Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Sunitinib (malaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg

Sutent (malaat) XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Nexavar (als tosylaat) XGVS Bayer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 200 mg

Sorafenib (als tosylaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 200 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Imbruvica XGVS Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 140 mg

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld
Sterkte: 140 mg, 280 mg, 420 mg, 560 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Zelboraf XGVS Aanvullende monitoring Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 240 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Mektovi XGVS Pierre Fabre Benelux

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 15 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de adviezen over sunitinib van de commissie BOM nvmo.org (onder sunitinib). d

Voor sunitinib bij neuro-endocriene pancreastumoren staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.

Advies

Zie voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom, niercelcarcinoom en schildkliercarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Het Zorginstituut is tot de conclusie gekomen dat ibrutinib aan de stand van de wetenschap en praktijk voldoet bij fitte patiënten ≤65-70 jaar zonder del17p of TP53 mutatie met een ongemuteerd IGHV, fitte patiënten >65-70 jaar zonder del17p of TP53 mutatie en niet fitte patiënten zonder del17p of TP53 mutatie (meer informatie via de links naar de ZIN-rapporten hieronder).

De geldende behandelrichtlijn voor chronische lymfatische leukemie (CLL), morbus Waldenström en mantelcellymfoom (MCL) staan op hovon.nl.

Advies

Voor vemurafenib monotherapie bij gemetastaseerd melanoom met BRAF-V600E-mutatie (2012) staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van melanoom de geldende behandelrichtlijn via de richtlijnendatabase.nl.

Advies

Zie voor de adviezen van binimetinib de Commissie BOM.

Zie voor de behandeling van melanoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

Gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) bij volwassenen.
Inoperabele en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumor (GIST) bij volwassenen na falen van imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie.
Inoperabele of gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pancreasNET) met ziekteprogressie bij volwassenen.

Indicaties

Hepatocellulair carcinoom (HCC);
Gevorderd niercelcarcinoom (RCC) na falen of ongeschiktheid van interferon-α of interleukine-2 therapie;
Progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthle-cel) schildkliercarcinoom (DTC), dat refractair is voor radioactief jodium (Nexavar).

Indicaties

Behandeling van volwassenen met B-cel lymfomen:

als monotherapie óf in combinatie met obinutuzumab of rituximab of venetoclax bij chronische lymfatische leukemie (CLL) die niet eerder behandeld is.
als monotherapie óf in combinatie met bendamustine en rituximab bij chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één keer eerder behandeld is.
bij macroglobulinemie van Waldenström (WM):
- in combinatie met rituximab.
- als monotherapie bij ziekte die ten minste één keer eerder is behandeld óf als eerstelijnsbehandeling indien chemo-immunotherapie niet geschikt is.
als monotherapie bij gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL).

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor een BRAF V600-mutatie (BRAF V600E en V600K) als monotherapie bij volwassenen.

Zie voor de toepassing als combinatietherapie bij deze indicatie de geneesmiddeltekst van cobimetinib.

Indicaties

Niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie bij volwassenen, in combinatie met encorafenib.
Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een BRAF V600E-mutatie bij volwassenen, in combinatie met encorafenib.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Sunitinib van tdm-monografie.org.

Overweeg in verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen te nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals adequate hydratie.

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom of gastro-intestinale stromatumor:

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

50 mg 1×/dag gedurende 4 opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van 2 weken (= cyclus van 6 weken). Eventuele dosisaanpassingen doorvoeren in stappen van 12,5 mg óf de behandeling onderbreken op basis van de individuele veiligheid en tolerantie. De dagdosis bedraagt minimaal 25 mg en maximaal 75 mg.

In combinatie met een krachtige CYP3A4-remmer: de dosering verlagen tot minimaal 37,5 mg/dag.

In combinatie met een krachtige CYP3A4-inductor: de dosering verhogen tot maximaal 87,5 mg/dag.

Neuro-endocriene tumoren van de pancreas:

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

37,5 mg 1×/dag zonder geplande rustperiode. Eventuele dosisaanpassingen doorvoeren in stappen van 12,5 mg óf de behandeling onderbreken op basis van de individuele veiligheid en tolerantie. Tijdens het klinisch onderzoek was de maximale dosering 50 mg/dag.

In combinatie met een CYP3A4-remmer: de dosering verlagen tot minimaal 25 mg/dag.

In combinatie met een CYP3A4-inductor: de dosering verhogen tot maximaal 62,5 mg/dag.

Verminderde nierfunctie: bij verminderde nierfunctie en bij hemodialyse is een aanpassing van de begindosering niet nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de begindosering niet nodig. Vanwege onvoldoende gegevens kan geen doseringsadvies worden gegeven bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); toepassing hierbij wordt niet aanbevolen.

Een vergeten dosis mag niet meer worden ingenomen.

Toediening: kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Hepatocellulair carcinoom (HCC), niercelcarcinoom (RCC) en gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens van het gebruik bij nierdialyse.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C); een verhoogde blootstelling aan sorafenib is mogelijk.

Bij toxiciteiten de dosis verlagen, de behandeling onderbreken of definitief staken, zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen. Bij niet-hematologische toxiciteiten kan na verbetering de dosis van sorafenib weer worden verhoogd. Dosisverlaging bij HCC en RCC: verlagen tot 400 mg 1×/dag. Dosisverlagingen bij DTC: verlagen tot 600 mg/dag over twee doses (400 mg en 200 mg met een interval van 12 uur), zonodig verder verlagen tot 200 mg 2×/dag (met een interval van 12 uur) en zonodig verder verlagen tot 200 mg 1×/dag.

Toediening: De tabletten innemen zonder voedsel of met een vetarme maaltijd of 1 uur vóór of 2 uur na een vetrijke maaltijd.

Doseringen

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische lymfatische leukemie (CLL) en macroglobulinemie van Waldenström (WM)

Volwassenen (incl. ouderen)

420 mg 1×/dag, al dan niet in combinatie met obinutuzumab, rituximab of venetoclax. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. In combinatie met venetoclax bij niet eerder behandeld CLL, ibrutinib toedienen als monotherapie gedurende 3 cycli van 28 dagen, gevolgd door 12 cycli combinatietherapie.

Mantelcellymfoom

Volwassenen (incl. ouderen)

560 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6): 280 mg 1×/dag; bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): 140 mg 1×/dag.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig.

Bij combinatie met een matige CYP3A4-remmer (zie Interacties) de dosis verlagen tot 280 mg 1×/dag. Bij combinatie met een sterke CYP3A4-remmer de dosis verlagen tot 140 mg 1×/dag, of het gebruik van ibrutinib gedurende maximaal 7 dagen onderbreken.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hartfalen, hartaritmiën, neutropenie graad ≥ 3 met infectie of koorts, hematologische toxiciteit graad 4, nieuwe of verergerende niet-hematologische toxiciteit graad ≥ 3) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Een gemiste dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag innemen en de volgende dag doorgaan met het normale schema.

Toediening

De capsules of tabletten op een vast tijdstip van de dag innemen met een glas water. De capsules of tabletten heel doorslikken (zonder te breken of kauwen, zonder de capsules te openen).
Vermijd in verband met het verhogen van de blootstelling aan ibrutinib het nuttigen van grapefruit- of pompelmoessap of pomerans (zure sinaasappel) tijdens de behandeling.

Doseringen

Vóór starten van de behandeling BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)

960 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Verminderde nier- of leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig; echter vanwege mogelijk meer kans op bijwerkingen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 40 ml/min) en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie nauwlettend controleren op bijwerkingen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij CTCAE graad 2 (ondraaglijk), 3 en 4 bijwerkingen en bij opgetreden QT-verlenging de productinformatie van CBG/EMA) (rubriek 4.2, tabel 1 en 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Dosisaanpassingen tot minder dan 480 mg 2×/dag worden niet aanbevolen.

Een gemiste dosis kan nog worden ingenomen tot 4 uur vóór de volgende dosis.

Bij braken na inname, geen extra dosis innemen.

Toediening: de tabletten heel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met water. Inname mag zowel met als zonder voedsel, maar consequente inname op een lege maag moet worden vermeden in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid.

Doseringen

Vóór aanvang van de therapie de aanwezigheid van de BRAF V600-mutatie (BRAF V600E- en V600K-mutatie bij melanoom, BRAF V600E-mutatie bij NSCLC) vaststellen met behulp van een gevalideerde test; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/BRAF-mutaties.

Klap alles open Klap alles dicht

Melanoom of NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen)

45 mg 2 ×/dag (ongeveer 12 uur uit elkaar), in combinatie met encorafenib#doseringen. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Vanwege de combinatie met encorafenib wordt gebruik bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15) niet aanbevolen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling van binimetinib en/of encorafenib bij (ernstige) bijwerkingen (verlaging LVEF, veneuze trombo-embolie, bloedingen, interstitiële longziekte, oculaire complicaties (RVO, RPED), rabdomyolyse/stijging CK, huidreacties, stijging ASAT en/of ALAT, nieuwe primaire cutane en niet-cutane maligniteiten) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 1 en 2 en rubriek 4.4). Zie voor de maatregelen bij meer specifieke ernstige bijwerkingen door encorafenib (QT-verlenging, uveïtis (incl. iritis, iridocyclitis), huidreacties, hand-voetsyndroom, afwijkende leverfunctiewaarden, overige bijwerkingen) encorafenib#doseringen.

Een gemiste dosis niet meer innemen als de volgende dosis over minder dan 6 uur moet worden ingenomen.

Bij uitbraken van een ingenomen dosis, géén nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.

Toediening: de tabletten in zijn geheel (zonder breken of kauwen) innemen met water.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Dyspneu, hoesten, bloedneus. Stomatitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie, diarree. Mucositis, koorts, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, vermoeidheid. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Slapeloosheid. Droge huid, huiduitslag (maculeus, papuleus, maculo-papuleus, folliculair, pruritisch, erythemateus, exfoliatief), psoriaforme dermatitis, huidverkleuring (vooral geel), pigmentatiestoornis, haarkleurverandering, hand-voetsyndroom. Artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit. Hypothyroïdie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie.

Vaak (1-10%): myocardischemie (acuut coronair syndroom, angina pectoris, instabiele angina), verlaagde ejectiefractie. Diep-veneuze trombose, opvliegers, blozen. Longembolie, pleurale effusie, pneumonie, bronchitis, hemoptyse, inspanningsgebonden dyspneu, nasofaryngitis, verstopte neus, droge neus, orofaryngeale pijn. Sepsis, septische shock. Abces in ledematen. Bloedend tandvlees, mondzweren, orale candidiasis, gingivaal abces, tandabces, orale pijn, droge mond, cheilitis, orale herpes, glossodynie, dysfagie. Oesofageale candidiasis, gastro-oesofageale reflux-oesofagitis, abdominale distensie, bloedingen in maag-darmkanaal, flatulentie, anaal abces, perineaal abces. Leverabces. Pancreasabces. Griepachtige verschijnselen, koude rillingen, pijn op de borst. Myalgie, spierzwakte, spierspasmen. Perifere neuropathie, hypo-esthesie, hyperesthesie, paresthesie. Depressie. Periorbitaal oedeem, ooglidoedeem, toegenomen traanproductie. Eczeem, acne, blaarvorming, dermatitis, subcutaan abces, hyperkeratose, nagelverkleuring, nagelafwijking, alopecia. (Acuut) nierfalen, proteïnurie, chromaturie. Dehydratie. Gewichtsverlies. Hypoglykemie. Lymfopenie. Stijging ALAT, ASAT, lipase, amylase, creatinine en urinezuur.

Soms (0,1-1%): myocardinfarct, (congestief) hartfalen, cardiomyopathie, pericardiale effusie, verlengd QT-interval. Longbloeding, respiratoir falen. CVA. Tumorbloeding. Gastro-intestinale perforatie, diverticulitis, colitis, anale fistel. Leverfalen, cholecystitis, abnormale leverfunctie. Pancreatitis. Bloeding in de urinewegen. Osteomyelitis, Osteonecrose van de kaak. Necrotiserende fasciitis, Abdominale sepsis, abdominaal abces. Fistel. Verstoorde wondgenezing. Overgevoeligheid. Hyperthyroïdie. Pancytopenie. Stijging creatinekinase.

Zelden (0,01–0,1%): 'Torsade de pointes'. Trombotische microangiopathie (bv. trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hemolytisch-uremisch syndroom (HUS)). Pyoderma gangraenosum, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Tumorlysissyndroom. Rabdomyolyse, myopathie. Nefrotisch syndroom. Hepatitis. Thyroïditis. Angio-oedeem. Reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS=PRES).

Verder zijn gemeld: aneurysma en -dissectie (mogelijk met fatale afloop), hyperammoniëmische encefalopathie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (o.a. in maag-darm- en ademhalingsstelsel, hersenen). Infecties. Misselijkheid, braken, diarree (39%), obstipatie. Anorexie. Alopecia (25%), huiduitslag, hand-voetsyndroom, jeuk, erytheem, droge huid. Vermoeidheid, koorts, pijn (o.a. mond-, buik-, bot-, gewrichts- en hoofdpijn, tumorpijn). Gewichtsafname. Lymfopenie. Hypofosfatemie, verhoogde waarden amylase of lipase.

Vaak (1-10%): congestief hartfalen, myocardischemie en -infarct. (Overmatig) blozen. Rinorroe. Stomatitis, droge mond, glossodynie, dysfagie, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux. Nierfalen, proteïnurie. Keratoacanthoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, exfoliatieve dermatitis, schilferende huid, hyperkeratose, acne, folliculitis. Myalgie, spierspasmen. Depressie. Heesheid, perifeer sensorische neuropathie, smaakstoornis, tinnitus. Erectiele disfunctie. Asthenie, griepachtige verschijnselen, mucositis. Hypothyroïdie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Hypoglykemie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, verhoogde transaminasewaarden.

Soms (0,1-1%): hypertensieve crisis. Interstitiële longaandoening (o.a. pneumonitis, radiatiepneumonitis, ARDS). Gastritis, maag-darmperforatie. Geelzucht, cholecystitis, cholangitis. Pancreatitis. Overgevoeligheidsreactie zoals urticaria, anafylactische reactie. Reversibele posterieure leuko-encefalopathie. Gynaecomastie. Hyperthyroïdie. Uitdroging, hyperbilirubinemie, verhoogde waarden alkalische fosfatase, afwijkende INR of protrombinewaarde.

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Verlenging van het QT_c-interval. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Nefrotisch syndroom. 'Radiation recall'-reactie, Stevens–Johnsonsyndroom, leukocytoclastische vasculitis, toxische epidermale necrolyse. Rabdomyolyse.

Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie. Encefalopathie. Tumorlysissyndroom.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Pneumonie (mogelijk fataal), bovensteluchtweginfectie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hemorragie (bv. blauwe plek). Misselijkheid, braken, stomatitis, diarree, obstipatie, dyspepsie. Perifere neuropathie. Huidinfectie, huiduitslag. Gewrichtspijn, skelet- en spierpijn, spierspasmen. Koorts, perifeer oedeem. Neutropenie, trombocytopenie, lymfocytose. Stijging serumcreatininespiegel.

Vaak (1-10%): sepsis (mogelijk fataal), febriele neutropenie. Atriumfibrilleren, hartfalen. Perifere neuropathie. Interstitiële longziekte (mogelijk fataal), sinusitis. Bloedneus. Niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom), urticaria, erytheem, petechiën, onychoclase. Droge mond. Wazig zien. Acuut nierfalen. Urineweginfectie. Hyperurikemie. Leukocytose.

Soms (0,1-1%): subduraal hematoom, TIA, CVA, ischemische beroerte, ventriculaire tachyaritmie, hartstilstand. Tumorlysissyndroom. Angio-oedeem, panniculitis, neutrofiele dermatosen, pyogeen granuloom, cutane vasculitis. Reactivatie HBV (mogelijk fataal), aspergillose, cryptokokkose, infectie met Pneumocystis jiroveci (mogelijk fataal). Leverfalen.

Zelden (0,01-0,1%): leukostase. Stevens-Johnsonsyndroom

Verder zijn gemeld: gastro-intestinale bloeding, intracraniële bloeding, hematurie. Atriumflutter. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Hepatitis E-infectie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid (ca. 20%), keratoacanthoom, papilloom van de huid, verruca seborrhoica, fotosensibilisatie (incl. zonverbranden), actinische keratosen, hyperkeratose, (maculo)papuleuze huiduitslag, hand-voetsyndroom, droge huid, jeuk, erytheem, alopecia. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie.

Vaak (1-10%): folliculitis, panniculitis (incl. erythema nodosum), keratosis follicularis, basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom. Stomatitis. Versterking radiotoxiciteit (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Aangezichtsverlamming, perifere neuropathie. Vasculitis. Uveïtis. Artritis. Neutropenie, trombocytopenie. Verhoogd ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT en bilirubine; stijging creatinine in bloed. Gewichtsafname.

Soms (0,1-1%): niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Occlusie van een vena retinae, iridocyclitis. Pancreatitis. Fibromatose van de fascia plantaris, contractuur van Dupuytren. Leverschade.

Zelden (0,01–0,1%): acute interstitiële nefritis, acute tubulaire necrose. Chronische myelomonocytische leukemie, adenocarcinoom van de pancreas. Toxicodermie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Sarcoïdose.

Verder zijn gemeld: anafylaxie. Dosisafhankelijke QT–verlenging. Iritis.

Bijwerkingen

Combinatietherapie

Zeer vaak (> 10%): bloeding (op diverse plaatsen, waaronder hersenbloeding). Hypertensie. Perifere neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn. Verminderd zicht, retinale pigmentepitheelloslating (RPED; incl. retinopathie, retinaloslating, maculaoedeem, subretinaal vocht, chorioretinopathie). Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Droge huid, jeuk, huiduitslag, hyperkeratose, alopecia. Artralgie, myalgie, myositis, myopathie, spierzwakte, rugpijn, pijn in de ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem. Anemie. Stijging ALAT, ASAT, γ-GT, CK.

Vaak (1–10%): linkerventrikeldisfunctie, hartfalen. Veneuze trombo-embolie (zoals longembolie, diep-veneuze trombose, tromboflebitis). Overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem, vasculitis). Dysgeusie. Uveïtis. Colitis. Fotosensibiliteit, acneïforme dermatitis, hand-voetsyndroom, erytheem, panniculitis. Nierfalen. Cutaan plaveiselcelcarcinoom (waaronder keratoacanthoom), papilloma van de huid. Stijging amylase, lipase, creatinine en/of alkalische fosfatase in het bloed.

Soms (0,1–1%): pancreatitis. Rabdomyolyse. Gezichtsparese. Basaalcelcarcinoom.

Verder zijn gemeld: retinale veneuze occlusie (RVO), interstitiële longziekte/pneumonitis, tumorlysissyndroom.

Interacties

Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ritonavir, grapefruit- en pompelmoessap) kan de concentratie van sunitinib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de concentratie van sunitinib verlagen. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers en inductoren vermijden. Als vermijden niet mogelijk is, de dosering aanpassen, zie Dosering.

Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele azool-antimycotica).

Bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen, wordt periodieke controle van bloedplaatjes, INR en een lichamelijk onderzoek aanbevolen.

Vanwege de kans op hypoglykemie tijdens de behandeling met sunitinib, regelmatig de bloedglucosespiegel controleren en zonodig de dosering van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen aanpassen.

Wees voorzichtig bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediende bisfosfonaten vanwege toename van de kans op osteonecrose van de kaak.

Bij gelijktijdig gebruik met temsirolimus kan dosis-limiterende toxiciteit optreden, zoals graad 3 of 4 erythemateuze maculopapuleuze huiduitslag en ernstige jicht of cellulitis.

Interacties

Sterke inductoren van CYP3A4 en UGT1A9 (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kunnen het metabolisme van sorafenib verhogen en daarmee de plasmaconcentratie verlagen. De sterke CYP3A4–remmer ketoconazol heeft echter géén invloed op het metabolisme van sorafenib; waarschijnlijk geldt dit ook voor de andere sterke remmers.

Gelijktijdig gebruik van antibiotica die de gastro-intestinale microflora in grote mate verstoren, kunnen de plasmaconcentratie van sorafenib verlagen door onderbreking van de entero–hepatische kringloop; overweeg het risico op verlaagde plasmaconcentraties van sorafenib vóór starten van een antibioticumkuur.

Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica).

Bij gelijktijdig gebruik kan een verhoging van de plasmaconcentratie van digoxine (door Pgp-remming) niet worden uitgesloten.

Sorafenib remt in vitro CYP2C9, bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia regelmatig de INR en protrombinetijd controleren.

Interacties

Matige of sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en fenytoïne kunnen de plasmaconcentratie van ibrutinib verlagen; gelijktijdig gebruik wordt ontraden. Gelijktijdig gebruik van de enzyminductor sint-janskruid is gecontra-indiceerd. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers vermijden, omdat de blootstelling aan ibrutinib significant toeneemt; voorbeelden zijn ritonavir, cobicistat, claritromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol en posaconazol. Indien gelijktijdig gebruik toch noodzakelijk is, de dosering verlagen en nauwlettend controleren op toxiciteit. Bij combinatie met een matige CYP3A4-remmer, zoals atazanavir, fosamprenavir, erytromycine, fluconazol, aprepitant, ciprofloxacine, crizotinib, imatinib, diltiazem, verapamil, amiodaron eveneens de dosering van ibrutinib naar beneden aanpassen, zie de rubriek Dosering.

Hemorragie kan zowel met als zonder trombocytopenie optreden. Bij gelijktijdig gebruik van trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia is er meer kans op bloedingen; gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten wordt ontraden. Vermijd supplementen met visolie en vitamine E.

In theorie kunnen geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen (bv. protonpompremmers) de blootstelling aan ibrutinib verlagen, vanwege pH-afhankelijke oplosbaarheid.

In vitro remt ibrutinib Pgp en BCRP en kan daarmee de blootstelling aan substraten van deze transporters verhogen. Vanwege een eventuele remming van intestinaal Pgp of BCRP uit voorzorg (oraal toegediende) geneesmiddelen die Pgp- of BCRP-substraten zijn en een smalle therapeutische breedte hebben (bv. digoxine, colchicine, dabigatran, methotrexaat, rosuvastatine) ten minste 6 uur vóór óf na ibrutinib innemen.

Interacties

Let op: vemurafenib heeft een lange halfwaardetijd; houd bij de evaluatie van een interactie daarom rekening met een periode van 8 dagen na starten of na stoppen van vemurafenib (maximum effect).

Vemurafenib is een substraat voor CYP3A4 en de transporteiwitten Pgp en BCRP. Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 en/of transporteiwitten (zoals ciclosporine, claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, kinidine, posaconazol, ritonavir en voriconazol); de concentratie van vemurafenib kan stijgen. Controleer de patiënt nauwlettend op (ernstige) bijwerkingen en pas zo nodig de dosis aan. Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 en/of Pgp-inductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid); de concentratie van vemurafenib kan dalen.

Vemurafenib induceert CYP3A4 en is een matig-sterke remmer van CYP1A2. De plasmaconcentratie van CYP3A4-substraten zoals orale anticonceptiva kan worden verlaagd. Combinatie met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte wordt niet aangeraden; indien toch gelijktijdige toediening noodzakelijk is eventueel een dosisaanpassing van het substraat overwegen. Het effect van CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals theofylline, clozapine, olanzapine, tizanidine) kan worden versterkt; overweeg eventueel een dosisverlaging van het substraat. Verder remt vemurafenib CYP2C8 en de transporteiwitten Pgp en BCRP, en induceert in lichte mate CYP2B6; de klinische relevantie hiervan is onbekend. Overweeg dosisverlaging en/of controle van de plasmaspiegel van Pgp-substraten met een nauwe therapeutische breedte (bv. digoxine, dabigatran, aliskiren).

Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica. Gelijktijdig gebruik van ipilimumab ontraden, wegens het optreden van graad 3 verhogingen van transaminasen (> 5× ULN) en bilirubine (> 3× ULN).

Vemurafenib versterkt de bijwerkingen van radiotherapie (zie Waarschuwingen en voorzorgen).

Interacties

Er is meer kans op bloedingen bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia en trombocytenaggregatieremmers.

Binimetinib wordt vooral (direct) gemetaboliseerd door UGT1A1. Waarschijnlijk is de interactie op dit niveau niet klinisch relevant, maar wees vooralsnog voorzichtig met de combinatie met remmers (atazanavir, gemfibrozil) en inductoren (bv. rifampicine, fenobarbital) van UGT1A1.

Inductoren van CYP1A2 (bv. rifampicine, carbamazepine) en van Pgp (vb. fenytoïne, sint-janskruid) kunnen de blootstelling aan binimetinib verminderen en de combinatie kan resulteren in een afname van de werkzaamheid van binimetinib.

Binimetinib is een zwakke remmer van OAT3 en mogelijk een inductor van CYP1A2; wees voorzichtig met de combinatie met gevoelige substraten met een nauwe therapeutische breedte voor OAT3 (bv. pravastatine, ciprofloxacine) en voor CYP1A2 (bv. duloxetine, theofylline).

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is bij hogere dosering sunitinib (2,7-5,5 keer de systemische blootstelling van therapeutische doses) schadelijk gebleken (skeletmisvormingen van vooral wervels, een gespleten gehemelte of lip). Tevens verminderd aantal foetussen door toename van aantal resorpties en van post-implantatieverliezen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: In dieronderzoek heeft sunitinib effect gehad op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid; bij de mannelijke vruchtbaarheid echter met achttienmaal hogere doses dan klinisch gebruikelijk is.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Sorafenib en zijn metabolieten passeren de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (viscerale misvormingen, foetale resorptie).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Uit dierstudies blijkt dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan schaden.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in supratherapeutische doses schadelijk gebleken (verhoogd post-implantatieverlies, verhoogd aantal malformaties van de viscerae (hart- en grootste bloedvaten), skeletvariaties).

Advies: Gebruik ontraden.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.

Zwangerschap

Vemurafenib passeert de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Op grond van het werkingsmechanisme is een schadelijk effect op de foetus mogelijk.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Orale anticonceptiva kunnen minder betrouwbaar zijn, zie ook de rubriek Interacties.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren bij supratherapeutische doseringen schadelijk gebleken (afwijkende ossificatie van de sternebrae, ventrikelseptumdefecten, afwijkingen van de longslagader, verminderde foetale groei).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 maand na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Remming van de groei en ontwikkeling van het kind.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire bijwerkingen: vóór en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk controleren en hypertensie adequaat behandelen; bij ongecontroleerde ernstige hypertensie de behandeling tijdelijk staken. Cardiovasculaire complicaties (waarvan enkele fataal) zijn gemeld zoals myocardischemie, hartfalen, myocarditis, myocardinfarct, cardiomyopathie en aorta-aneurysma en -dissectie. Wees uiterst voorzichtig bij aanwezigheid van risicofactoren voor deze aandoeningen of bij een voorgeschiedenis van dergelijke aandoeningen. Patiënten met een recente (< 12 mnd.) cardiale voorgeschiedenis (bv. ernstige of instabiele angina pectoris, myocardinfarct, coronaire/perifere bypass-operatie, symptomatisch hartfalen, CVA, TIA of longembolie) waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken. Controleer alle patiënten regelmatig op tekenen van hartfalen en evalueer de linkerventrikelfunctie. Overweeg bij alle patiënten een bepaling van de uitgangswaarde van de linkerventrikelejectiefractie. Bij ontwikkeling of achteruitgang van hartfalen staken van de behandeling met sunitinib overwegen. De dosering onderbreken of verlagen bij een ejectiefractie < 50% of > 20% onder de uitgangswaarde zonder klinisch bewijs voor hartfalen. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bestaande hartziekte, bradycardie, een elektrolytstoornis of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen (zie ook rubriek Interacties).

Bloedbeeld: naast (ernstige) infecties kunnen zowel bloedingen als trombo-embolische complicaties optreden. Vooral neusbloedingen komen voor, maar ook plotseling optredende tumorbloedingen. Aan het begin van elke behandelcyclus is een volledige telling van bloedcellen vereist. Vooral bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen, wordt periodieke controle van de bloedplaatjes en PT of INR en een lichamelijk onderzoek aanbevolen.

Aneurysma en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met sunitinib is geïndiceerd.

Hepatotoxiciteit: leverfunctietesten uitvoeren (ALAT, ASAT en bilirubine) vóór aanvang van de behandeling, gedurende elke behandelcyclus en wanneer klinisch aangewezen. De behandeling staken bij verschijnselen of symptomen van leverfalen. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).

Nefrotoxiciteit: risicofactoren voor de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis of nierfalen zijn (behalve een eventueel bestaand niercelcarcinoom) hoge leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, hartfalen, dehydratie/hypovolemie, een bestaande nierfunctiestoornis, rabdomyolyse en comedicatie met nefrotoxische geneesmiddelen, Het wordt aanbevolen een uitgangswaarde-urineanalyse uit te voeren en tijdens de behandeling regelmatig te controleren op de ontwikkeling of verergering van proteïnurie. De veiligheid van sunitinib is niet onderzocht bij milde tot ernstige proteïnurie. De behandeling staken bij optreden van nefrotisch syndroom.

Een nulmeting van de schildklierfunctie bij alle patiënten wordt aanbevolen. De behandeling met sunitinib alleen starten indien een bestaande hypo- of hyperthyroïdie adequaat is behandeld. Tijdens de behandeling iedere 3 maanden de schildklierfunctie controleren en nauwgezet controleren op verschijnselen of symptomen van een schildklierdisfunctie. Hypothyroïdie kan zowel vroeg als laat tijdens de behandeling optreden. Gevallen van hyperthyroïdie, gevolgd door hypothyroïdie, en gevallen van thyroïditis zijn gemeld.

Osteonecrose: overweeg een gebitsonderzoek en eventueel preventieve tandheelkunde vóór beginnen van de behandeling, in verband met de kans op osteonecrose van de kaak; vermijd invasieve tandingrepen. De kans op osteonecrose is groter bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediende bisfosfonaten.

Overweeg de diagnose trombotische microangiopathie (TMA) bij optreden van koorts, fluctuerende neurologische manifestatie, nierinsufficiëntie, vermoeidheid, een hemolytische anemie en trombocytopenie. Bij ontwikkeling van TMA de behandeling met sunitinib onmiddellijk staken.

Vanwege de kans op ernstige huidreacties de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij ernstige overgevoeligheidsreacties de behandeling onderbreken. Bij bevestiging van de diagnose Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse de behandeling niet meer hervatten. De behandeling eveneens staken indien zich een necrotiserende fasciitis ontwikkelt.

Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals, vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kán zijn en naar de rug kan uitstralen, en mogelijk ook misselijkheid, braken, diarree en koorts. Bij vermoeden van pancreatitis de behandeling staken.

Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom; bij optreden van hoofdpijn, insult, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en soms tevens lichte tot ernstige hypertensie de behandeling onderbreken en de diagnose reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) uitsluiten.

Bij het ontstaan van een fistel de behandeling onderbreken. Er is weinig informatie over het continue gebruik van sunitinib bij bestaande fistels.

Vanwege een mogelijk verstoorde wondgenezing wordt aanbevolen de behandeling te onderbreken indien een grote operatieve ingreep noodzakelijk is.

Hyperammoniëmische encefalopathie is gemeld. Controleer de ammoniakspiegel bij patiënten die een onverklaarbare lethargie of veranderingen van de geestelijke toestand ontwikkelen.

Er zijn weinig gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar). Enige informatie hierover is te vinden in de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2), zie de link 'Zie ook'.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hypertensie treedt doorgaans vroeg in de behandeling op. Controleer regelmatig de bloeddruk en behandel zonodig de hypertensie. Overweeg om de toediening definitief te staken bij aanhoudende hypertensie of een hypertensieve crisis.

Aneurysma en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met sorafenib is geïndiceerd.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, verlaagde spiegels van K, Ca en Mg, comedicatie met geneesmiddelen die eveneens het QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties), en congenitale of verworven QT-verlenging; controleer periodiek het ECG en de elektrolyten.

Overweeg de behandeling definitief te staken bij noodzakelijk medische ingrijpen wegens bloedingen en tijdelijk of definitief te staken bij myocardischemie of -infarct. Patiënten met instabiele angina pectoris of die onlangs een myocardinfarct hadden gehad, waren uitgesloten van de klinische onderzoeken. Vanwege het potentiële risico van bloedingen bij een schildkliercarcinoom met tracheale, bronchiale en/of oesofageale infiltratie, deze eerst met lokale therapie behandelen.

Hypoglykemie is gemeld tijdens behandeling met sorafenib, in enkele gevallen symptomatisch met ziekenhuisopname vanwege bewustzijnsverlies. Onderbreek de behandeling bij symptomatische hypoglykemie. Controleer bij diabetespatiënten regelmatig de bloedglucosespiegel en pas zo nodig de dosis van glucoseverlagende middelen aan.

Bij schildkliercarcinoom de calciumspiegel nauwlettend controleren. De hypocalciëmie komt vaker voor en is ernstiger bij hypoparathyroïdie in de voorgeschiedenis. Ernstige hypokaliëmie corrigeren om QT-verlenging en 'torsade de pointes' te voorkómen. Overweeg bij een schildkliercarcinoom tevens de TSH-spiegel te controleren.

Huidreacties (m.n. hand-voetsyndroom) en huiduitslag zijn gewoonlijk graad 1 of 2 (CTC) en treden doorgaans gedurende de eerste 6 weken op. Lokale behandeling ter verlichting van de symptomen kan nodig zijn, maar soms ook (tijdelijke) dosisverlaging, onderbreking of het staken van de behandeling. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van sorafenib op de wondgenezing; bij een ingrijpende operatie voorzichtigheidshalve de toediening tijdelijk onderbreken en hervatten op grond van klinische beoordeling van voldoende wondgenezing.

Tumorlysissyndroom (TLS) is gemeld, waaronder fatale gevallen. Controleer patiënten met risicofactoren voor TLS (o.a. hoge tumorlast, reeds bestaande nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine) nauwlettend op tekenen van toxiciteit, en behandel onmiddellijk indien klinisch geïndiceerd.

Controle van de nierfunctie wordt in verband met de kans op nierfalen aanbevolen, vooral bij oudere patiënten. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor een nierfunctiestoornis regelmatig de vocht- en elektrolytenbalans controleren.

Bij een gastro–intestinale perforatie de behandeling staken.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar en bij patiënten met ernstig gestoorde leverfunctie zijn niet onderzocht; houd bij een ernstig gestoorde leverfunctie rekening met een verhoogde blootstelling aan sorafenib.

Waarschuwingen en voorzorgen

Lever: gevallen van hepatotoxiciteit, hepatitis E en reactivatie van HBV, waaronder met fatale gevolgen, zijn gemeld. De tijd tot het ontstaan van hepatitis-B-reactivatie is variabel, zonder duidelijk patroon. Controleer voorafgaand aan de behandeling de leverfunctie en op een HBV-infectie. Controleer tijdens de behandeling periodiek op veranderingen in leverfunctieparameters. Consulteer een hepatoloog voor de behandeling van patiënten bij wie een levervoorval is vastgesteld. Toepassing bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aangeraden vanwege een aanzienlijk verhoogde blootstelling aan ibrutinib.

Nieren: er is geen onderzoek gedaan in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij dialysepatiënten. Bij lichte tot matige nierinsufficiëntie extra letten op voldoende hydratie en regelmatig de serumcreatininewaarde controleren.

Voer maandelijks een complete bloedtelling uit vanwege de bijwerkingen anemie, neutropenie en trombocytopenie. Leukostase is gemeld; bij een groot aantal circulerende lymfocyten (> 400 × 10⁹/l) overwegen de behandeling tijdelijk te staken en pas zonodig hydratie en/of cytoreductie ('debulking') toe.

Controleer tevens op tekenen van (bacteriële, virale of schimmel-) infectie; in aanwezigheid van neutropenie kunnen deze fataal verlopen. Overweeg een profylactische behandeling bij een vergroot risico op opportunistische infecties.

Cardiovasculaire effecten:fatale en ernstige hartaritmiën en hartfalen zijn gemeld. Met name ouderen met een ECOG-performancestatus ≥ 2 hebben een verhoogde kans hierop. Atriumfibrilleren, atriumflutter, ventriculaire tachyaritmie en hartfalen kunnen met name optreden bij acute infecties, hypertensie, cardiale risicofactoren en bij atriumfibrilleren in de voorgeschiedenis. Controleer alle patiënten periodiek op tekenen van klinische achteruitgang van de hartfunctie en behandel indien nodig. Overweeg verder onderzoek (bv. ECG) indien aangewezen. Bij ontstaan van atriumfibrilleren alleen bij veel kans op trombo-embolische ziekten en indien alternatieven voor ibrutinib niet geschikt zijn, een behandeling met antitrombotica overwegen; dit in verband met het bloedingsrisico van ibrutinib. Bij symptomen van ventriculaire tachyaritmie de behandeling (tijdelijk) staken. Na dosisverlaging of staken verdween of verbeterde hartfalen in enkele gevallen. Er is geen onderzoek gedaan bij patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekten.

Tijdens de therapie zijn ischemische aandoeningen zoals CVA en TIA gemeld met of zonder gelijktijdig atriumfibrilleren en/of hypertensie, meestal treden deze ischemische aandoeningen na enkele maanden op. Controleer regelmatig op verschijnselen hiervan.

Vanwege de kans op hypertensie de bloeddruk regelmatig controleren tijdens de behandeling en zo nodig antihypertensieve therapie instellen of aanpassen.

Hemorragie kan zowel met als zonder trombocytopenie optreden; het mechanisme hierachter is niet helemaal duidelijk. De toediening bij voorkeur ten minste 3–7 dagen voorafgaand aan een operatie staken, vanwege meer kans op bloedingen.

Monitor op longklachten die kunnen duiden op een interstitiële longziekte (ILD). Indien deze optreden de behandeling onderbreken en de ILD behandelen. Weeg baten en risico's af vóór een eventuele herstart van de behandeling met ibrutinib en volg bij herstarten de richtlijnen voor dosisaanpassingen (zie de rubriek Doseringen).

Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.

Tijdens de therapie kan niet-melanome huidkanker optreden. Controleer regelmatig op verschijnselen hiervan.

Informeer de patiënt dat tijdens de therapie (fatale) hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) kan optreden door pathologische immuunactivering met symptomen van extreme systemische ontsteking, gekenmerkt door koorts, hepatosplenomegalie, hypertriglyceridemie, een hoog serumferritine en cytopenieën. Evalueer direct bij vroege manifestaties van pathologische immuunactivering en overweeg de diagnose HLH.

Na het staken van de behandeling met ibrutinib is miltruptuur gemeld. Controleer bij onderbreking of staken zorgvuldig de ziektestatus en miltgrootte (bv. met klinisch onderzoek, echografie). Overweeg een miltruptuur bij pijn in de linker bovenbuik of aan de schouderpunt.

Toepassing bij kinderen < 18 jaar ontraden omdat de werkzaamheid niet is vastgesteld. Er zijn geen gegevens bij:

ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij dialyse;
ernstige cardiovasculaire ziekte;
congenitale hemorragische diathese.

Waarschuwingen en voorzorgen

Versterking radiotoxiciteit: radiotherapie vóór, tijdens of na de behandeling met vemurafenib kan aanleiding geven tot ernstige, soms fatale bijwerkingen ('radiation recall' en radiosensibilisatie). Meestal treedt dit op bij radiotherapieregimes ≥ 2 Gy/dag. Het betreffen in de meeste gevallen huidlaesies, maar ook viscerale organen kunnen worden aangetast. Gemelde huidreacties variëren van erytheem tot hyperkeratose en eczemateuze, vesiculeuze en ulceratieve laesies. De huidreacties treden doorgaans op 3–27 dagen na de eerste dosis vemurafenib, bij radiosensibilisatie ook 3–27 dagen na aanvang van de radiotherapie. Fatale afloop is gemeld na het ontstaan van stralingsnecrose van de lever en stralingsoesofagitis.

Leverfunctie: controleer vóór en tijdens de behandeling ten minste maandelijks de leverfunctiewaarden ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine. Een verlaging van de dosering, een onderbreking of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Niertoxiciteit: voor aanvang van de behandeling, regelmatig tijdens de behandeling en op klinische indicatie het serumcreatinine controleren. Interstitiële nefritis en acute tubulaire necrose zijn gemeld.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, congenitale of verworven QT-verlenging. Beoordeel bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis tijdens de eerste 3 maanden maandelijks het ECG, vanwege het risico van accumulatie van vemurafenib.

Fotosensibilisatie: adviseer de patiënt om zich voldoende te beschermen tegen zonlicht (beschermende kleding, breedspectrum-zonnebrandcrème en lippenbalsem), vanwege het eventueel optreden van fotosensibilisatie.

Wees alert op het ontstaan van ernstige overgevoeligheidsreacties/huidreacties zoals erytheem, hypotensie, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necroloyse en het DRESS-syndroom. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming.

Nieuwe maligniteiten: controleer maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling de huid en verwijder verdachte laesies, vanwege de mogelijke bijwerking plaveiselcelcarcinoom van de huid, die meestal in het begin van de behandeling voor het eerst optreedt; onderbreking van de behandeling of dosisaanpassing is hiervoor niet nodig. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van dergelijke huidveranderingen. Er zijn gevallen van niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom gemeld. Verricht daarom vóór de behandeling, driemaandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling een hoofd-halsonderzoek (incl. inspectie van mondslijmvlies en lymfeklierpalpatie) en vóór, tijdens en nog tot 1× na de behandeling halfjaarlijks een CT-scan van de thorax; tevens wordt vóór en na de behandeling en op klinische indicatie een anaal onderzoek en bekkenonderzoek (bij vrouwen) aanbevolen. Vemurafenib kan mogelijk progressie veroorzaken van tumoren met een RAS-mutatie; weeg zorgvuldig de voor- en nadelen van behandeling af bij patiënten met een RAS-gemuteerde tumor (in de voorgeschiedenis).

Onderzoek een patiënt met onverklaarbare buikpijn onmiddellijk op pancreatitis; indien vemurafenib opnieuw wordt gestart na een episode van pancreatitis, de patiënt nauwlettend controleren.

Controleer regelmatig op oogaandoeningen, vanwege mogelijke (ernstige) bijwerkingen op het oog.

Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie, vanwege te weinig gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij niet-blanke patiënten en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

BRAF-mutaties: de werkzaamheid en veiligheid van binimetinib+encorafenib is alleen vastgesteld bij tumoren die BRAF V600E- en V600K-mutaties tot expressie brengen. De combinatie niet gebruiken bij wild-type BRAF maligne melanomen of NSCLC. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij patiënten die ziekteprogressie vertonen na eerder gebruik van een BRAF-remmer bij niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600 mutatie; mogelijk is binimetinib+encorafenib bij deze patiënten minder werkzaam.

Linkerventrikeldisfunctie/hartfalen: vóór aanvang van de behandeling, 1 maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden tijdens de behandeling en op klinische indicatie de LVEF bepalen met behulp van een ecg of MUGA-scan. Een aanpassing van de behandeling kan nodig zijn. De veiligheid van binimetinib+encorafenib is niet vastgesteld bij een basislijn-LVEF < 50% of lager dan de institutionele LLN; wees extra voorzichtig hierbij.

Hypertensie: meet de bloeddruk bij aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling. Behandel hypertensie indien nodig met standaardbehandeling. Bij ernstige hypertensie de behandeling onderbreken.

Veneuze trombo-embolie: wees voorzichtig bij een geschiedenis van of risicofactoren voor veneuze trombo-embolie zoals een hogere leeftijd (> 60 jaar), roken, adipositas, recente operatie, recent trauma, langdurige immobilisatie, aanwezigheid van spataderen, acute inflammatoire darmziekten of longaandoeningen.

Stijging ASAT/ALAT: controleer vóór aanvang van de behandeling, ten minste maandelijks tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna op indicatie de leverenzymwaarden. Een aanpassing van de behandeling kan nodig zijn.

Nieuwe primaire maligniteiten: cutane en niet-cutane primaire maligniteiten komen voor (zie de rubriek Bijwerkingen). Voer dermatologische evaluaties uit vóór aanvang van de behandeling, elke 2 maanden tijdens de behandeling en tot 6 maanden na staken van de behandeling. Laat de patiënt zich direct melden bij het ontstaan van nieuwe huidlaesies. Voorts een onderzoek van het hoofd en de nek, een CT-scan van de borst/het abdomen, anale en bekkenonderzoeken uitvoeren en een volledig bloedbeeld bepalen vóór aanvang van, tijdens en aan het eind van de behandeling en indien klinisch aangewezen. Overweeg de therapie definitef te staken bij de ontwikkeling van RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten.

Het tumorlysissyndroom is gemeld. Risicofactoren zijn o.a. een hoge tumorlast, bestaande nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie en hypotensie. Controleer deze patiënten nauwgezet en overweeg profylactische hydratie.

Oculaire toxiciteiten: naast uveïtis, iridocyclitis en iritis kunnen ook retinale pigmentepitheelloslating (RPED) en retinale veneuze occlusie (RVO) optreden. Beoordeel tijdens ieder consult op symptomen van nieuwe of verslechterende visuele stoornissen zoals verminderd centraal zicht, wazig zien of verlies van gezichtsvermogen; raadpleeg zonodig een oogarts. Laat de patiënt zich direct melden wanneer afwijkingen in het gezichtsvermogen verergeren of nieuwe ontstaan. De veiligheid bij risicofactoren voor RVO (vb. oculaire hypertensie, onvoldoende behandeld glaucoom, onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus of een geschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen) is niet vastgesteld. Gebruik van binimetinib bij een geschiedenis van RVO wordt niet aanbevolen.

Spiertoxiciteit: CK- en creatinineniveaus tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling maandelijks en verder op klinische indicatie controleren. Laat de patiënt tijdens de behandeling voldoende vocht tot zich nemen. Wees extra alert bij bestaande neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met CK-verhoging en rabdomyolyse.

Pulmonale toxiciteit: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen zoals hoest, dyspneu en hypoxie. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij hersenmetastasen. Binimetinib is niet onderzocht bij patiënten met het syndroom van Gilbert; omdat binimetinib hoofdzakelijk via glucuronidering wordt gemetaboliseerd toepassing bij deze patiënten zorgvuldig afwegen. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.)zijn niet vastgesteld.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met sorafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Voor informatie over een vergiftiging met ibrutinib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met vemurafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

oculaire toxiciteiten (chorioretinopathie) en huidtoxiciteiten (acneïforme dermatitis) zijn gemeld bij de hoogste dosis die is geëvalueerd als monotherapie (80 mg 2 ×/dag).

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met binimetinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Sunitinib remt verschillende receptortyrosinekinasen die betrokken zijn bij de tumorgroei, neoangiogenese en metastatische progressie: vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide groeifactoren ('platelet derived growthfactor receptor', PDGFR α en β), de stamcelfactorreceptor KIT, Fms-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3), de kolonie-stimulerende-factor receptor CSF-1R en de van de gliacellijn afkomstige neurotrofische factorreceptor RET ('rearranged during transfection').

Kinetische gegevens

T _max	6–12 uur.
V _d	32 l/kg.
Eiwitbinding	95% (sunitinib), 90% (primaire actieve metaboliet).
Metabolisering	in de lever, voornamelijk door CYP3A4 tot de primaire (vergelijkbaar) actieve metaboliet desethylsunitinib, die door CYP3A4 verder wordt gemetaboliseerd.
Eliminatie	vnl. als sunitinib en actieve metaboliet; met de feces (61%) en de urine (16%).
T _1/2el	40–60 uur (sunitinib) en 80–110 uur (primaire actieve metaboliet).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Kinaseremmer met antiproliferatieve en anti-angiogene werking. Sorafenib remt verschillende kinasen in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en in de vasculatuur van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β).

Kinetische gegevens

Resorptie	vetrijke maaltijd vermindert de absorptie met circa 30%.
F	oraal tablet = 38–49% van F orale oplossing.
T _max	ca. 3 uur.
Eiwitbinding	99,5%.
Overig	de gemiddelde plasmaconcentratie is bij éénzelfde dosis bij patiënten met schildkliercarcinoom ca. tweemaal hoger dan bij niercelcarcinoom en hepatocellulair carcinoom.
Metabolisering	in de lever voornamelijk door CYP3A4 (tot o.a. het actieve pyridine-N-oxide) en glucuronidering via UGT1A9.
Overig	sorafenib doorloopt een enterohepatische kringloop.
Eliminatie	met de feces ca. 77%, ( 51% van de dosis onveranderd), en met de urine ca. 19% (alleen als metabolieten).
T _1/2el	ca. 25–48 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Ibrutinib remt irreversibel Bruton’s tyrosinekinase (Btk). Btk behoort tot de Tec-kinase-familie en is betrokken bij de activatie van routes die noodzakelijk zijn voor de circulatie, chemotaxis en adhesie van B-cellen. Ibrutinib remt de proliferatie en overleving van maligne B-cellen.

Kinetische gegevens

T _max	1–2 uur.
F	ca. 2,9%, verdubbeld bij inname met een maaltijd.
Eiwitbinding	ca. 97%.
V _d	ca. 142,9 l/kg.
Metabolisering	voornamelijk door CYP3A4 tot een dihydroxydiolmetaboliet die nauwelijks actief is.
Eliminatie	voornamelijk als metaboliet; met de feces 80% (ca. 1% onveranderd), met de urine < 10%.
T _1/2el	4–13 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Vemurafenib remt het BRAF serine-threoninekinase. Het onderbreekt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten die celproliferatie kunnen veroorzaken in afwezigheid van groeifactoren.

Kinetische gegevens

F	ca. 64%; grote interindividuele variatie.
T _max	ca. 4 uur (mediaan); grote interindividuele variatie.
V _d	ca. 1,3 l/kg.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	in geringe mate, in de lever door vnl. CYP3A4.
Eliminatie	vnl. met de feces (94%), deels als metaboliet.
T _1/2el	ca. 52 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Binimetinib is een proteïnekinaseremmer. Het remt de kinase-activiteit van mitogeen-geactiveerd extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) en MEK2. MEK1 en MEK2 maken deel uit van de MAPK/ERK-route, die cellulaire proliferatie bevordert. Binimetinib remt de activering van MEK door BRAF en remt zo de groei van BRAF V600-gemuteerd melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom. Combinatie met encorafenib (een BRAF-remmer) versterkt de antitumoractiviteit en vermindert de kans op behandelingsresistentie in BRAF V600-gemuteerd melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 1,5 uur.
Eiwitbinding	ca. 97%.
V _d	ca. 5,3 l/kg.
Metabolisering	vnl. directe glucoronidering (via UGT1A1, ca. 61%) en verder via CYP1A2 en CYP2C19. Er is een actieve metaboliet, die klinisch < 20% van de blootstelling aan binimetinib vertegenwoordigt.
Eliminatie	ca. 31% met de urine (< 7% onveranderd) en 62% met de feces.
T _1/2el	ca. 9 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd