbreek de behandeling indien voor een bloeding een medische ingreep noodzakelijk is.
Aneurysma's en/of arteriële dissecties: blokkade van de vasculaire endotheliale groeifactor-receptor (VEGFR) kan de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Bij meer kans hierop, zoals bij hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór de start van de behandeling het risico zorgvuldig afwegen.
Levertoxiciteit: voorafgaand aan de behandeling en periodiek tijdens de behandeling de leverenzym (ASAT, ALAT en AF)- en bilirubinewaarden controleren. De meeste stijgingen van ASAT en ALAT gaan niet gepaard met een gelijktijdige stijging van bilirubine. Wees extra voorzichtig bij een bestaande lichte tot matige leverfunctiestoornis; bij een matige leverfunctiestoornis is een dosisverlaging nodig (zie de rubriek Doseringen). Gebruik van tivozanib bij een ernstige leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen.
Niertoxiciteit: voorafgaand aan de behandeling en periodiek tijdens de behandeling controleren op proteïnurie. Bij CTCAE graad 2 proteïnurie (> 1,0 tot 3,4 g/24 uur) of graad 3 (≥ 3,5 g/24 uur) de dosis verlagen of de behandeling onderbreken. Bij graad 4 (nefrotisch syndroom) de behandeling definitief staken. Hypertensie is een risicofactor voor proteïnurie. Er is weinig ervaring van het gebruik bij een ernstige nierinsufficiëntie; er is géén ervaring bij dialyse.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES): symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid, misselijkheid en braken kunnen passen bij de bijwerking PRES. Bij vermoeden van PRES de behandeling onderbreken en een MRI laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose overwegen de behandeling definitief te staken. De veiligheid van het opnieuw opstarten van de behandeling bij patiënten die eerder PRES kregen is niet bekend.
Hand-voetsyndroom: in de klinische onderzoeken waren de meeste voorvallen mild (CTCAE graad 1 of 2). Preventie bestaat uit het onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te voorkómen. Zonodig kunnen de symptomen van deze bijwerking behandeld worden met een keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of α-hydroxylzuur; dun aanbrengen) uitsluitend op de aangedane plekken, en een vochtinbrengende crème (royaal aanbrengen). Een onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Bij ernstige of aanhoudende gevallen de behandeling staken.
Maag-darmperforatie of fistels: bij gebruik van sommige andere proteïnekinaseremmers zijn maag-darmfistels of maag-darmperforaties gezien. Controleer daarom regelmatig op symptomen hiervan.
Het is bekend dat VEGF-remmers de wondheling kunnen verstoren; bij een geplande operatie de behandeling met tivozanib ten minste 24 uur van tevoren staken.
Er is geen relevante toepassing van tivozanib bij kinderen (< 18 j.).
Voor vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hypertensie treedt doorgaans vroeg in de behandeling op. Controleer regelmatig de bloeddruk en behandel zonodig de hypertensie. Overweeg om de toediening definitief te staken bij aanhoudende hypertensie of een hypertensieve crisis.
Aneurysma en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met sorafenib is geïndiceerd.
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, verlaagde spiegels van K, Ca en Mg, comedicatie met geneesmiddelen die eveneens het QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties), en congenitale of verworven QT-verlenging; controleer periodiek het ECG en de elektrolyten.
Overweeg de behandeling definitief te staken bij noodzakelijk medische ingrijpen wegens bloedingen en tijdelijk of definitief te staken bij myocardischemie of -infarct. Patiënten met instabiele angina pectoris of die onlangs een myocardinfarct hadden gehad, waren uitgesloten van de klinische onderzoeken. Vanwege het potentiële risico van bloedingen bij een schildkliercarcinoom met tracheale, bronchiale en/of oesofageale infiltratie, deze eerst met lokale therapie behandelen.
Hypoglykemie is gemeld tijdens behandeling met sorafenib, in enkele gevallen symptomatisch met ziekenhuisopname vanwege bewustzijnsverlies. Onderbreek de behandeling bij symptomatische hypoglykemie. Controleer bij diabetespatiënten regelmatig de bloedglucosespiegel en pas zo nodig de dosis van glucoseverlagende middelen aan.
Bij schildkliercarcinoom de calciumspiegel nauwlettend controleren. De hypocalciëmie komt vaker voor en is ernstiger bij hypoparathyroïdie in de voorgeschiedenis. Ernstige hypokaliëmie corrigeren om QT-verlenging en 'torsade de pointes' te voorkómen. Overweeg bij een schildkliercarcinoom tevens de TSH-spiegel te controleren.
Huidreacties (m.n. hand-voetsyndroom) en huiduitslag zijn gewoonlijk graad 1 of 2 (CTC) en treden doorgaans gedurende de eerste 6 weken op. Lokale behandeling ter verlichting van de symptomen kan nodig zijn, maar soms ook (tijdelijke) dosisverlaging, onderbreking of het staken van de behandeling. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van sorafenib op de wondgenezing; bij een ingrijpende operatie voorzichtigheidshalve de toediening tijdelijk onderbreken en hervatten op grond van klinische beoordeling van voldoende wondgenezing.
Tumorlysissyndroom (TLS) is gemeld, waaronder fatale gevallen. Controleer patiënten met risicofactoren voor TLS (o.a. hoge tumorlast, reeds bestaande nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine) nauwlettend op tekenen van toxiciteit, en behandel onmiddellijk indien klinisch geïndiceerd.
Controle van de nierfunctie wordt in verband met de kans op nierfalen aanbevolen, vooral bij oudere patiënten. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor een nierfunctiestoornis regelmatig de vocht- en elektrolytenbalans controleren.
Bij een gastro–intestinale perforatie de behandeling staken.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar en bij patiënten met ernstig gestoorde leverfunctie zijn niet onderzocht; houd bij een ernstig gestoorde leverfunctie rekening met een verhoogde blootstelling aan sorafenib.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige bloedingen zijn gemeld, waaronder hersenbloedingen en maag-darmbloedingen. De mediane tijd tot ontstaan is ca. 6 maanden. Risicofactoren zijn o.a. de aanwezigheid van hersenmetastasen, bestaande maag-darmaandoeningen en gebruik van antistolling (zie rubriek Interacties). Onderbreek de behandeling bij CTCAE graad 3- of 4-bloedingen. De behandeling mag niet meer worden hervat bij hersenbloedingen of na graad 4-bloedingen elders die kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van cobimetinib. Hervat na een graad 3-bloeding alleen na klinische beoordeling. Indien gewenst de behandeling met vemurafenib voortzetten. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van hoofdpijn, duizeligheid, zwakheid, bloed in de ontlasting of speeksel, of roodgekleurde urine.
Daling van de LVEF kan optreden met een mediane tijd van 4 maanden (1–13 maanden) na de start van de behandeling. De LVEF vaststellen vóór aanvang van de behandeling, dan na 1 maand en vervolgens elke 3 maanden én wanneer het klinisch is geïndiceerd. Bij hervatting van de behandeling met een dosisverlaging na een onderbreking, de LVEF vaststellen na ca. 2, 4, 10 en 16 weken en daarna indien klinisch geïndiceerd. Patiënten met een LVEF-baseline onder de institutionele ondergrens van de normaalwaarde (ILN) óf onder de 50%, zijn niet onderzocht.
Spiertoxiciteit is gemeld. De mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3- en 4-CPK-verhogingen (CTCAE) is 16 dagen (bereik: 11 dagen tot 10 maanden). Vóór aanvang van de behandeling en maandelijks tijdens de behandeling serum CK en creatininewaarde bepalen en tevens wanneer klinisch geïndiceerd. Controleer op tekenen van rabdomyolyse of andere oorzaken bij stijging van CK. Onderbreek de behandeling wanneer rabdomyolyse, symptomatisch verhoogde CK of graad 4 asymptomatisch verhoogde CK optreedt. De behandeling niet hervatten indien de symptomen niet verbeteren binnen 4 weken. Hervat de behandeling onder nauwlettende controle met een dosisverlaging van 20 mg ten opzichte van de vorige dosis, indien binnen 4 weken de ernst met ten minste één graad is verbeterd. De dosering van vemurafenib kan worden voortgezet tijdens de dosisaanpassingen van cobimetinib. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van onverklaarde spierpijn, -spasmen, -zwakte en/of donkere of roodgekleurde urine.
Wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie. Bij ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pughscore 10–15) kan de plasmaconcentratie van ongebonden cobimetinib stijgen. Een dosisaanpassing wordt echter niet aanbevolen. Cobimetinib kan bijwerkingen op de lever geven. De leverenzymwaarden (in het bijzonder ASAT, ALAT en AF) controleren vóór aanvang van de behandeling én maandelijks tijdens de behandeling en vaker indien klinisch geïndiceerd. Bij afwijkingen kan onderbreken van de behandeling, dosisverlaging óf staken van de behandeling nodig zijn. Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar over het gebruik bij een (matig) ernstig verminderde leverfunctie; wees hierbij daarom voorzichtig met de toepassing van cobimetinib.
Als de QTc-tijd tijdens de behandeling de 500 ms overschrijdt, de dosering van vemurafenib aanpassen.
Behandel diarree met antidiarreemiddelen en ondersteunende zorg. Bij ernstige diarree ≥ graad 3 ondanks ondersteunende zorg, de behandeling met cobimetinib en vemurafenib onderbreken tot verbetering optreedt naar diarree ≤ graad 1. Bij terugkeer van diarree ≥ graad 3 de dosis verlagen.
Controleer zorgvuldig op nieuwe of verergerende visusstoornissen. De mediane tijd tot het ontstaan van sereuze retinopathie is 1 maand (0–9 maanden). Bij nieuwe of verergerende symptomen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren. Bij vaststelling van sereuze retinopathie de behandeling onderbreken, de dosis verlagen óf de behandeling definitief staken.
Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en weinig gegevens bij een verminderde leverfunctie ; wees hierbij voorzichtig met de toepassing van cobimetinib. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar). Relatief weinig gegevens laten zien dat de werkzaamheid van cobimetinib+vemurafenib lager is bij ziekteprogressie na eerder gebruik van een BRAF-remmer; overweeg andere behandelopties. De werkzaamheid is niet beoordeeld bij cerebrale metastasering van een melanoom positief voor de BRAF V600-mutatie.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Midostaurine is niet onderzocht bij acute promyelocytenleukemie.
QT-verlenging is waargenomen. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Zie ook de rubriek Interacties.
Hartfalen: Bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL komen hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF voor. Wees zeer voorzichtig bij risicopatiënten en controleer bij aanvang van de behandeling en op klinische indicatie tijdens de behandeling de LVEF. Patiënten met pre-existent symptomatisch hartfalen zijn in de klinische onderzoeken niet geïncludeerd.
Neutropenie en infectierisico: vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytendifferentiatie uitvoeren; een onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling definitief staken bij terugkerende of langdurige, ernstige neutropenie. Eerst een eventuele actieve, ernstige infectie onder controle brengen alvorens met de behandeling te beginnen. Controleer nauwgezet op het ontstaan van tekenen en symptomen van een infectie en neem zonodig passende maatregelen.
Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD of een pneumonitis ≥ graad 3 (CTCAE) de behandeling definitief staken.
Maag-darmstoornissen: deze komen zeer vaak voor. Vooral bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL leidden deze bijwerkingen in het klinisch onderzoek tot een dosisaanpassing, onderbreken of staken van de behandeling. Deze bijwerkingen treden vooral op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Overweeg ondersteunende, profylactische geneesmiddelen. Ook de hulpstof macrogolglycerolhydroxystearaat kan maagklachten en diarree veroorzaken.
Bij kinderen mag midostaurine niet worden gegeven in combinatie met intensieve pediatrische combinatiechemotherapie met antracyclinen, fludarabine en cytarabine vanwege de kans op vertraagd hematologisch herstel, zoals aanhoudende ernstige neutropenie en trombocytopenie.
Wees voorzichtig met ethanol in de capsule bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen.
Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en geen gegevens bij eindstadium nierfalen. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Er is relatief weinig ervaring bij AML-patiënten van 60–70 jaar en geen ervaring bij patiënten > 70 jaar. In zijn algemeenheid midostaurine alleen gebruiken indien de patiënt met een leeftijd ≥ 60 jaar in aanmerking komt voor intensieve inductiechemotherapie en een adequate performance status (ECOG) hebben, zonder significante comorbiditeiten.
Overdosering
Symptomen
Mogelijk verlenging van het PQ-interval; controle van het ECG wordt aanbevolen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lorlatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
vooral (ernstige) hypertensie.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tivozanib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met sorafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met cobimetinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
(bij enkelvoudige doses van maximaal 600 mg) diarree, buikpijn, braken.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met midostaurine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Lorlatinib is een selectieve, adenosinetrifosfaat(ATP-)competitieve remmer van ALK en c-ros oncogeen 1 (ROS1)-tyrosinekinasen. In dierproeven vertoonde lorlatinib aanzienlijke antitumoractiviteit bij tumoren die 'echinoderm microtubule-associated protein-like 4' (EML4)-fusies met ALK-variant 1 tot expressie brengen, waaronder ALK-mutaties L1196M, G1269A, G1202R en I1171T. Van de ALK-mutanten G1202R en I1171T is bekend dat ze resistentie bieden tegen alectinib, brigatinib, ceritinib en crizotinib.
Kinetische gegevens
F | ca. 81%. |
T max | 1–2 uur. |
Overig | passeert de bloed-hersenbarrière. |
Metabolisering | door oxidatie en glucuronidering, voornamelijk door CYP3A4 en UGT1A4 tot inactieve metabolieten. |
Eliminatie | met de urine ca. 48% (vnl. als metaboliet), met de feces ca. 41% (ca. 9% van de toegediende dosis als onveranderde stof). |
T 1/2el | ca. 24 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Tivozanib blokkeert krachtig en selectief alle drie de vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR 1, 2, 3) en remt hiermee de angiogenese en vasculaire permeabiliteit in tumorweefsels, met als gevolg groeiremming van de tumor. Blokkeert (in mindere mate) tevens de stamcelfactorreceptorkinase c-kit.
Kinetische gegevens
T max | 2–24 uur. |
Eiwitbinding | > 99%, voornamelijk aan albumine. |
Metabolisering | vindt in mindere mate plaats (< 10%); het deel dat gemetaboliseerd wordt vnl. via CYP3A4 en (extrahepatisch) door CYP1A1. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces (ca. 79%, voornamelijk onveranderd); met de urine (ca. 12%) als metabolieten. |
T 1/2el | ca. 5 dagen. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Kinaseremmer met antiproliferatieve en anti-angiogene werking. Sorafenib remt verschillende kinasen in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en in de vasculatuur van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β).
Kinetische gegevens
Resorptie | vetrijke maaltijd vermindert de absorptie met circa 30%. |
F | oraal tablet = 38–49% van F orale oplossing. |
T max | ca. 3 uur. |
Eiwitbinding | 99,5%. |
Overig | de gemiddelde plasmaconcentratie is bij éénzelfde dosis bij patiënten met schildkliercarcinoom ca. tweemaal hoger dan bij niercelcarcinoom en hepatocellulair carcinoom. |
Metabolisering | in de lever voornamelijk door CYP3A4 (tot o.a. het actieve pyridine-N-oxide) en glucuronidering via UGT1A9. |
Overig | sorafenib doorloopt een enterohepatische kringloop. |
Eliminatie | met de feces ca. 77%, ( 51% van de dosis onveranderd), en met de urine ca. 19% (alleen als metabolieten). |
T 1/2el | ca. 25–48 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Cobimetinib remt reversibel en selectief mitogeengeactiveerde extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) en MEK2, met als gevolg een remming van de fosforylering van extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (ERK1) en ERK2. Blokkeert hiermee de celproliferatie die geïnduceerd wordt door de mitogeengeactiveerde proteïne-kinase- (MAPK-)signaalroute. De MAPK-signaalroute wordt ook wel de Ras-Raf-MEK-ERK signaalroute genoemd. Combinatie van vemurafenib (gericht op BRAF V600-eiwitten) en cobimetinib (gericht op MEK-eiwitten) resulteert in een sterkere remming van de intracellulaire signalering (MAPK-route) en van de tumorcelproliferatie.
Kinetische gegevens
Resorptie | ca. 88%. |
F | ca. 46%, door 'first pass'-effect. |
T max | ca. 2½ uur. |
V d | ca. 11,5 l/kg. |
Overig | het is niet bekend of cobimetinib de bloed-hersenbarrière passeert. |
Eiwitbinding | ca. 95%. |
Metabolisering | uitgebreid in de lever door CYP3A en door glucuronidering via UGT2B7. |
Eliminatie | vnl. met de feces, vnl. als metaboliet (ca. 7% onveranderd). |
T 1/2el | ca. 44 uur (met grote variatie: 23–70 uur). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en KIT-kinase. Door remming van de FLT3-receptorsignalering induceert midostaurine stopzetting van de celcyclus en apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TDK-gemuteerde receptoren of overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren. In vitro remt midostaurine D816V-gemuteerde KIT-receptoren en in veel mindere mate KIT-wildtype-receptoren. Door de remming van D816V-gemuteerde KIT-receptoren remt midostaurine mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte. Midostaurine remt tevens verscheidene andere receptorkinasen zoals PDGFR, VEGFR2 en leden van de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C) met als gevolg een groeistop van cellen. Combinatie met chemotherapie (cytarabine, doxorubicine, idarubicine en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van de celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde AML-cellijnen.
Kinetische gegevens
Resorptie | bij inname met een standaard maaltijd neemt de absorptie met ca. 22% toe, met een vetrijke maaltijd met ca. 59%; de piekconcentraties nemen met ca. 25% af. |
T max | 1–3 uur. |
Overig | distributie voornamelijk in bloedplasma. |
Eiwitbinding | > 98% (albumine, α1-zuur-glycoproteïne en lipoproteïne). |
Metabolisering | uitgebreid; via CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten (samen ca. 66% van de totale plasmablootstelling na 96 uur). De actieve metabolieten worden ook door CYP3A4 gemetaboliseerd. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces voornamelijk als metabolieten (ca. 78%; onveranderd 3%). Met de urine < 4%. |
T 1/2el | ca. 21 uur (midostaurine), 32 uur (actieve metaboliet 1), 471 uur (ca. 20 dagen, actieve metaboliet 2). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
lorlatinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
tivozanib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
sorafenib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
cobimetinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
midostaurine hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk