Samenstelling
Rydapt XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 25 mg
Bevat tevens: ethanol 83 mg per capsule, en macrogolglycerolhydroxystearaat.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Copiktra XGVS Aanvullende monitoring Verastem Europe GmbH
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 15 mg, 25 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Er is voor midostaurine nog geen advies vastgesteld. Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Zie voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) of folliculair lymfoom de geldende behandelrichtlijn op hovon.nl.
Indicaties
- Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-mutatie bij volwassenen, in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge dosis consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door midostaurine als onderhoudsmonotherapie indien een complete respons is bereikt.
- Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen als monotherapie.
Indicaties
- Recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL) bij volwassenen, na ten minste twee eerdere behandelingen, als monotherapie.
- Refractair folliculair lymfoom (FL) bij volwassenen, na ten minste twee eerdere systemische behandelingen, als monotherapie.
Dosering
Bij AML eerst de aanwezigheid van de FLT3-mutatie (interne tandemduplicatie of tyrosinekinasedomein) bevestigen met een gevalideerde test alvorens met de behandeling te beginnen.
Profylactisch anti-emetica toedienen (wees voorzichtig met granisetron en ondansetron vanwege mogelijke QT-verlenging, zie rubriek Interacties).
AML
Volwassenen
50 mg 2×/dag (elke 12 uur) op dag 8–21 van de inductie- en consolidatiecycli van de chemotherapie. Bij complete respons daarna monotherapie 50 mg 2×/dag elke dag van een cyclus van 28 dagen als onderhoudstherapie tot recidief optreedt; max. 12 cycli. Indien een hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) nodig is, midostaurine staken 48 uur voorafgaand aan de voorbereidende behandeling voor SCT.
ASM, SM-AHN of MCL
Volwassenen
100 mg 2×/dag (elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet vereist; er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (geen gegevens bij eindstadium nierfalen); wees hier voorzichtig mee en controleer op toxiciteit.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet vereist. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de blootstelling aan midostaurine en de actieve metaboliet lager; er zijn echter te weinig gegevens om te beoordelen of een dosisaanpassing noodzakelijk is.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaagd Hb, neutropenie (ANC), verlaagd trombocytenaantal, misselijkheid en/of braken, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2).
Missen of uitbraken van een dosis: bij uitbraken of missen van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.
Toediening: de capsules in hun geheel doorslikken met water tijdens de maaltijd. De capsules niet openen of fijnmaken vanwege onnauwkeurig doseren en een onaangename smaak.
Dosering
Chronisch lymfatische leukemie of folliculair lymfoom
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)
25 mg 2×/dag bij een cyclusduur van 28 dagen. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een licht of matig verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie of terminaal nierlijden met of zonder dialyse.
Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig.
In combinatie met een sterke CYP3A4-remmer: verlaag de dosis tot 15 mg 2×/dag.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (infecties, niet-infectieuze colitis of diarree, huidreacties, niet-infectieuze pneumonitis, stijging transaminasen, neutropenie, trombocytopenie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2, tabel 1).
Gemiste dosis: een vergeten of uitgestelde dosis mag binnen 6 uur alsnog worden ingenomen, daarna niet meer.
Toediening: de capsules in hun geheel (dus niet openen, breken of kauwen) innemen, met of zonder voedsel.
Bijwerkingen
Bij AML (combinatietherapie + onderhouds (mono-)therapie: Zeer vaak (> 10%): hypotensie. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Dyspneu, keelpijn, bloedneus (bij ca. 28%). Stomatitis, misselijkheid (ca. 83%), braken (ca. 61%), buikpijn, aambeien. Exfoliatieve dermatitis (ca. 62%; bij ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hyperhidrose. Hoofdpijn (ca. 46%), slapeloosheid. Gewrichtspijn, rugpijn. Koorts (ca. 35%). Overgevoeligheid. Febriele neutropenie (ca. 83% graad 3/4 CTCAE), lymfopenie, petechiën (ca. 36%). Hyperglykemie. Hypokaliëmie (ca. 62%, ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hypernatriëmie, stijging ALAT (bij ca. 84%, graad 3/4 CTCAE bij ca. 19%), ASAT (bij ca. 74%), daling Hb (bij ca. 97%; bij ca. 79% graad 3/4 CTCAE), ANC (bij ca. 87%; graad 3/4 ca. 86%), verlenging APTT, verlenging QT-interval.
Vaak (1–10%): hypertensie, sinustachycardie, pericardeffusie. Pleurale effusie, acuut ademnoodsyndroom (ARDS), infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. nasofaryngitis). Syncope, tremor. Botpijn, pijn in extremiteit, nekpijn. Keratitis, ooglidoedeem. Droge huid. Anorectaal ongemak. Gewichtstoename. Kathetergerelateerde trombose. Hyperurikemie. Hypercalciëmie.
Soms (0,1–1%): neutropenische sepsis.
Verder is gemeld: interstitiële longziekte.
Bij AML, de onderhouds (mono-)therapie: de algehele incidentie van bijwerkingen tijdens de onderhoudsfase is in het algemeen lager dan gedurende de inductie- en de consolidatiefase. Tijdens de onderhoudsfase komen met name de volgende bijwerkingen voor: QT-verlenging (bij ca. 12%), misselijkheid (ca. 46%), braken, (ca. 19%), hyperglykemie (bij ca. 20%), afname ANC (bij ca. 21%), leukopenie (bij ca. 8%).
Bij ASM, SM-AHN en MCL (monotherapie): Zeer vaak (> 10%): pleurale effusie, interstitiële longziekte, pneumonitis, dyspneu, hoest, infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. sinusitis), bloedneus. Misselijkheid (bij ca. 82%), braken (ca. 68%), diarree (ca. 51%), obstipatie (ca. 29%). Duizeligheid, hoofdpijn (ca. 26%). Vermoeidheid (ca. 31%), koorts (ca. 27%), perifeer oedeem (ca. 35%). Urineweginfectie. Hyperglykemie (niet nuchter; bij ca. 94%). Daling ANC (bij ca. 59%), absoluut lymfocytenaantal (bij ca. 73%). Stijging ALAT (bij ca. 33%), ASAT (bij ca. 34%), totaal bilirubine (bij ca. 40%), lipase (bij ca. 39%), amylase (bij ca. 20%), verlenging QT-interval.
Vaak (1–10%): hypotensie, hematoom. Bronchitis, pneumonie, orale herpesinfectie, orofaryngeale pijn. Sepsis, herpes zoster. Overgevoeligheid. Dyspepsie, maag-darmbloeding. Vertigo, tremor, aandachtsstoornis. Asthenie, rillingen, oedeem. Gewichtstoename. Cystitis. Erysipelas. Febriele neutropenie.
Soms (0,1–1%): anafylactische shock.
Verder zijn gemeld: hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF. Interstitiële longziekte.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): onderste- of bovensteluchtweginfectie. Dyspneu, hoesten. Misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, diarree, colitis. Huiduitslag. Spierpijn, gewrichtspijn. Koorts, vermoeidheid. Verminderde eetlust. Hoofdpijn. Neutropenie, anemie, trombocytopenie. Verhoogde waarden van de transaminasen.
Vaak (1-10%): sepsis. Pneumonitis, incl. interstitiële longziekte, longinfiltratie. Jeuk. Verhoogde waarde van lipase. Ernstige huidreacties, zoals Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrose (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
Verder is gemeld: CMV-reactivering/infectie.
Interacties
Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en sommige andere HIV-proteaseremmers), omdat de blootstelling aan midostaurine kan toenemen.
Op basis van in vivo gegevens is midostaurine een milde inductor van CYP2B6. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP2B6-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. bupropion, efavirenz) en pas zo nodig de dosis van het CYP2B6-substraat aan.
Op basis van in vitro gegevens zijn midostaurine en zijn actieve metabolieten remmers en inductoren van CYP1A2. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP1A2-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. tizanidine) en pas zo nodig de dosis van het CYP1A2-substraat aan.
Midostaurine is een remmer van BCRP. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een BCRP-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. atorvastatine, rosuvastatine) en pas zo nodig de dosis van het BRCP-substraat aan.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT3-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Overweeg QT-intervalbepalingen aan de hand van een ECG indien combinatie toch noodzakelijk is.
Een dosis van 100 mg midostaurine bevat ca. 14 vol% watervrij ethanol, wat overeenkomt met 333 mg alcohol (= 8,4 ml bier of 3,5 ml wijn). Daarom midostaurine niet combineren met geneesmiddelen die niet met alcohol gebruikt kunnen worden zoals metronidazol en disulfiram.
Interacties
Duvelisib wordt voornamelijk door CYP4A4 gemetaboliseerd. Vermijd gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A4-inductor, zoals apalutamide, carbamazepine, enzalutamide, fenytoïne, mitotaan, rifampicine en sint-janskruid, omdat de blootstelling van duvelisib kan afnemen. In combinatie met een matige CYP3A4-inductor, de patiënt nauwlettend controleren op een mogelijk verminderde werkzaamheid van duvelisib.
Bij gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A4-remmer, zoals claritromycine, cobicistat, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, saquinavir, voriconazol en grapefruit-/pompelmoessap, de dosering van duvelisib verlagen, zie de rubriek Dosering. In combinatie met een matige CYP3A4-remmer is een dosisverlaging van duvelisib niet nodig.
Duvelisib en de belangrijkste metaboliet zijn sterke CYP3A4-remmers. In combinatie met een gevoelig CYP3A4-substraat, zoals alfentanil, budesonide, buspiron, darunavir, dasatinib, darifenacine, ebastine, eletriptan, eplerenon, everolimus, felodipine, ibrutinib, lomitapide, maraviroc, midazolam, naloxegol quetiapine, saquinavir, sildenafil, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, ticagrelor, tolvaptan, vardenafil, een dosisverlaging van het CYP3A4-substraat overwegen, in het bijzonder bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. Controleer de patiënt op tekenen van toxiciteit.
Het is niet bekend of duvelisib de effectiviteit van hormonale anticonceptiemiddelen vermindert. Adviseer vrouwen die hormonale anticonceptiemiddelen gebruiken een barrièremiddel toe te voegen als tweede anticonceptiemethode.
Bij optreden van door duvelisib veroorzaakte huidreacties, de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen beoordelen. Staak de geneesmiddelen die mogelijk bijdragen aan de huidreactie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (afname van skeletossificatie en gewicht van foetus). Verder zijn gezien o.a. een verstoorde bevalling, minder jongen per nest en postnatale ontwikkelingsstoornissen zoals versneld openen van de ogen en een latere ontwikkeling van de schrikreflex op geluid.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren is midostaurine geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid (testiculaire degeneratie en atrofie, afgenomen motiliteit van sperma, oligo- en aspermie, verminderd aantal zwangerschappen, - innestelingen, - levende embryo's en toegenomen resorpties).
Overig: Vruchtbare vrouwen wordt aangeraden binnen zeven dagen vóór aanvang van gebruik een zwangerschap uit te sluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Het is onbekend of midostaurine de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verlagen; daarom aanvullend een barrièremiddel toepassen. Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens geen gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen tot schadelijkheid bij klinische doses.
Advies: Uit voorzorg gebruik ontraden.
Overig: Het is niet bekend of duvelisib de effectiviteit van hormonale anticonceptiemiddelen vermindert. Adviseer vrouwen die hormonale anticonceptiemiddelen gebruiken een barrièremiddel toe te voegen als tweede anticonceptiemethode.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja (midostaurine en de 2 actieve metabolieten). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en ten minste 4 maanden na de therapie.
Overig: Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en tot ten minste 1 maand na de therapie.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Van dit middel zijn geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Midostaurine is niet onderzocht bij acute promyelocytenleukemie.
QT-verlenging is waargenomen. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Zie ook de rubriek Interacties.
Hartfalen: Bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL komen hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF voor. Wees zeer voorzichtig bij risicopatiënten en controleer bij aanvang van de behandeling en op klinische indicatie tijdens de behandeling de LVEF. Patiënten met pre-existent symptomatisch hartfalen zijn in de klinische onderzoeken niet geïncludeerd.
Neutropenie en infectierisico: vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytendifferentiatie uitvoeren; een onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling definitief staken bij terugkerende of langdurige, ernstige neutropenie. Eerst een eventuele actieve, ernstige infectie onder controle brengen alvorens met de behandeling te beginnen. Controleer nauwgezet op het ontstaan van tekenen en symptomen van een infectie en neem zonodig passende maatregelen.
Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD of een pneumonitis ≥ graad 3 (CTCAE) de behandeling definitief staken.
Maag-darmstoornissen: deze komen zeer vaak voor. Vooral bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL leidden deze bijwerkingen in het klinisch onderzoek tot een dosisaanpassing, onderbreken of staken van de behandeling. Deze bijwerkingen treden vooral op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Overweeg ondersteunende, profylactische geneesmiddelen. Ook de hulpstof macrogolglycerolhydroxystearaat kan maagklachten en diarree veroorzaken.
Bij kinderen mag midostaurine niet worden gegeven in combinatie met intensieve pediatrische combinatiechemotherapie met antracyclinen, fludarabine en cytarabine vanwege de kans op vertraagd hematologisch herstel, zoals aanhoudende ernstige neutropenie en trombocytopenie.
Wees voorzichtig met ethanol in de capsule bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen.
Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en geen gegevens bij eindstadium nierfalen. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Er is relatief weinig ervaring bij AML-patiënten van 60–70 jaar en geen ervaring bij patiënten > 70 jaar. In zijn algemeenheid midostaurine alleen gebruiken indien de patiënt met een leeftijd ≥ 60 jaar in aanmerking komt voor intensieve inductiechemotherapie en een adequate performance status (ECOG) hebben, zonder significante comorbiditeiten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Infecties, algemeen: ernstige, waaronder fatale, infecties, zoals sepsis en pneumonie zijn gemeld. Controleer de patiënt gedurende de gehele behandeling op infecties, met inbegrip van respiratoire symptomen. Adviseer de patiënt een nieuwe of verergerende infectie onmiddellijk te melden. Behandel een infectie voordat wordt gestart met duvelisib. Indien een infectie zich voordoet tijdens de behandeling met duvelisib, de behandeling staken totdat de infectie is verdwenen. Na hervatten van duvelisib kan een dosisverlaging nodig zijn.
Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PJP): gevallen van ernstige PJP-pneumonie, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld. Geef daarom altijd profylaxe tegen PJP. Na voltooiing van de behandeling met duvelisib de PJP-profylaxe voortzetten tot het absolute aantal CD4-positieve T-cellen hoger is dan 200 cellen/µl. Onderbreek duvelisib bij een vermoeden van PJP. Indien PJP wordt bevestigd duvelisib definitief staken.
CMV-reactivering/infectie: overweeg tijdens de behandeling met duvelisib profylactische behandeling met antivirale middelen.
Diarree/colitis: ernstige, waaronder fatale, diarree of colitis is gemeld. Adviseer de patiënt iedere nieuwe of verergerende diarree te melden. Bij optreden van diarree deze volgens protocol behandelen. Bij ernstige diarree of licht/matige diarree die niet op anti-diarreemiddelen reageert, de behandeling met duvelisib onderbreken en wekelijks controleren totdat de diarree is verdwenen. Hervat duvelisib met een lagere dosis. Bij recidiverende diarree graad 3 of recidiverende colitis, ongeacht de graad, de behandeling met duvelisib definitief staken. Bij levensbedreigende diarree of colitis de behandeling met duvelisib direct definitief staken.
Huidreacties: ernstige, waaronder fatale, huidreacties zijn gemeld. Adviseer de patiënt nieuwe of verergerende huidreacties te melden. Bij ernstige huidreacties graad 3 de behandeling onderbreken, en de huidreacties behandelen volgens protocol. Controleer ten minste wekelijks tot de bijwerking is verdwenen. Hervat duvelisib in een lagere dosis. Indien de huidreactie niet afneemt of als deze verergert of terugkomt, duvelisib definitief staken. Staak duvelisib direct definitief bij levensbedreigende huidreacties of bij optreden van SJS, TEN of DRESS.
Pneumonitis: ernstige, waaronder fatale, niet-infectieuze pneumonitis is gemeld. Bij pneumonitis graad 2 de behandeling onderbreken en de pneumonitis behandelen volgens protocol. Indien de pneumonitis herstelt tot graad 0 of 1, duvelisib hervatten in een lagere dosis. Staak duvelisib definitief indien de pneumonitis recidiveert of niet op behandeling reageert. Bij pneumonitis ≥ graad 3 duvelisib direct definitief staken en de pneumonitis behandelen volgens protocol.
Hepatotoxiciteit: stijging van ALAT en/of ASAT graad ≥ 3 is gemeld. Controleer gedurende de eerste drie maanden van de behandeling maandelijks de leverfunctie, en daarna periodiek. Indien een ALAT/ASAT-stijging graad 3 zich voordoet, de behandeling onderbreken totdat deze zich herstelt tot ≤ graad 1. Bij hervatten van de behandeling kan een lagere dosis nodig zijn. Bij een ALAT/ASAT-stijging graad 4 de behandeling definitief staken.
Neutropenie: graad ≥ 3 is gemeld. Controleer gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling elke 2 weken het neutrofielenaantal. Bij een neutrofielen aantal < 0,5 × 109/l de behandeling onderbreken totdat deze is hersteld. Geef bij hervatten van de behandeling de eerste keer een normale dosis en volgende keren een lagere dosis.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie of terminaal nierlijden met of zonder dialyse.
Overdosering
Symptomen
(bij enkelvoudige doses van maximaal 600 mg) diarree, buikpijn, braken.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met midostaurine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met duvelisib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en KIT-kinase. Door remming van de FLT3-receptorsignalering induceert midostaurine stopzetting van de celcyclus en apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TDK-gemuteerde receptoren of overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren. In vitro remt midostaurine D816V-gemuteerde KIT-receptoren en in veel mindere mate KIT-wildtype-receptoren. Door de remming van D816V-gemuteerde KIT-receptoren remt midostaurine mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte. Midostaurine remt tevens verscheidene andere receptorkinasen zoals PDGFR, VEGFR2 en leden van de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C) met als gevolg een groeistop van cellen. Combinatie met chemotherapie (cytarabine, doxorubicine, idarubicine en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van de celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde AML-cellijnen.
Kinetische gegevens
Resorptie | bij inname met een standaard maaltijd neemt de resorptie met ca. 22% toe, met een vetrijke maaltijd met ca. 59%; de piekconcentraties nemen met ca. 25% af. |
T max | 1–3 uur. |
Overig | distributie voornamelijk in bloedplasma. |
Eiwitbinding | > 98% (albumine, α1-zuur-glycoproteïne en lipoproteïne). |
Metabolisering | uitgebreid; via CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten (samen ca. 66% van de totale plasmablootstelling na 96 uur). De actieve metabolieten worden ook door CYP3A4 gemetaboliseerd. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces voornamelijk als metabolieten (ca. 78%; onveranderd 3%). Met de urine < 4%. |
T 1/2el | ca. 21 uur (midostaurine), 32 uur (actieve metaboliet 1), 471 uur (ca. 20 dagen, actieve metaboliet 2). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Duvelisib remt fosfatidylinositol 3-kinase p110-δ (PI3K-δ) en (mogelijk in mindere mate bij klinische dosis) PI3K-γ. Remming van PI3K-δ vermindert proliferatie en overleving van maligne B-cellijnen en CLL-tumorcellen. PI3K-γ-remming vermindert de activiteit van CD4+-T-cellen en macrofagen die de maligne B-cellen ondersteunen.
Kinetische gegevens
T max | 1–2 uur. |
F | ca. 42%. |
Eiwitbinding | > 95%. |
Metabolisering | voornamelijk in de lever door CYP3A4 tot voornamelijk de inactieve metaboliet IPI-656. |
Eliminatie | wordt voor ca. 79% met de feces uitgescheiden (waarvan ca. 11% in onveranderde vorm) en voor ca. 14% met de urine (waarvan ca. 1% in onveranderde vorm). |
T 1/2el | ca. 4,7 uur. |
Overig | vetrijk voedsel verlaagt de Cmax met ca. 37% en de AUC met ca. 6% ten opzichte van inname op een lege maag. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
midostaurine hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01XE06) Vergelijk
- duvelisib (L01EM04) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
Groepsinformatie
duvelisib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01XE06) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk