Samenstelling
Rydapt XGVS Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 25 mg
Bevat tevens: ethanol 83 mg per capsule, en macrogolglycerolhydroxystearaat.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zelboraf XGVS Aanvullende monitoring Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 240 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Stivarga XGVS Aanvullende monitoring Bayer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 40 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Ibrance XGVS Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 75 mg, 100 mg, 125 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 75 mg, 100 mg, 125 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Voor vemurafenib monotherapie bij gemetastaseerd melanoom met BRAF-V600E-mutatie (2012) staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.
Zie voor de behandeling van melanoom de geldende behandelrichtlijn via de richtlijnendatabase.nl.
Advies
Zie voor de adviezen van regorafenib bij de verschillende indicaties de Commissie BOM (onder regorafenib).
Zie voor de behandeling van colorectaal carcinoom en hepatocellulair carcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Zie voor de adviezen van de commissie BOM op Oncologische middelen onder palbociclib op nvmo.org.
Zie voor de behandeling van borstkanker de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Indicaties
- Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-mutatie bij volwassenen, in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge dosis consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door midostaurine als onderhoudsmonotherapie indien een complete respons is bereikt.
- Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen als monotherapie.
Indicaties
- Inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor een BRAF V600-mutatie (BRAF V600E en V600K) als monotherapie bij volwassenen.
Zie voor de toepassing als combinatietherapie bij deze indicatie de geneesmiddeltekst van cobimetinib.
Indicaties
Als monotherapie bij volwassenen met:
- gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor andere beschikbare behandelingen, zoals chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti–VEGF–behandeling en een anti–EGFR–behandeling;
- niet-operabele of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), die progressie vertonen op of intolerant zijn voor eerdere behandeling met imatinib en sunitinib;
- hepatocellulair carcinoom (HCC), die eerder behandeld zijn met sorafenib.
Indicaties
Hormoonreceptor (HR)-positief , HER2-negatief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom
- in combinatie met een aromataseremmer, zoals letrozol;
- in combinatie met fulvestrant bij vrouwen die eerder een hormoonbehandeling hebben gehad.
Bij pre- of perimenopauzale vrouwen de hormoonbehandeling combineren met een LHRH-agonist.
Doseringen
Bij AML eerst de aanwezigheid van de FLT3-mutatie (interne tandemduplicatie of tyrosinekinasedomein) bevestigen met een gevalideerde test alvorens met de behandeling te beginnen.
Profylactisch anti-emetica toedienen (wees voorzichtig met granisetron en ondansetron vanwege mogelijke QT-verlenging, zie rubriek Interacties).
AML
Volwassenen (incl. ouderen)
50 mg 2×/dag (elke 12 uur) op dag 8–21 van de inductie- en consolidatiecycli van de chemotherapie. Bij complete respons daarna monotherapie 50 mg 2×/dag elke dag van een cyclus van 28 dagen als onderhoudstherapie tot recidief optreedt; max. 12 cycli. Indien een hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) nodig is, midostaurine staken 48 uur voorafgaand aan de voorbereidende behandeling voor SCT.
ASM, SM-AHN of MCL
Volwassenen (incl. ouderen)
100 mg 2×/dag (elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet vereist; er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (geen gegevens bij eindstadium nierfalen); wees hier voorzichtig mee en controleer op toxiciteit.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet vereist. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de blootstelling aan midostaurine en de actieve metaboliet lager; er zijn echter te weinig gegevens om te beoordelen of een dosisaanpassing noodzakelijk is.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaagd Hb, neutropenie (ANC), verlaagd trombocytenaantal, misselijkheid en/of braken, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2).
Missen of uitbraken van een dosis: bij uitbraken of missen van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.
Toediening: de capsules in hun geheel doorslikken met water tijdens de maaltijd. De capsules niet openen of fijnmaken vanwege onnauwkeurig doseren en een onaangename smaak.
Doseringen
Vóór starten van de behandeling BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.
Inoperabel of gemetastaseerd melanoom
Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)
960 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.
Verminderde nier- of leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig; echter vanwege mogelijk meer kans op bijwerkingen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 40 ml/min) en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie nauwlettend controleren op bijwerkingen.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij CTCAE graad 2 (ondraaglijk), 3 en 4 bijwerkingen en bij opgetreden QT-verlenging de productinformatie van CBG/EMA) (rubriek 4.2, tabel 1 en 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Dosisaanpassingen tot minder dan 480 mg 2×/dag worden niet aanbevolen.
Een gemiste dosis kan nog worden ingenomen tot 4 uur vóór de volgende dosis.
Bij braken na inname, geen extra dosis innemen.
Toediening: de tabletten heel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met water. Inname mag zowel met als zonder voedsel, maar consequente inname op een lege maag moet worden vermeden in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid.
Doseringen
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom, niet-operabele of gemetastaseerde GIST of hepatocellulair carcinoom:
Volwassenen (incl. ouderen):
160 mg 1×/dag gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week zonder behandeling; dit wordt gezien als één behandelcyclus (4 weken). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Dosisaanpassingen in stappen van 40 mg doen. De laagst aanbevolen dosering is 80 mg/dag, de max. dosering is 160 mg/dag.
Gestoorde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Gestoorde leverfunctie: bij lichte stoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij matige stoornis (Child-Pughscore 7–9) kan geen doseeradvies worden gegeven, gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) wordt ontraden vanwege onvoldoende gegevens (zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter leverfunctie).
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hand-voetsyndroom, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2). Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Een vergeten dosis alleen op dezelfde dag inhalen. Bij braken na toediening géén vervangende dosis innemen.
Toediening: de dosis elke dag op hetzelfde tijdstip innemen. De tabletten heel innemen met water na een lichte maaltijd met < 30% vet, zoals 1 portie ontbijtgranen (ca. 30 g), 1 glas magere melk, 1 sneetje toast met jam, 1 glas appelsap en 1 kop koffie of thee (520 calorieën, 2 g vet).
Doseringen
Het wordt aanbevolen palbociclib pas toe te dienen bij een absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0×109/l en een trombocytenaantal ≥ 50×109/l.
Bij pre- of perimenopauzale vrouwen de hormoonbehandeling altijd combineren met een LHRH-agonist.
HR-positief, HER2-negatief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom:
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar):
125 mg 1×/dag gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen zonder palbociclib (= cyclus van 28 dagen). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Bij de combinatie met letrozol: 2,5 mg letrozol 1×/dag gedurende de gehele cyclus van 28 dagen.
Bij de combinatie met fulvestrant: i.m. 500 mg op dag 1 en 15 van cyclus 1, dag 1 van cyclus 2 en daarna eenmaal per maand.
Indien gebruik van sterke CYP3A4-remmers onvermijdelijk is, dan de dosis van palbociclib verlagen tot 75 mg 1×/dag; bij staken van de sterke CYP3A4-remmer de dosis weer verhogen na 3–5× de eliminatiehalfwaardetijd van die remmer.
Bij verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring ≥ 15 ml/min) zijn geen dosisaanpassingen nodig. Er kunnen géén dosisaanbevelingen worden gedaan bij een creatinineklaring < 15 ml/min (hemodialyse).
Bij verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) is de aanbevolen dosis 75 mg 1×/dag gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen zonder palbociclib (= cyclus van 28 dagen).
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1, 2 en 3), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Bij uitbraken of overslaan van een dosis, géén extra dosis innemen, maar de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.
Toediening: de capsules in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, pletten of openmaken. Innemen met voedsel, bij voorkeur een maaltijd, op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag. Niet innemen met grapefruitsap. Beschadigde capsules mogen niet worden ingenomen.
Bijwerkingen
Bij AML (combinatietherapie + onderhouds (mono-)therapie
Zeer vaak (> 10%): hypotensie. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Dyspneu, keelpijn, bloedneus (bij ca. 28%). Stomatitis, misselijkheid (ca. 83%), braken (ca. 61%), buikpijn, aambeien. Exfoliatieve dermatitis (ca. 62%; bij ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hyperhidrose. Hoofdpijn (ca. 46%), slapeloosheid. Gewrichtspijn, rugpijn. Koorts (ca. 35%). Overgevoeligheid. Febriele neutropenie (ca. 83% graad 3/4 CTCAE), lymfopenie, petechiën (ca. 36%). Hyperglykemie. Hypokaliëmie (ca. 62%, ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hypernatriëmie, stijging ALAT (bij ca. 84%, graad 3/4 CTCAE bij ca. 19%), ASAT (bij ca. 74%), daling Hb (bij ca. 97%; bij ca. 79% graad 3/4 CTCAE), ANC (bij ca. 87%; graad 3/4 ca. 86%), verlenging APTT, verlenging QT-interval.
Vaak (1–10%): hypertensie, sinustachycardie, pericardeffusie. Pleurale effusie, acuut ademnoodsyndroom (ARDS), infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. nasofaryngitis). Syncope, tremor. Botpijn, pijn in extremiteit, nekpijn. Keratitis, ooglidoedeem. Droge huid. Anorectaal ongemak. Gewichtstoename. Kathetergerelateerde trombose. Hyperurikemie. Hypercalciëmie.
Soms (0,1–1%): neutropenische sepsis.
Verder is gemeld: interstitiële longziekte.
Bij AML, de onderhouds (mono-)therapie
de algehele incidentie van bijwerkingen tijdens de onderhoudsfase is in het algemeen lager dan gedurende de inductie- en de consolidatiefase. Tijdens de onderhoudsfase komen met name de volgende bijwerkingen voor: QT-verlenging (bij ca. 12%), misselijkheid (ca. 46%), braken, (ca. 19%), hyperglykemie (bij ca. 20%), afname ANC (bij ca. 21%), leukopenie (bij ca. 8%).
Bij ASM, SM-AHN en MCL (monotherapie)
Zeer vaak (> 10%): pleurale effusie, interstitiële longziekte, pneumonitis, dyspneu, hoest, infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. sinusitis), bloedneus. Misselijkheid (bij ca. 82%), braken (ca. 68%), diarree (ca. 51%), obstipatie (ca. 29%). Duizeligheid, hoofdpijn (ca. 26%). Vermoeidheid (ca. 31%), koorts (ca. 27%), perifeer oedeem (ca. 35%). Urineweginfectie. Hyperglykemie (niet nuchter; bij ca. 94%). Daling ANC (bij ca. 59%), absoluut lymfocytenaantal (bij ca. 73%). Stijging ALAT (bij ca. 33%), ASAT (bij ca. 34%), totaal bilirubine (bij ca. 40%), lipase (bij ca. 39%), amylase (bij ca. 20%), verlenging QT-interval.
Vaak (1–10%): hypotensie, hematoom. Bronchitis, pneumonie, orale herpesinfectie, orofaryngeale pijn. Sepsis, herpes zoster. Overgevoeligheid. Dyspepsie, maag-darmbloeding. Vertigo, tremor, aandachtsstoornis. Asthenie, rillingen, oedeem. Gewichtstoename. Cystitis. Erysipelas. Febriele neutropenie.
Soms (0,1–1%): anafylactische shock.
Verder zijn gemeld: hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF. Interstitiële longziekte.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid (ca. 20%), keratoacanthoom, papilloom van de huid, verruca seborrhoica, fotosensibilisatie (incl. zonverbranden), actinische keratosen, hyperkeratose, (maculo)papuleuze huiduitslag, hand-voetsyndroom, droge huid, jeuk, erytheem, alopecia. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie.
Vaak (1-10%): folliculitis, panniculitis (incl. erythema nodosum), keratosis follicularis, basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom. Stomatitis. Versterking radiotoxiciteit (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Aangezichtsverlamming, perifere neuropathie. Vasculitis. Uveïtis. Artritis. Neutropenie, trombocytopenie. Verhoogd ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT en bilirubine; stijging creatinine in bloed. Gewichtsafname.
Soms (0,1-1%): niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Occlusie van een vena retinae, iridocyclitis. Pancreatitis. Fibromatose van de fascia plantaris, contractuur van Dupuytren. Leverschade.
Zelden (0,01–0,1%): acute interstitiële nefritis, acute tubulaire necrose. Chronische myelomonocytische leukemie, adenocarcinoom van de pancreas. Toxicodermie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Sarcoïdose.
Verder zijn gemeld: anafylaxie. Dosisafhankelijke QT–verlenging. Iritis.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hemorragie (soms fataal), hypertensie (bij ≥ 30%). Infectie (bij > 30%, fataal verloop is gemeld). Stomatitis, misselijkheid, braken, diarree (bij ≥ 30%), obstipatie. Verminderde eetlust en voedselinname, gewichtsverlies (alle ≥ 30%). Asthenie/vermoeidheid (≥ 30%), koorts, mucositis. Dysfonie (≥ 30%). Hand–voetsyndroom (bij > 50% en relatief vaker bij Aziatische (vooral Japanse) patiënten), huiduitslag. Anemie, trombocytopenie. Hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasewaarden.
Vaak (1–10%): droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastro-enteritis. Smaakstoornis, tremor, perifere neuropathie. Hoofdpijn. Droge huid, exfoliatieve huiduitslag, alopecia. Spierspasmen. Proteïnurie. Hypothyroïdie. Leukopenie. Dehydratie, hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyperurikemie. Verhoogde amylase- en lipasenwaarden, afwijkende INR-waarde.
Soms (0,1–1%): hypertensieve crisis. Myocardischemie (waaronder myocardinfarct). Overgevoeligheidsreactie. Maag–darmperforatie (soms fataal), maag–darmfistel. Ernstige leverschade (soms fataal). Pancreatitis. Erythema multiforme, nagelaandoening.
Zelden (0,01–0,1%): keratoacanthoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Stevens–Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Trombotische micro-angiopathie.
Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie.
Bijwerkingen
In combinatie met letrozol of fulvestrant
Zeer vaak (> 10%): infecties (ca. 59%). (Afteuze) stomatitis, cheilitis, glossitis, glossodynie, ulceratie in de mond, orale pijn, orofaryngeale pijn, misselijkheid, braken, diarree. Verminderde eetlust. Huiduitslag (erythemateus, papuleus, maculopapuleus, (acneïforme) dermatitis, toxische huideruptie), alopecia, droge huid. Vermoeidheid, asthenie, koorts. Neutropenie (bij ca. 82%), leukopenie, anemie, trombocytopenie. Stijging ASAT, ALAT.
Vaak (1-10%): interstitiële longziekte, pneumonitis. Veneuze trombo-embolie. Febriele neutropenie. Bloedneus. Smaakstoornis. Wazig zien, droge ogen, toegenomen traanproductie. Stijging creatinine in het bloed.
Soms (0,1-1%): cutane lupus erythematosus, erythema multiforme.
Interacties
Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en sommige andere HIV-proteaseremmers), omdat de blootstelling aan midostaurine kan toenemen.
Op basis van in vivo gegevens is midostaurine een milde inductor van CYP2B6. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP2B6-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. bupropion, efavirenz) en pas zo nodig de dosis van het CYP2B6-substraat aan.
Op basis van in vitro gegevens zijn midostaurine en zijn actieve metabolieten remmers en inductoren van CYP1A2. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP1A2-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. tizanidine) en pas zo nodig de dosis van het CYP1A2-substraat aan.
Midostaurine is een remmer van BCRP. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een BCRP-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. atorvastatine, rosuvastatine) en pas zo nodig de dosis van het BRCP-substraat aan.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT3-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Overweeg QT-intervalbepalingen aan de hand van een ECG indien combinatie toch noodzakelijk is.
Een dosis van 100 mg midostaurine bevat ca. 14 vol% watervrij ethanol, wat overeenkomt met 333 mg alcohol (= 8,4 ml bier of 3,5 ml wijn). Daarom midostaurine niet combineren met geneesmiddelen die niet met alcohol gebruikt kunnen worden zoals metronidazol en disulfiram.
Interacties
Let op: vemurafenib heeft een lange halfwaardetijd; houd bij de evaluatie van een interactie daarom rekening met een periode van 8 dagen na starten of na stoppen van vemurafenib (maximum effect).
Vemurafenib is een substraat voor CYP3A4 en de transporteiwitten Pgp en BCRP. Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 en/of transporteiwitten (zoals ciclosporine, claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, kinidine, posaconazol, ritonavir en voriconazol); de concentratie van vemurafenib kan stijgen. Controleer de patiënt nauwlettend op (ernstige) bijwerkingen en pas zo nodig de dosis aan. Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 en/of Pgp-inductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid); de concentratie van vemurafenib kan dalen.
Vemurafenib induceert CYP3A4 en is een matig-sterke remmer van CYP1A2. De plasmaconcentratie van CYP3A4-substraten zoals orale anticonceptiva kan worden verlaagd. Combinatie met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte wordt niet aangeraden; indien toch gelijktijdige toediening noodzakelijk is eventueel een dosisaanpassing van het substraat overwegen. Het effect van CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals theofylline, clozapine, olanzapine, tizanidine) kan worden versterkt; overweeg eventueel een dosisverlaging van het substraat. Verder remt vemurafenib CYP2C8 en de transporteiwitten Pgp en BCRP, en induceert in lichte mate CYP2B6; de klinische relevantie hiervan is onbekend. Overweeg dosisverlaging en/of controle van de plasmaspiegel van Pgp-substraten met een nauwe therapeutische breedte (bv. digoxine, dabigatran, aliskiren).
Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica. Gelijktijdig gebruik van ipilimumab ontraden, wegens het optreden van graad 3 verhogingen van transaminasen (> 5× ULN) en bilirubine (> 3× ULN).
Vemurafenib versterkt de bijwerkingen van radiotherapie (zie Waarschuwingen en voorzorgen).
Interacties
Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers, omdat de blootstelling aan regorafenib en actieve metabolieten kan veranderen; dit zijn o.a. claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol. Zo ook gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4–inductoren vermijden; dit zijn o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifabutine, rifampicine en sint–janskruid.
Regorafenib remt UGT1A1 en UGT1A9, voorzichtig bij gelijktijdige toediening met substraten hiervan (o.a. een actieve metaboliet van irinotecan).
Regorafenib remt tevens BCRP; bij combinatie met substraten hiervan die een kleine therapeutische breedte hebben, zoals dabigatran, colchicine, methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine, nauwkeurig letten op verschijnselen van toxiciteit van deze middelen.
Interacties
Vermijd in verband met een klinisch relevante verlaging van de plasmaspiegel van palbociclib de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine, rifampicine en fenobarbital; combinatie met sint-janskruid is gecontra-indiceerd. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren.
Vermijd in verband met een klinisch significante verhoging van de plasmaspiegel van palbociclib de combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en grapefruit-/pompelmoessap. Indien combinatie toch noodzakelijk is de dosering van palbociclib verlagen (zie de rubriek Dosering).
Palbociclib is een remmer van CYP3A4. Combinatie met (oraal) midazolam verhoogt de blootstelling aan midazolam met ca. 61% en de maximale plasmaspiegelwaarde met ca. 37%. Wees daarom voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk via dit enzym worden omgezet en een smalle therapeutische breedte hebben zoals domperidon, kinidine, sommige calciumantagonisten, ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE-5-remmers en sommige HIV-proteaseremmers.
Alleen bij inname onder nuchtere condities is er een klinisch relevante interactie met protonpompremmers (verlaging van de plasmaspiegel van palbociclib); palbociclib moet echter altijd met voedsel worden ingenomen.
In in vitro-onderzoek remt palbociclib P-glycoproteïne (Pgp), BCRP en OCT1. Hierdoor kan palbociclib mogelijk de blootstelling aan geneesmiddelen die gebruik maken van deze transporters verhogen zoals digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine, posaconazol (alle Pgp), rosuvastatine, sulfasalazine, methotrexaat (alle BCRP) en metformine (OCT1).
Bij gelijktijdig gebruik met statinen, zoals simvastatine en atorvastatine, zijn (o.a. fatale) gevallen van rabdomyolyse gemeld.
Het is onbekend of palbociclib invloed heeft op de blootstelling van orale anticonceptiva.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (afname van skeletossificatie en gewicht van foetus). Verder zijn gezien o.a. een verstoorde bevalling, minder jongen per nest en postnatale ontwikkelingsstoornissen zoals versneld openen van de ogen en een latere ontwikkeling van de schrikreflex op geluid.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren is midostaurine geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid (testiculaire degeneratie en atrofie, afgenomen motiliteit van sperma, oligo- en aspermie, verminderd aantal zwangerschappen, - innestelingen, - levende embryo's en toegenomen resorpties).
Overig: Vruchtbare vrouwen wordt aangeraden binnen zeven dagen vóór aanvang van gebruik een zwangerschap uit te sluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Het is onbekend of midostaurine de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verlagen; daarom aanvullend een barrièremiddel toepassen. Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.
Zwangerschap
Vemurafenib passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Op grond van het werkingsmechanisme is een schadelijk effect op de foetus mogelijk.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Orale anticonceptiva kunnen minder betrouwbaar zijn, zie ook de rubriek Interacties.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen van het skelet, hart, de belangrijkste bloedvaten en urinewegen).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn negatieve effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen (slechts ten dele reversibel).
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot 8 weken na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in supratherapeutische doseringen schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, verlaagd foetaal lichaamsgewicht). Omdat palbociclib cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4 en 6 (die betrokken zijn bij de regulering van de celcyclus) remt, zijn schadelijke effecten niet uit te sluiten.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren kan de mannelijke vruchtbaarheid worden aangetast (degeneratie van de testis, epididymale hypospermie, lagere motiliteit en dichtheid van sperma en verlaagde prostaatsecretie). Laat een man voorafgaand aan de behandeling overwegen om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 3 weken (bij de vrouw) of 14 weken (bij de man) na de therapie. Het is onbekend of palbociclib invloed heeft op de blootstelling van orale anticonceptiva; een aanvullende anticonceptiemethode (zoals een barrièremiddel) wordt aanbevolen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja (midostaurine en de 2 actieve metabolieten). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en ten minste 4 maanden na de therapie.
Overig: Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Remming van de groei en ontwikkeling van het kind.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen (klinisch relevante) contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Midostaurine is niet onderzocht bij acute promyelocytenleukemie.
QT-verlenging is waargenomen. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Zie ook de rubriek Interacties.
Hartfalen: Bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL komen hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF voor. Wees zeer voorzichtig bij risicopatiënten en controleer bij aanvang van de behandeling en op klinische indicatie tijdens de behandeling de LVEF. Patiënten met pre-existent symptomatisch hartfalen zijn in de klinische onderzoeken niet geïncludeerd.
Neutropenie en infectierisico: vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytendifferentiatie uitvoeren; een onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling definitief staken bij terugkerende of langdurige, ernstige neutropenie. Eerst een eventuele actieve, ernstige infectie onder controle brengen alvorens met de behandeling te beginnen. Controleer nauwgezet op het ontstaan van tekenen en symptomen van een infectie en neem zonodig passende maatregelen.
Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD of een pneumonitis ≥ graad 3 (CTCAE) de behandeling definitief staken.
Maag-darmstoornissen: deze komen zeer vaak voor. Vooral bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL leidden deze bijwerkingen in het klinisch onderzoek tot een dosisaanpassing, onderbreken of staken van de behandeling. Deze bijwerkingen treden vooral op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Overweeg ondersteunende, profylactische geneesmiddelen. Ook de hulpstof macrogolglycerolhydroxystearaat kan maagklachten en diarree veroorzaken.
Bij kinderen mag midostaurine niet worden gegeven in combinatie met intensieve pediatrische combinatiechemotherapie met antracyclinen, fludarabine en cytarabine vanwege de kans op vertraagd hematologisch herstel, zoals aanhoudende ernstige neutropenie en trombocytopenie.
Wees voorzichtig met ethanol in de capsule bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen.
Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en geen gegevens bij eindstadium nierfalen. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Er is relatief weinig ervaring bij AML-patiënten van 60–70 jaar en geen ervaring bij patiënten > 70 jaar. In zijn algemeenheid midostaurine alleen gebruiken indien de patiënt met een leeftijd ≥ 60 jaar in aanmerking komt voor intensieve inductiechemotherapie en een adequate performance status (ECOG) hebben, zonder significante comorbiditeiten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Versterking radiotoxiciteit: radiotherapie vóór, tijdens of na de behandeling met vemurafenib kan aanleiding geven tot ernstige, soms fatale bijwerkingen ('radiation recall' en radiosensibilisatie). Meestal treedt dit op bij radiotherapieregimes ≥ 2 Gy/dag. Het betreffen in de meeste gevallen huidlaesies, maar ook viscerale organen kunnen worden aangetast. Gemelde huidreacties variëren van erytheem tot hyperkeratose en eczemateuze, vesiculeuze en ulceratieve laesies. De huidreacties treden doorgaans op 3–27 dagen na de eerste dosis vemurafenib, bij radiosensibilisatie ook 3–27 dagen na aanvang van de radiotherapie. Fatale afloop is gemeld na het ontstaan van stralingsnecrose van de lever en stralingsoesofagitis.
Leverfunctie: controleer vóór en tijdens de behandeling ten minste maandelijks de leverfunctiewaarden ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine. Een verlaging van de dosering, een onderbreking of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.
Niertoxiciteit: voor aanvang van de behandeling, regelmatig tijdens de behandeling en op klinische indicatie het serumcreatinine controleren. Interstitiële nefritis en acute tubulaire necrose zijn gemeld.
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, congenitale of verworven QT-verlenging. Beoordeel bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis tijdens de eerste 3 maanden maandelijks het ECG, vanwege het risico van accumulatie van vemurafenib.
Fotosensibilisatie: adviseer de patiënt om zich voldoende te beschermen tegen zonlicht (beschermende kleding, breedspectrum-zonnebrandcrème en lippenbalsem), vanwege het eventueel optreden van fotosensibilisatie.
Wees alert op het ontstaan van ernstige overgevoeligheidsreacties/huidreacties zoals erytheem, hypotensie, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necroloyse en het DRESS-syndroom. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming.
Nieuwe maligniteiten: controleer maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling de huid en verwijder verdachte laesies, vanwege de mogelijke bijwerking plaveiselcelcarcinoom van de huid, die meestal in het begin van de behandeling voor het eerst optreedt; onderbreking van de behandeling of dosisaanpassing is hiervoor niet nodig. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van dergelijke huidveranderingen. Er zijn gevallen van niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom gemeld. Verricht daarom vóór de behandeling, driemaandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling een hoofd-halsonderzoek (incl. inspectie van mondslijmvlies en lymfeklierpalpatie) en vóór, tijdens en nog tot 1× na de behandeling halfjaarlijks een CT-scan van de thorax; tevens wordt vóór en na de behandeling en op klinische indicatie een anaal onderzoek en bekkenonderzoek (bij vrouwen) aanbevolen. Vemurafenib kan mogelijk progressie veroorzaken van tumoren met een RAS-mutatie; weeg zorgvuldig de voor- en nadelen van behandeling af bij patiënten met een RAS-gemuteerde tumor (in de voorgeschiedenis).
Onderzoek een patiënt met onverklaarbare buikpijn onmiddellijk op pancreatitis; indien vemurafenib opnieuw wordt gestart na een episode van pancreatitis, de patiënt nauwlettend controleren.
Controleer regelmatig op oogaandoeningen, vanwege mogelijke (ernstige) bijwerkingen op het oog.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie, vanwege te weinig gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij niet-blanke patiënten en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hartaandoeningen: patiënten met instabiele angina pectoris of met een nieuwe presentatie van angina pectoris (binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling), met een recent myocardinfarct (binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling) of met hartfalen (NYHA-klasse II of hoger) werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken. Bij een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte daarom monitoren op symptomen van myocardischemie. Bij optreden van myocardischemie en/of –infarct de behandeling onderbreken en alleen hervatten bij voldoende herstel. In de klinische onderzoeken kwamen cardiale stoornissen vaker voor bij een leeftijd ≥ 75 jaar.
Vóór aanvang van de behandeling eventuele hypertensie onder controle brengen. Bij ernstige of aanhoudende hypertensie (ondanks adequate behandeling) de behandeling onderbreken en/of de dosering verlagen. Bij een hypertensieve crisis de behandeling staken.
Bloedingen: bij een verhoogd bloedingsrisico (o.a. gelijktijdig gebruik van antistollingsmiddelen) bloedbeeld en stollingsparameters regelmatig controleren. Bij levercirrose eerst screenen op slokdarmvarices en deze behandelen vóór starten van regorafenib (zie ook volgende tekstblok over leverfunctie). Bij optreden van ernstige bloedingen overwegen om de behandeling definitief te staken.
Blokkade van de vasculaire endotheliale groeifactor-receptor (VEGFR) kan mogelijk de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Bij meer kans hierop, zoals bij hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór start van de behandeling het risico zorgvuldig afwegen.
Wees alert op trombotische microangiopathie (TMA) als zich de volgende symptomen voordoen: hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierinsufficiëntie en koorts. Bij bevestiging van TMA regorafenib staken.
Vóór aanvang van de behandeling de leverfunctie (ALAT, ASAT en bilirubine) bepalen, gedurende de eerste twee maanden elke 14 dagen en daarna maandelijks én op klinische indicatie. Gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis wordt ontraden (geen gegevens beschikbaar, de blootstelling kan verhoogd zijn), er zijn weinig gegevens beschikbaar in geval van een matig ernstige leverfunctiestoornis; de blootstelling hierbij aan regorafenib lijkt gelijk aan die bij een normale leverfunctie. Bij Aziatische (vooral Japanse) patiënten komen ernstige afwijkingen in de leverfunctietesten en leverdisfunctie vaker voor.
Elektrolytverstoringen en metabole afwijkingen: tijdens de behandeling regelmatig controleren op elektrolytverstoringen (bv. hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypofosfatemie en hypocalciëmie) en metabole afwijkingen (bv. verhoging TSH, lipase en amylase). Suppletie van elektrolyten kan nodig zijn. Bij significant aanhoudende of terugkerende (ernstige) afwijkingen een dosisverlaging, tijdelijk of permanent staken van de therapie overwegen.
Bij verslechtering van infecties overwegen de behandeling te onderbreken.
Hand-voetsyndroom: de preventie bestaat uit het onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te verminderen. Behandeling: keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur) dun aanbrengen uitsluitend op de aangedane plekken, en vochtinbrengende crème royaal aanbrengen ter verlichting van de symptomen. Bij optreden van ernstig of aanhoudend hand–voetsyndroom de behandeling staken.
Reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS): symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, en blindheid, misselijkheid en braken kunnen passen bij de bijwerking reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom. Bij vermoeden van RPLS de behandeling onderbreken en een MRI laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.
Gastro-intestinale perforatie en fistels komen soms voor tijdens de behandeling met regorafenib. Ook kunnen het ziektegerelateerde complicaties zijn bij intra-abdominale maligniteiten. Staak de behandeling bij optreden van een perforatie of fistel.
Wondgenezing: bij een grote operatie de behandeling onderbreken en hervatten bij voldoende wondgenezing.
Syndroom van Gilbert: regorafenib remt UGT1A1; bij het syndroom van Gilbert kan milde hyperbilirubinemie optreden.
Onderzoeksgegevens: patiënten met een (ECOG) performancestatus ≥ 2 waren uitgesloten van klinisch onderzoek; er zijn weinig gegevens beschikbaar over het gebruik van regorafenib bij deze patiënten. De werkzaamheid en veiligheid bij GIST zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.); er is geen relevante toepassing bij kinderen voor de indicaties gemetastaseerd colorectaal carcinoom en hepatocellulair carcinoom. Hoe regorafenib verdragen wordt bij hepatocellulair carcinoom nadat het slecht verdragen werd bij een eerdere behandeling met sorafenib, is niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bloedbeeld: vóór aanvang van de behandeling, aan het begin van elke cyclus, op dag 15 van de eerste twee cycli en op klinische indicatie een volledige bloedtelling uitvoeren. Het wordt aanbevolen palbociclib pas toe te dienen bij een absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0×109/l en een trombocytenaantal ≥ 50×109/l. Controleer op tekenen van infecties en laat de patiënt zich direct melden bij de ontwikkeling van koorts. De mediane tijd tot het optreden van neutropenie in klinische onderzoeken bedroeg ca. 15 dagen, de mediane duur van neutropenie ≥ graad 3 bedroeg ca. 7 dagen.
let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) en/of pneumonitis (bv. hypoxie, hoesten, dyspneu) de behandeling onmiddellijk staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.
Controleer de patiënt op tekenen of symptomen van veneuze trombo-embolische voorvallen.
Bij verminderde nier- of leverfunctie nauwlettend controleren op tekenen van toxiciteit.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige viscerale ziekte en bij kinderen (< 18 j.). Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 ml/min).
Overdosering
Symptomen
(bij enkelvoudige doses van maximaal 600 mg) diarree, buikpijn, braken.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met midostaurine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met vemurafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met regorafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Gastro-intestinale (misselijkheid, braken) en hematologische (neutropenie) toxiciteit.
Therapie
Ondersteunend.
Voor meer informatie over een vergiftiging met palbociclib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en KIT-kinase. Door remming van de FLT3-receptorsignalering induceert midostaurine stopzetting van de celcyclus en apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TDK-gemuteerde receptoren of overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren. In vitro remt midostaurine D816V-gemuteerde KIT-receptoren en in veel mindere mate KIT-wildtype-receptoren. Door de remming van D816V-gemuteerde KIT-receptoren remt midostaurine mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte. Midostaurine remt tevens verscheidene andere receptorkinasen zoals PDGFR, VEGFR2 en leden van de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C) met als gevolg een groeistop van cellen. Combinatie met chemotherapie (cytarabine, doxorubicine, idarubicine en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van de celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde AML-cellijnen.
Kinetische gegevens
Resorptie | bij inname met een standaard maaltijd neemt de absorptie met ca. 22% toe, met een vetrijke maaltijd met ca. 59%; de piekconcentraties nemen met ca. 25% af. |
T max | 1–3 uur. |
Overig | distributie voornamelijk in bloedplasma. |
Eiwitbinding | > 98% (albumine, α1-zuur-glycoproteïne en lipoproteïne). |
Metabolisering | uitgebreid; via CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten (samen ca. 66% van de totale plasmablootstelling na 96 uur). De actieve metabolieten worden ook door CYP3A4 gemetaboliseerd. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces voornamelijk als metabolieten (ca. 78%; onveranderd 3%). Met de urine < 4%. |
T 1/2el | ca. 21 uur (midostaurine), 32 uur (actieve metaboliet 1), 471 uur (ca. 20 dagen, actieve metaboliet 2). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Vemurafenib remt het BRAF serine-threoninekinase. Het onderbreekt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten die celproliferatie kunnen veroorzaken in afwezigheid van groeifactoren.
Kinetische gegevens
F | ca. 64%; grote interindividuele variatie. |
T max | ca. 4 uur (mediaan); grote interindividuele variatie. |
V d | ca. 1,3 l/kg. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | in geringe mate, in de lever door vnl. CYP3A4. |
Eliminatie | vnl. met de feces (94%), deels als metaboliet. |
T 1/2el | ca. 52 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Regorafenib remt meerdere kinasen, waaronder die betrokken zijn bij tumor–angiogenese (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2), oncogenese (KIT, RET, RAF–1, BRAF, BRAFV600E), metastase (VEGFR3, PDGFR, FGFR) en tumorimmuniteit (CSF1R). Regorafenib remt vooral gemuteerd KIT, een belangrijke oncogene driver in gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), en blokkeert daarmee de proliferatie van tumorcellen.
Kinetische gegevens
Resorptie | voedsel verhoogt de absorptie van regorafenib. De plasmaconcentraties regorafenib en actieve metabolieten zijn het hoogst bij toediening na een vetarm ontbijt t.o.v. een vetrijk ontbijt of in nuchtere toestand. |
T max | ca. 3–4 uur. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | in de lever door CYP3A4 en UGT1A9 tot o.a. de even actieve metabolieten M–2 (N–oxide) en M–5 (N–oxide en N–desmethyl). |
Overig | regorafenib en metabolieten kunnen een enterohepatische kringloop ondergaan. |
Eliminatie | met de feces ca. 71% (47% onveranderd), met de urine ca. 19% (als glucuroniden). |
T 1/2el | 20–30 uur (regorafenib en metaboliet M–2), 40–100 uur (metaboliet M–5). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Palbociclib is een selectieve, reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4 en 6, die betrokken zijn bij de regulering van de celcyclus. Hiermee blokkeert palbociclib de voortgang van de G1-fase naar de S-fase van de celcyclus en remt daarmee de celproliferatie. Palbociclib heeft vooral een werkzaamheid bij ER-positief mammacarcinoom.
Kinetische gegevens
Resorptie | inname met voedsel vermindert de inter- en intra-individuele variabiliteit in de blootstelling. |
F | ca. 46%. |
T max | 6–12 uur. |
Metabolisering | In de lever in hoge mate via vooral CYP3A4 en SULT2A1 (sulfaatconjugatie via 'Bile salt sulfotransferase' 2A1). |
Eliminatie | voornamelijk als metaboliet: ca. 74% met de feces en ca. 17% met de urine. |
T 1/2el | ca. 29 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
midostaurine hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
vemurafenib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
regorafenib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
palbociclib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk