Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Torisel XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Concentraat en verdunningsmiddel voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: 1,2 ml + solvens.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Mektovi XGVS Pierre Fabre Benelux

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 15 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Giotrif (als dimaleaat) XGVS Boehringer Ingelheim bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Rydapt XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Capsule, zacht
Sterkte: 25 mg

Bevat tevens: ethanol 83 mg per capsule, en macrogolglycerolhydroxystearaat.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Gefitinib XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 250 mg

Iressa XGVS AstraZeneca bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 250 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor het advies over temsirolimus bij niercelcarcinoom met ongunstige prognose de commissie BOM op medischeoncologie.nl.

Voor de behandeling van niercelcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van mantelcellymfoom (2017) staat op HOVON MCL de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Zie voor de adviezen van binimetinib de Commissie BOM.

Zie voor de behandeling van melanoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Voor afatinib bij gemetastaseerd EGFR-mutatiepositief NSCLC en bij gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de long staan de adviezen van commissie BOM op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom(NSCLC) de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor gefitinib bij niet-kleincellig bronchuscarcinoom staat het advies (2014) van de commisie BOM op nvmo.org.

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

Eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) bij volwassenen, bij aanwezigheid van 3–6 prognostische risicofactoren:
- moment van de diagnose gevorderd niercelcarcinoom < 1 jaar geleden;
- Karnofsky-score van 60 of 70;
- hemoglobine < LLN ('lower limit of normal');
- gecorrigeerd calcium > 2,5 mmol/l (10 mg/dl);
- lactaatdehydrogenase > 1,5× ULN;
- ≥ 2 organen met metastasen.
Recidiverend en/of refractair mantelcellymfoom (MCL) bij volwassenen.

Indicaties

Niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie bij volwassenen, in combinatie met encorafenib.
Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een BRAF V600E-mutatie bij volwassenen, in combinatie met encorafenib.

Indicaties

Behandeling (monotherapie) van volwassenen met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met:

één of meer activerende EGFR-mutaties die nog niet eerder met een tegen de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) gerichte tyrosinekinaseremmer zijn behandeld;
plaveiselcelhistologie en progressie op of na platina-gebaseerde chemotherapie.

Indicaties

Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-mutatie bij volwassenen, in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge dosis consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door midostaurine als onderhoudsmonotherapie indien een complete respons is bereikt.
Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen als monotherapie.

Indicaties

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met activerende EGFR-TK-mutaties, als monotherapie.

Doseringen

Premedicatie: geef 30 min vóór iedere dosis temsirolimus een intraveneus antihistaminicum.

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC)

Volwassenen (incl. ouderen)

25 mg, 1×/week i.v. toedienen in 30–60 min. De behandeling voortzetten tot de patiënt niet langer klinisch voordeel ondervindt, ÷of tot onaanvaardbare toxiciteit. Bij ernstige bijwerkingen, temsirolimus (tijdelijk) staken, of indien dit niet mogelijk is, dosering verlagen met stappen van 5 mg per week.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3× ULN met afwijkend ASAT, of gedefinieerd als Child-Pughscore 10–15) en baseline trombocytenaantal ≥ 100 × 10 ⁹/l: 10 mg, 1×/week.

Mantelcellymfoom (MCL)

Volwassenen (incl. ouderen)

175 mg, 1×/week i.v. toedienen in 30–60 min. gedurende 3 weken, gevolgd door 75 mg 1×/week. De behandeling voortzetten tot de patiënt niet langer klinisch voordeel ondervindt, of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie is gebruik gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: er is geen aanpassing van de dosis nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. neutropenie, trombocytopenie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Toediening: na verdunning van het concentraat volgens de instructies van de fabrikant temsirolimus toedienen als intraveneuze infusie gedurende 30–60 minuten.

Doseringen

Vóór aanvang van de therapie de aanwezigheid van de BRAF V600-mutatie (BRAF V600E- en V600K-mutatie bij melanoom, BRAF V600E-mutatie bij NSCLC) vaststellen met behulp van een gevalideerde test; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/BRAF-mutaties.

Klap alles open Klap alles dicht

Melanoom of NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen)

45 mg 2 ×/dag (ongeveer 12 uur uit elkaar), in combinatie met encorafenib#doseringen. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Vanwege de combinatie met encorafenib wordt gebruik bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15) niet aanbevolen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling van binimetinib en/of encorafenib bij (ernstige) bijwerkingen (verlaging LVEF, veneuze trombo-embolie, bloedingen, interstitiële longziekte, oculaire complicaties (RVO, RPED), rabdomyolyse/stijging CK, huidreacties, stijging ASAT en/of ALAT, nieuwe primaire cutane en niet-cutane maligniteiten) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 1 en 2 en rubriek 4.4). Zie voor de maatregelen bij meer specifieke ernstige bijwerkingen door encorafenib (QT-verlenging, uveïtis (incl. iritis, iridocyclitis), huidreacties, hand-voetsyndroom, afwijkende leverfunctiewaarden, overige bijwerkingen) encorafenib#doseringen.

Een gemiste dosis niet meer innemen als de volgende dosis over minder dan 6 uur moet worden ingenomen.

Bij uitbraken van een ingenomen dosis, géén nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.

Toediening: de tabletten in zijn geheel (zonder breken of kauwen) innemen met water.

Doseringen

Voorafgaand aan de behandeling de EGFR-mutatiestatus middels een gevalideerde methode vaststellen.

Klap alles open Klap alles dicht

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (incl. ouderen (65–87 j.)

40 mg 1×/dag. Een behandelcyclus duurt 21 dagen voor NSCLC met EGFR-mutatie en 28 dagen voor NSCLC met plaveiselcelhistologie. Indien de behandeling gedurende de eerste cyclus goed wordt verdragen, overwegen de dosis te verhogen tot max. 50 mg 1×/dag. Na een eerdere dosisverlaging, de dosis niet meer verhogen. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Gestoorde nierfunctie: een aanpassing van de startdosis is niet nodig; monitor zorgvuldig bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) en verlaag zonodig de dosis in stappen van 10 mg.

Gestoorde leverfunctie: en aanpassing van de startdosis is niet nodig bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9); gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aanbevolen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (bv. ernstige aanhoudende diarree, huidtoxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Een gemiste dosis alleen nog innemen indien de volgende dosis > 8 uur later gepland staat.

Toediening: de tabletten heel innemen met water. Ten minste 3 uur vóór tot 1 uur na inname geen voedsel nuttigen. Indien doorslikken van hele tabletten niet mogelijk is: de tablet (ongebroken) dispergeren in ca. 100 ml niet-koolzuurhoudend water, gedurende 15 min af en toe roeren; dit direct opdrinken en het glas naspoelen met nogmaals 100 ml water en óók dit opdrinken. De dispersie kan ook via een maagsonde worden toegediend.

Doseringen

Bij AML eerst de aanwezigheid van de FLT3-mutatie (interne tandemduplicatie of tyrosinekinasedomein) bevestigen met een gevalideerde test alvorens met de behandeling te beginnen.

Profylactisch anti-emetica toedienen (wees voorzichtig met granisetron en ondansetron vanwege mogelijke QT-verlenging, zie rubriek Interacties).

Klap alles open Klap alles dicht

AML

Volwassenen (incl. ouderen)

50 mg 2×/dag (elke 12 uur) op dag 8–21 van de inductie- en consolidatiecycli van de chemotherapie. Bij complete respons daarna monotherapie 50 mg 2×/dag elke dag van een cyclus van 28 dagen als onderhoudstherapie tot recidief optreedt; max. 12 cycli. Indien een hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) nodig is, midostaurine staken 48 uur voorafgaand aan de voorbereidende behandeling voor SCT.

ASM, SM-AHN of MCL

Volwassenen (incl. ouderen)

100 mg 2×/dag (elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet vereist; er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (geen gegevens bij eindstadium nierfalen); wees hier voorzichtig mee en controleer op toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet vereist. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de blootstelling aan midostaurine en de actieve metaboliet lager; er zijn echter te weinig gegevens om te beoordelen of een dosisaanpassing noodzakelijk is.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaagd Hb, neutropenie (ANC), verlaagd trombocytenaantal, misselijkheid en/of braken, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2).

Missen of uitbraken van een dosis: bij uitbraken of missen van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.

Toediening: de capsules in hun geheel doorslikken met water tijdens de maaltijd. De capsules niet openen of fijnmaken vanwege onnauwkeurig doseren en een onaangename smaak.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie gefitinib van tdm-monografie.org.

Voorafgaand aan de behandeling de EGFR-mutatiestatus van het tumorweefsel beoordelen. Als een tumormonster niet te beoordelen is, dan circulerend tumor-DNA uit bloed(plasma) analyseren.

Klap alles open Klap alles dicht

Lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC:

Volwassenen (incl. ouderen):

250 mg 1×/dag.

Verminderde nierfunctie bij een creatinineklaring > 20 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een creatinineklaring ≤ 20 ml/min.

Verminderde leverfunctie bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) zijn verhoogde plasmaconcentraties van gefitinib; wees voorzichtig. Verhoogde plasmaconcentraties zijn niet waargenomen bij verhoogde ASAT, alkalische fosfatase of bilirubine ten gevolge van levermetastasen.

Ernstige bijwerkingen: bij diarree of huidreacties die ondraaglijk zijn, de behandeling zo nodig max. 14 dagen onderbreken. Bij opnieuw ondraaglijke bijwerkingen na een onderbreking, de behandeling stoppen.

Bij CYP2D6-polymorfisme (poor metabolizer): een dosisaanpassing is niet nodig, maar let op bijwerkingen.

Een gemiste dosis alleen innemen indien de volgende dosis > 12 uur later gepland staat.

Toediening: de tablet heel innemen met wat water elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Indien inname van een hele tablet niet mogelijk is: de tablet in een half glas niet-koolzuurhoudend water uiteen laten vallen en af en toe roeren totdat de tablet is gedispergeerd (dit kan 20 min duren); naspoelen met nog een half glas water en opdrinken. De dispersie kan ook via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bacteriële en virale infecties (bij ca. 39%), o.a. van huid, urinewegen en luchtwegen (incl. pneumonie). Slapeloosheid, dysgeusie, hoofdpijn. Dyspneu, hoest, neusbloeding. Verminderde eetlust (33%), misselijkheid (34%), braken, diarree (34%), obstipatie, buikpijn, mucositis. Huiduitslag (43%, o.a. maculair, papuleus, gegeneraliseerd), jeuk, droge huid. Pijn in de rug, gewrichtspijn. Vermoeidheid (41%), oedeem (38%, o.a. perifeer, gezicht, scrotum, gegeneraliseerd), koorts, koude rillingen, asthenie, pijn op de borst. Anemie (41%), trombocytopenie (30%), neutropenie. Hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie. Stijging serumcreatinine.

Vaak (1-10%): veneuze trombo-embolie, tromboflebitis, hypertensie. Pleurale effusie, interstitiële longziekte. Sepsis, schimmelinfecties (oraal, anaal, huid). Overgevoeligheidsreacties. Angst, depressie, ageusie, duizeligheid, paresthesie, slaperigheid. Conjunctivitis. Maag-darmbloeding, gastritis, dysfagie, pijn in de mond, gingivitis, aften. Dermatitis, acne, nagelafwijking, ecchymose, petechiën. Spierpijn. Nierfalen. Ontstaan of verergering van diabetes mellitus. Dehydratie, hypofosfatemie, hypocalciëmie. Hyperlipidemie. Leukopenie, lymfopenie. Stijging van ALAT en ASAT.

Soms (0,1-1%): intracraniële bloeding, oogbloeding. Pericardiale effusie. Longembolie. Darmperforatie. Verstoorde wondgenezing.

Zelden (0,01-0,1%): Pneumocystis jiroveci pneumonie.

Verder zijn gemeld: Stevens-Johnsonsyndroom, rabdomyolyse, angio-oedeem.

Gemetastaseerd niercelcarcinoom: ernstige bijwerkingen die vooral vóórkomen bij gemetastaseerd niercelcarcinoom zijn anafylaxie, nierfalen met fatale uitkomst, longembolie en verstoorde wondgenezing. Bij combinatie met interferon α is er een toegenomen incidentie van graad 3-4 CTCAE van de volgende bijwerkingen: ontsteking slijmvliezen, anemie, neutropenie, trombocytopenie, gewichtsverlies.

Mantelcellymfoom: ernstige bijwerkingen die vooral vóórkomen bij mantelcellymfoom zijn trombocytopenie en (febriele) neutropenie.

Bij ouderen (≥ 65 j.): treden de volgende bijwerkingen eerder op: bij niercelcarcinoom: pneumonie, diarree en oedeem en bij mantelcellymfoom: pleurale effusie, dyspneu, bovensteluchtweginfectie, mucositis, angst, depressie, slapeloosheid, myalgie, artralgie, ageusie, duizeligheid, leukopenie en lymfopenie.

Bijwerkingen

Combinatietherapie

Zeer vaak (> 10%): bloeding (op diverse plaatsen, waaronder hersenbloeding). Hypertensie. Perifere neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn. Verminderd zicht, retinale pigmentepitheelloslating (RPED; incl. retinopathie, retinaloslating, maculaoedeem, subretinaal vocht, chorioretinopathie). Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Droge huid, jeuk, huiduitslag, hyperkeratose, alopecia. Artralgie, myalgie, myositis, myopathie, spierzwakte, rugpijn, pijn in de ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem. Anemie. Stijging ALAT, ASAT, γ-GT, CK.

Vaak (1–10%): linkerventrikeldisfunctie, hartfalen. Veneuze trombo-embolie (zoals longembolie, diep-veneuze trombose, tromboflebitis). Overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem, vasculitis). Dysgeusie. Uveïtis. Colitis. Fotosensibiliteit, acneïforme dermatitis, hand-voetsyndroom, erytheem, panniculitis. Nierfalen. Cutaan plaveiselcelcarcinoom (waaronder keratoacanthoom), papilloma van de huid. Stijging amylase, lipase, creatinine en/of alkalische fosfatase in het bloed.

Soms (0,1–1%): pancreatitis. Rabdomyolyse. Gezichtsparese. Basaalcelcarcinoom.

Verder zijn gemeld: retinale veneuze occlusie (RVO), interstitiële longziekte/pneumonitis, tumorlysissyndroom.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): stomatitis, mondulceratie, misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag, acneïforme dermatitis, jeuk, droge huid, huidkloven, paronychia (incl. nagel(bed)infectie). Bloedneus. Verminderde eetlust.

Vaak (1-10%): cystitis. Dysgeusie, cheilitis, dyspepsie. Conjunctivitis, droge ogen. Rinorroe. Hand-voetsyndroom, andere nagelaandoeningen zoals nagelverkleuring, nageldystrofie, ribbels of putjes op nagels, nagelbreuk, onychogrypose (uit Latijn: onychogryposis). Spierspasmen. Verminderde nierfunctie, nierfalen. Koorts, gewichtsverlies. Dehydratie, hypokaliëmie. Verhoogde ALAT en ASAT-waarden.

Soms (0,1-1%): interstitiële longziekte (bv. pneumonitis, longinfiltraten, allergische alveolitis, ARDS). Pancreatitis, maag-darmperforatie. Keratitis.

Zelden (0,01-0,1%): blaarvorming, bulleuze en exfoliatieve huidafwijkingen, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Verder is gemeld: leverfalen met fatale afloop.

Vrouwelijke patiënten en personen met een laag lichaamsgewicht of met een verminderde nierfunctie hebben door een verhoogde blootstelling aan afatinib meer kans op bijwerkingen, met name stomatitis, diarree en huiduitslag/acne.

Bijwerkingen

Bij AML (combinatietherapie + onderhouds (mono-)therapie

Zeer vaak (> 10%): hypotensie. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Dyspneu, keelpijn, bloedneus (bij ca. 28%). Stomatitis, misselijkheid (ca. 83%), braken (ca. 61%), buikpijn, aambeien. Exfoliatieve dermatitis (ca. 62%; bij ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hyperhidrose. Hoofdpijn (ca. 46%), slapeloosheid. Gewrichtspijn, rugpijn. Koorts (ca. 35%). Overgevoeligheid. Febriele neutropenie (ca. 83% graad 3/4 CTCAE), lymfopenie, petechiën (ca. 36%). Hyperglykemie. Hypokaliëmie (ca. 62%, ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hypernatriëmie, stijging ALAT (bij ca. 84%, graad 3/4 CTCAE bij ca. 19%), ASAT (bij ca. 74%), daling Hb (bij ca. 97%; bij ca. 79% graad 3/4 CTCAE), ANC (bij ca. 87%; graad 3/4 ca. 86%), verlenging APTT, verlenging QT-interval.

Vaak (1–10%): hypertensie, sinustachycardie, pericardeffusie. Pleurale effusie, acuut ademnoodsyndroom (ARDS), infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. nasofaryngitis). Syncope, tremor. Botpijn, pijn in extremiteit, nekpijn. Keratitis, ooglidoedeem. Droge huid. Anorectaal ongemak. Gewichtstoename. Kathetergerelateerde trombose. Hyperurikemie. Hypercalciëmie.

Soms (0,1–1%): neutropenische sepsis.

Verder is gemeld: interstitiële longziekte.

Bij AML, de onderhouds (mono-)therapie

de algehele incidentie van bijwerkingen tijdens de onderhoudsfase is in het algemeen lager dan gedurende de inductie- en de consolidatiefase. Tijdens de onderhoudsfase komen met name de volgende bijwerkingen voor: QT-verlenging (bij ca. 12%), misselijkheid (ca. 46%), braken, (ca. 19%), hyperglykemie (bij ca. 20%), afname ANC (bij ca. 21%), leukopenie (bij ca. 8%).

Bij ASM, SM-AHN en MCL (monotherapie)

Zeer vaak (> 10%): pleurale effusie, interstitiële longziekte, pneumonitis, dyspneu, hoest, infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. sinusitis), bloedneus. Misselijkheid (bij ca. 82%), braken (ca. 68%), diarree (ca. 51%), obstipatie (ca. 29%). Duizeligheid, hoofdpijn (ca. 26%). Vermoeidheid (ca. 31%), koorts (ca. 27%), perifeer oedeem (ca. 35%). Urineweginfectie. Hyperglykemie (niet nuchter; bij ca. 94%). Daling ANC (bij ca. 59%), absoluut lymfocytenaantal (bij ca. 73%). Stijging ALAT (bij ca. 33%), ASAT (bij ca. 34%), totaal bilirubine (bij ca. 40%), lipase (bij ca. 39%), amylase (bij ca. 20%), verlenging QT-interval.

Vaak (1–10%): hypotensie, hematoom. Bronchitis, pneumonie, orale herpesinfectie, orofaryngeale pijn. Sepsis, herpes zoster. Overgevoeligheid. Dyspepsie, maag-darmbloeding. Vertigo, tremor, aandachtsstoornis. Asthenie, rillingen, oedeem. Gewichtstoename. Cystitis. Erysipelas. Febriele neutropenie.

Soms (0,1–1%): anafylactische shock.

Verder zijn gemeld: hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF. Interstitiële longziekte.

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2D6-polymorfisme (poor metabolizer).

Zeer vaak (> 10%): anorexie, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Pustuleuze huiduitslag, jeuk, droge huid, huidfissuren, erytheem. Verhoogde ALAT-waarden.

Vaak (1–10%): bloedingen (o.a. epistaxis, hematurie). Interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld). Koorts, dehydratie. Droge mond. Allergische reacties (incl. angio-oedeem en urticaria). Nagelaandoening, alopecia. Conjunctivitis, blefaritis, droog oog, Cystitis. Proteïnurie, verhoogde waarden creatinine, ASAT en totaal bilirubine.

Soms (0,1–1%): perforatie van het maag-darmkanaal. Hepatitis (leverfalen en fatale afloop zijn gemeld). Pancreatitis. Hoornvlieserosie (reversibel, soms met afwijkende wimpergroei), keratitis.

Zelden (0,01-0,1%): hemorragische cystitis. Huidvasculitis, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.

Interacties

De respons op vaccinaties kan door temsirolimus verminderen. In verband met het infectierisico géén vaccinatie geven met levende micro–organismen.

Gelijktijdig gebruik met anticoagulantia geeft meer kans op (cerebrale) bloedingen.

Bij gelijktijdig gebruik met sunitinib kan dosis-limiterende toxiciteit optreden, zoals CTCAE graad 3 of 4 erythemateuze maculopapuleuze huiduitslag en ernstige jicht of cellulitis.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met een ACE-remmer en/of calciumantagonist omdat angio-oedeem kan optreden, waaronder vertraagde reacties die twee maanden na aanvang van de behandeling vóórkomen.

De even actieve metaboliet sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige toediening van temsirolimus met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, grapefruit- en pompelmoessap) verhoogt significant de bloedconcentratie van sirolimus. Gelijktijdig gebruik met inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) versnelt de metabolisering van sirolimus; hiermee vermindert de werkzaamheid van temsirolimus. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers en -inductoren vermijden.

Temsirolimus remt in vitro CYP3A4/5 en CYP2D6. Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraat zijn van CYP3A4/5 (bv. midazolam, kinidine, pimozide); bij een dosis van 175 mg temsirolimus de combinatie vermijden. Combinatie met CYP2D6-substraten blijkt geen klinisch relevante interacties te geven, ook niet bij trage metaboliseerders (zgn. CYP2D6 poor metabolizers).

In vitro remt temsirolimus Pgp; controleer daarom bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die Pgp-substraat zijn en een smalle therapeutische breedte hebben (bv. digoxine, vincristine, colchicine, dabigatran, lenalidomide, paclitaxel) zorgvuldig op bijwerkingen van deze stoffen.

Temsirolimus is in vitro een substraat van Pgp; wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van remmers van Pgp, zoals cannabidiol. Controleer nauwlettend op bijwerkingen en pas zo nodig de dosis van temsirolimus aan.

Een dosisverhoging van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen of een aanpassing van lipidenverlagende middelen kan nodig zijn (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Temsirolimus bevat alcohol, daarom tijdens de behandeling geen disulfiram of systemisch metronidazol gebruiken.

Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die propyleenglycol of ethanol bevatten kan leiden tot accumulatie van ethanol en bijwerkingen veroorzaken.

Bij gelijktijdig gebruik met α interferonen kan cataract optreden en is er een toegenomen incidentie van graad 3-4 CTCAE van de volgende bijwerkingen: ontsteking slijmvliezen, anemie, neutropenie, trombocytopenie, gewichtsverlies.

Interacties

Er is meer kans op bloedingen bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia en trombocytenaggregatieremmers.

Binimetinib wordt vooral (direct) gemetaboliseerd door UGT1A1. Waarschijnlijk is de interactie op dit niveau niet klinisch relevant, maar wees vooralsnog voorzichtig met de combinatie met remmers (atazanavir, gemfibrozil) en inductoren (bv. rifampicine, fenobarbital) van UGT1A1.

Inductoren van CYP1A2 (bv. rifampicine, carbamazepine) en van Pgp (vb. fenytoïne, sint-janskruid) kunnen de blootstelling aan binimetinib verminderen en de combinatie kan resulteren in een afname van de werkzaamheid van binimetinib.

Binimetinib is een zwakke remmer van OAT3 en mogelijk een inductor van CYP1A2; wees voorzichtig met de combinatie met gevoelige substraten met een nauwe therapeutische breedte voor OAT3 (bv. pravastatine, ciprofloxacine) en voor CYP1A2 (bv. duloxetine, theofylline).

Interacties

Sterke Pgp-remmers (o.a. amiodaron, kinidine, verapamil, claritromycine, erytromycine, itraconazol, ciclosporine, tacrolimus, ritonavir) kunnen de blootstelling aan afatinib verhogen; deze middelen 6–12 uur vóór of na afatinib toedienen. Sterke Pgp-inductoren (o.a. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint–janskruid) kunnen de blootstelling aan afatinib verminderen; deze vermindering kan enkele weken aanhouden.

Afatinib is een remmer van BCRP en kan mogelijk de blootstelling aan BCRP-substraten (o.a. rosuvastatine en sulfasalazine) verhogen.

Er is meer kans op een maag-darmperforatie bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben op het maag-darmkanaal (zoals corticosteroïden, NSAID's en anti-angiogenetische middelen).

Interacties

Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en sommige andere HIV-proteaseremmers), omdat de blootstelling aan midostaurine kan toenemen.

Op basis van in vivo gegevens is midostaurine een milde inductor van CYP2B6. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP2B6-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. bupropion, efavirenz) en pas zo nodig de dosis van het CYP2B6-substraat aan.

Op basis van in vitro gegevens zijn midostaurine en zijn actieve metabolieten remmers en inductoren van CYP1A2. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een CYP1A2-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. tizanidine) en pas zo nodig de dosis van het CYP1A2-substraat aan.

Midostaurine is een remmer van BCRP. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van een BCRP-substraat met een smalle therapeutische breedte (bv. atorvastatine, rosuvastatine) en pas zo nodig de dosis van het BRCP-substraat aan.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT₃-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Overweeg QT-intervalbepalingen aan de hand van een ECG indien combinatie toch noodzakelijk is.

Een dosis van 100 mg midostaurine bevat ca. 14 vol% watervrij ethanol, wat overeenkomt met 333 mg alcohol (= 8,4 ml bier of 3,5 ml wijn). Daarom midostaurine niet combineren met geneesmiddelen die niet met alcohol gebruikt kunnen worden zoals metronidazol en disulfiram.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine of HIV-proteaseremmers, grapefruitsap), kan de plasmaconcentratie van gefitinib verhogen door een afgenomen klaring. Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, barbituraten of sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie van gefitinib verminderen door een toegenomen klaring.

Gelijktijdige gebruik met antacida, protonpompremmers, en H₂-receptorantagonisten vermindert de plasmaconcentratie van gefitinib.

Gelijktijdig gebruik met substraten van CYP2D6 (zoals metoprolol) kan de plasmaconcentratie van het substraat verhogen; dit is van belang bij substraten met een nauwe therapeutische breedte.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (vertraagde ossificatie van het skelet, omfalokèle). Tevens toegenomen mortaliteit en verlaagd geboortegewicht.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Wees voorzichtig met ethanol in de infusievloeistof. Toediening van ≥ 50 mg/kg/dag propyleenglycol per patiënt afwegen tegen het risico, omdat het de foetus kan bereiken. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste 12 weken na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren bij supratherapeutische doseringen schadelijk gebleken (afwijkende ossificatie van de sternebrae, ventrikelseptumdefecten, afwijkingen van de longslagader, verminderde foetale groei).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 maand na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Andere EGFR-remmers zijn bij dieren wel schadelijk gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 maand na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (afname van skeletossificatie en gewicht van foetus). Verder zijn gezien o.a. een verstoorde bevalling, minder jongen per nest en postnatale ontwikkelingsstoornissen zoals versneld openen van de ogen en een latere ontwikkeling van de schrikreflex op geluid.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij dieren is midostaurine geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid (testiculaire degeneratie en atrofie, afgenomen motiliteit van sperma, oligo- en aspermie, verminderd aantal zwangerschappen, - innestelingen, - levende embryo's en toegenomen resorpties).

Overig: Vruchtbare vrouwen wordt aangeraden binnen zeven dagen vóór aanvang van gebruik een zwangerschap uit te sluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Het is onbekend of midostaurine de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verlagen; daarom aanvullend een barrièremiddel toepassen. Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de behandeling.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (temsirolimus). De belangrijkste metaboliet, sirolimus, wordt bij dieren uitgescheiden in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja (midostaurine en de 2 actieve metabolieten). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en ten minste 4 maanden na de therapie.

Overig: Wees voorzichtig met ethanol in de capsule.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, cumulatie in de melk bij dieren.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor sirolimus of polysorbaat 80;
bij mantelcellymfoom: matige of ernstige leverinsufficiëntie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

De kans op cerebrale bloedingen is groter bij tumoren/metastasen in het centrale zenuwstelsel en/of bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia.

Bloedbeeldafwijkingen: vooral bij mantelcellymfoom komen CTCAE graad 3 en 4 trombocytopenie en/of neutropenie voor. Bij beide indicaties is anemie gemeld. Toepassing van temsirolimus bij een baseline neutropenie geeft meer kans op febriele neutropenie. Daarom vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna een volledige bloedtelling uitvoeren.

Longaandoeningen: in verband met de kans op een interstitiële longaandoening (pneumonitis) wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling een CT-scan van de longen of radiografie van de thorax uit te laten voeren. Overweeg periodieke vervolgonderzoeken. Laat de patiënt zich direct melden bij nieuw ontstane of verergerende ademhalingssymptomen. Overweeg bij klinisch significante ademhalingssymptomen de behandeling te onderbreken tot na herstel van de symptomen en verbetering van de radiografische beelden. Overweeg bij de differentiële diagnostiek ook de mogelijkheid van een opportunistische infectie zoals Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP). Bij toepassing van corticosteroïden profylaxe tegen PCP overwegen.

Leverfunctie: bepaal vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna ASAT- en bilirubinespiegels. Aangezien temsirolimus voornamelijk via de lever wordt geklaard, kan dosisaanpassing nodig zijn bij verminderde leverfunctie (zie de rubriek Dosering).

Metabole stoornissen: tijdens de behandeling kunnen hyperglykemie en hyperlipidemie optreden. In de klinische onderzoeken kwam hyperglykemie bij ca. 26% (niercelcarcinoom) en 11% (mantelcellymfoom) van de patiënten voor. Laat de patiënt zich melden indien symptomen van hyperglykemie (dorst, polyurie) optreden. Therapie met bloedglucoseverlagende geneesmiddelen (of een aanpassing ervan) kan nodig zijn. Hyperlipidemie kwam in de klinische onderzoeken voor bij ca. 27% (niercelcarcinoom) en 9% (mantelcellymfoom) van de patiënten. Vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling serumcholesterol en triglyceriden bepalen. Behandeling met of aanpassing van lipidenverlagende middelen kan nodig zijn.

Overgevoeligheids-/infusiereacties kunnen ernstig zijn en tijdens de eerste infusie optreden, maar ook tijdens de daarop volgende infusies. Staak de infusie als ondanks premedicatie een overgevoeligheidsreactie optreedt en observeer de patiënt ten minste 30–60 minuten (afhankelijk van de ernst van de reactie). Bij ernstige of levensbedreigende reacties afwegen of voortzetting van de behandeling nog geïndiceerd is. Circa 30 minuten vóór hervatting van de behandeling een H₁-receptor-antagonist en een H₂-receptorantagonist (famotidine 20 mg) toedienen. Eventueel corticosteroïden toedienen. De infusie voortzetten met een lagere infusiesnelheid (tot 60 min) en deze afronden binnen 6 uur na bereiding van het infuus. Bij toepassing van (oraal) sirolimus (de actieve metaboliet van temsirolimus) zijn o.a. de volgende ernstige overgevoeligheidsreacties gezien: anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, vasculitis en exfoliatieve dermatitis.

In verband met een vertraagde wondgenezing voorzichtig zijn bij gebruik tijdens de peri-operatieve periode.

Secundaire maligniteiten: vanwege een verhoogde kans op de ontwikkeling van een lymfoom en huidmaligniteiten de patiënt adviseren blootstelling aan zonlicht en UV-stralen te beperken.

Ethanol: temsirolimus bevat na de eerste verdunning ethanol 35% v/v, dat is per 25 mg temsirolimus equivalent aan ca. 18 ml bier of ca. 7 ml wijn; houd hier rekening mee bij o.a. een leveraandoening, epilepsie, een voorgeschiedenis van alcoholisme, zwangerschap, lactatie of bij gebruik van sommige andere geneesmiddelen (zie de rubriek Interacties).

Propyleenglycol: temsirolimus bevat propyleenglycol; bij een verminderde nier- of leverfunctie alleen toepassen onder extra controle op achteruitgang. Wees eveneens voorzichtig bij kinderen < 5 jaar, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Er is geen relevant gebruik van temsirolimus bij kinderen voor behandeling van niercelcarcinoom of mantelcellymfoom.

Waarschuwingen en voorzorgen

BRAF-mutaties: de werkzaamheid en veiligheid van binimetinib+encorafenib is alleen vastgesteld bij tumoren die BRAF V600E- en V600K-mutaties tot expressie brengen. De combinatie niet gebruiken bij wild-type BRAF maligne melanomen of NSCLC. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij patiënten die ziekteprogressie vertonen na eerder gebruik van een BRAF-remmer bij niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600 mutatie; mogelijk is binimetinib+encorafenib bij deze patiënten minder werkzaam.

Linkerventrikeldisfunctie/hartfalen: vóór aanvang van de behandeling, 1 maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden tijdens de behandeling en op klinische indicatie de LVEF bepalen met behulp van een ecg of MUGA-scan. Een aanpassing van de behandeling kan nodig zijn. De veiligheid van binimetinib+encorafenib is niet vastgesteld bij een basislijn-LVEF < 50% of lager dan de institutionele LLN; wees extra voorzichtig hierbij.

Hypertensie: meet de bloeddruk bij aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling. Behandel hypertensie indien nodig met standaardbehandeling. Bij ernstige hypertensie de behandeling onderbreken.

Veneuze trombo-embolie: wees voorzichtig bij een geschiedenis van of risicofactoren voor veneuze trombo-embolie zoals een hogere leeftijd (> 60 jaar), roken, adipositas, recente operatie, recent trauma, langdurige immobilisatie, aanwezigheid van spataderen, acute inflammatoire darmziekten of longaandoeningen.

Stijging ASAT/ALAT: controleer vóór aanvang van de behandeling, ten minste maandelijks tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna op indicatie de leverenzymwaarden. Een aanpassing van de behandeling kan nodig zijn.

Nieuwe primaire maligniteiten: cutane en niet-cutane primaire maligniteiten komen voor (zie de rubriek Bijwerkingen). Voer dermatologische evaluaties uit vóór aanvang van de behandeling, elke 2 maanden tijdens de behandeling en tot 6 maanden na staken van de behandeling. Laat de patiënt zich direct melden bij het ontstaan van nieuwe huidlaesies. Voorts een onderzoek van het hoofd en de nek, een CT-scan van de borst/het abdomen, anale en bekkenonderzoeken uitvoeren en een volledig bloedbeeld bepalen vóór aanvang van, tijdens en aan het eind van de behandeling en indien klinisch aangewezen. Overweeg de therapie definitef te staken bij de ontwikkeling van RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten.

Het tumorlysissyndroom is gemeld. Risicofactoren zijn o.a. een hoge tumorlast, bestaande nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie en hypotensie. Controleer deze patiënten nauwgezet en overweeg profylactische hydratie.

Oculaire toxiciteiten: naast uveïtis, iridocyclitis en iritis kunnen ook retinale pigmentepitheelloslating (RPED) en retinale veneuze occlusie (RVO) optreden. Beoordeel tijdens ieder consult op symptomen van nieuwe of verslechterende visuele stoornissen zoals verminderd centraal zicht, wazig zien of verlies van gezichtsvermogen; raadpleeg zonodig een oogarts. Laat de patiënt zich direct melden wanneer afwijkingen in het gezichtsvermogen verergeren of nieuwe ontstaan. De veiligheid bij risicofactoren voor RVO (vb. oculaire hypertensie, onvoldoende behandeld glaucoom, onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus of een geschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen) is niet vastgesteld. Gebruik van binimetinib bij een geschiedenis van RVO wordt niet aanbevolen.

Spiertoxiciteit: CK- en creatinineniveaus tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling maandelijks en verder op klinische indicatie controleren. Laat de patiënt tijdens de behandeling voldoende vocht tot zich nemen. Wees extra alert bij bestaande neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met CK-verhoging en rabdomyolyse.

Pulmonale toxiciteit: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen zoals hoest, dyspneu en hypoxie. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij hersenmetastasen. Binimetinib is niet onderzocht bij patiënten met het syndroom van Gilbert; omdat binimetinib hoofdzakelijk via glucuronidering wordt gemetaboliseerd toepassing bij deze patiënten zorgvuldig afwegen. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.)zijn niet vastgesteld.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: HER2-remming is geassocieerd met disfunctie van het linkerventrikel. Dit is nog niet gemeld bij gebruik van afatinib. Overweeg desondanks om bij cardiale risicofactoren en bestaande hartaandoeningen voorafgaand en gedurende de behandeling de LVEF te bepalen. Bij ontstaan van klachten en symptomen zonder de aanwezigheid van cardiale risicofactoren eveneens de LVEF monitoren. Bij een LVEF-waarde onder de ondergrens van normaal, zowel een cardiologisch consult als onderbreking of staking van de behandeling overwegen.

Pulmonale toxiciteit: bij nieuwe of verergering van pulmonale symptomen de behandeling onderbreken en pneumonitis/interstitiële longziekte uitsluiten; bij vaststelling van een interstitiële longziekte de behandeling definitief staken. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte zijn niet meegenomen in de klinische onderzoeken.

Diarree treedt in het algemeen binnen de eerste 2 weken van de behandeling op, graad 3-diarree binnen de eerste 6 weken. Diarree kan leiden tot dehydratie met of zonder nierinsufficiëntie, soms met fatale afloop. Bij de eerste tekenen van diarree direct starten met adequate hydratie en loperamide (zonodig tot de maximaal toegelaten dosis), totdat dunne ontlasting gedurende 12 uur niet meer voorkomt. Bij ernstige diarree kan een onderbreking van de behandeling en een dosisverlaging van afatinib of definitief staken van de behandeling noodzakelijk zijn.

Interstitiële longziekte (ILD): bij acute of verergerende luchtwegsymptomen de behandeling onderbreken en de diagnose ILD uitsluiten. Bij vaststelling van ILD de behandeling permanent staken. Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD zijn niet in de klinische onderzoeken geïncludeerd.

Keratitis: bij symptomen zoals acute of verergerende oogontsteking, verhoogde traanproductie, fotofobie, wazig zien of een pijnlijk of rood oog, direct een oogarts raadplegen. Bij vaststelling van keratitis ulcerosa de behandeling onderbreken of staken. Zowel het dragen van contactlenzen als ernstig droge ogen in de anamnese zijn een risicofactor voor keratitis. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van (ulcererende) keratitis.

Hepatotoxiciteit: leverfalen, ook met fatale afloop, is gemeld. Hierbij was sprake van een bestaande leveraandoening en/of comorbiditeiten die verband hielden met verergering van de onderliggende maligniteit. Bij bestaande leveraandoening regelmatig de leverfuncties en de enzymen ASAT en ALAT controleren. Onderbreking van de behandeling kan bij verslechtering van de leverfunctie noodzakelijk zijn. Indien ernstige leverinsufficiëntie ontstaat, de behandeling definitief staken. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet specifiek onderzocht bij ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); behandeling met afatinib wordt hierbij niet aanbevolen.

Bij optreden van een maag-darmperforatie de behandeling definitief staken. Risicofactoren voor het optreden van een maag-darmperforatie zijn een onderliggende voorgeschiedenis van gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van divertikels, hogere leeftijd, darmmetastasen op de perforatieplaats en gebruik van bepaalde geneesmiddelen (zie Interacties).

Doorgaans manifesteert de huiduitslag zich als een milde of matige erythemateuze of acneïforme huiduitslag, die ontstaat of verergert op plekken die aan zonlicht worden blootgesteld. Daarom de huid adequaat beschermen tegen UV-stralen. Vroegtijdige interventie met huidcrèmes en zonodig antibiotica kan voortzetting van de behandeling met afatinib mogelijk maken. Vanwege de kans op ernstige huidreacties de behandeling direct onderbreken of definitief staken, wanneer blaas-, blaar- en schilfervormende huidaandoeningen ontstaan.

Verhoogde blootstelling: vrouwelijke patiënten en personen met een laag lichaamsgewicht of met een verminderde nierfunctie hebben door een verhoogde blootstelling aan afatinib meer kans op bijwerkingen (vooral stomatitis, diarree en huiduitslag/acne). Controleer deze patiënten extra op het ontstaan van (ernstige) bijwerkingen.

Onderzoeksgegevens/ervaring: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet specifiek onderzocht bij verminderde nierfunctie. De blootstelling aan afatinib neemt toe bij een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²). Bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) de patiënt zorgvuldig monitoren op bijwerkingen en zonodig de dosis verlagen; bij terminale nierinsufficiëntie (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) wordt behandeling met afatinib niet aanbevolen. De blootstelling aan afatinib verandert niet significant bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9). Afatinib is niet onderzocht bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); behandeling met afatinib hierbij wordt niet aanbevolen. Er is geen relevante toepassing bij kinderen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Midostaurine is niet onderzocht bij acute promyelocytenleukemie.

QT-verlenging is waargenomen. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Zie ook de rubriek Interacties.

Hartfalen: Bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL komen hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF voor. Wees zeer voorzichtig bij risicopatiënten en controleer bij aanvang van de behandeling en op klinische indicatie tijdens de behandeling de LVEF. Patiënten met pre-existent symptomatisch hartfalen zijn in de klinische onderzoeken niet geïncludeerd.

Neutropenie en infectierisico: vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytendifferentiatie uitvoeren; een onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling definitief staken bij terugkerende of langdurige, ernstige neutropenie. Eerst een eventuele actieve, ernstige infectie onder controle brengen alvorens met de behandeling te beginnen. Controleer nauwgezet op het ontstaan van tekenen en symptomen van een infectie en neem zonodig passende maatregelen.

Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD of een pneumonitis ≥ graad 3 (CTCAE) de behandeling definitief staken.

Maag-darmstoornissen: deze komen zeer vaak voor. Vooral bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL leidden deze bijwerkingen in het klinisch onderzoek tot een dosisaanpassing, onderbreken of staken van de behandeling. Deze bijwerkingen treden vooral op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Overweeg ondersteunende, profylactische geneesmiddelen. Ook de hulpstof macrogolglycerolhydroxystearaat kan maagklachten en diarree veroorzaken.

Bij kinderen mag midostaurine niet worden gegeven in combinatie met intensieve pediatrische combinatiechemotherapie met antracyclinen, fludarabine en cytarabine vanwege de kans op vertraagd hematologisch herstel, zoals aanhoudende ernstige neutropenie en trombocytopenie.

Wees voorzichtig met ethanol in de capsule bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen.

Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en geen gegevens bij eindstadium nierfalen. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Er is relatief weinig ervaring bij AML-patiënten van 60–70 jaar en geen ervaring bij patiënten > 70 jaar. In zijn algemeenheid midostaurine alleen gebruiken indien de patiënt met een leeftijd ≥ 60 jaar in aanmerking komt voor intensieve inductiechemotherapie en een adequate performance status (ECOG) hebben, zonder significante comorbiditeiten.

Waarschuwingen en voorzorgen

Periodiek de leverfunctie controleren vanwege mogelijke bijwerkingen zoals hepatitis en leverfalen. Wees voorzichtig bij ontstaan van milde tot matige veranderingen van de leverfuncties; overweeg onderbreking van de behandeling indien deze veranderingen ernstig zijn. Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7) als gevolg van levercirrose hebben verhoogde plasmaconcentraties van gefitinib en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van bijwerkingen.

Vanwege kans op interstitiële longziekte (LD) bij respiratoire achteruitgang (zoals dyspneu, hoest en koorts), de behandeling met gefitinib onderbreken. Indien ILD wordt bevestigd, de behandeling met gefitinib staken.

Bij symptomen van oogaandoeningen direct een oogarts raadplegen. Bv. bij acute of verergerende oogontsteking, verhoogde traanproductie, fotofobie, wazig zien of een pijnlijk of rood oog. Bij vaststelling van keratitis ulcerosa de behandeling onderbreken of staken.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met temsirolimus contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

oculaire toxiciteiten (chorioretinopathie) en huidtoxiciteiten (acneïforme dermatitis) zijn gemeld bij de hoogste dosis die is geëvalueerd als monotherapie (80 mg 2 ×/dag).

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met binimetinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

vooral gastro-intestinaal (m.n. diarree) en dermatologisch (huiduitslag, acne) van aard.

Therapie

er bestaat geen specifiek antidotum. Indien van toepassing (recente inname) laten braken of maagspoeling ter absorptievermindering.

Neem voor meer informatie over een overdosering met afatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

(bij enkelvoudige doses van maximaal 600 mg) diarree, buikpijn, braken.

Therapie

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met midostaurine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Temsirolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12. Dit eiwit-temsirolimuscomplex remt vervolgens de activiteit van 'mechanistic target of rapamycin' (mTOR), een proteïnekinase van de PIKK-familie. mTOR reguleert het metabolisme, de groei en proliferatie van cellen. In vitro veroorzaakt temsirolimus bij een hoge concentratie (10-20 micromol/l), ook in afwezigheid van FKBP-12, complete celgroeiremming. Het anti-angiogene effect van temsirolimus is het gevolg van verminderde aanmaak van hypoxie-inducerende factoren (HIF) in tumorcellen. Hierdoor wordt onder andere de productie van VEGF en het vooral bij niercelcarcinoom actieve proces van vaatvorming in de tumor verstoord.

Kinetische gegevens

V _d	2,46 l/kg (volbloed).
Overig	bij de verdeling bindt temsirolimus vooral aan erytrocyten.
Metabolisering	voornamelijk in de lever tot o.a. het even sterk werkzame sirolimus. Sirolimus wordt verder uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Eliminatie	voornamelijk met de feces (78%) en met de urine (5%).
T _1/2el	ca. 18 uur (temsirolimus) en 73 uur (sirolimus).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Binimetinib is een proteïnekinaseremmer. Het remt de kinase-activiteit van mitogeen-geactiveerd extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) en MEK2. MEK1 en MEK2 maken deel uit van de MAPK/ERK-route, die cellulaire proliferatie bevordert. Binimetinib remt de activering van MEK door BRAF en remt zo de groei van BRAF V600-gemuteerd melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom. Combinatie met encorafenib (een BRAF-remmer) versterkt de antitumoractiviteit en vermindert de kans op behandelingsresistentie in BRAF V600-gemuteerd melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 1,5 uur.
Eiwitbinding	ca. 97%.
V _d	ca. 5,3 l/kg.
Metabolisering	vnl. directe glucoronidering (via UGT1A1, ca. 61%) en verder via CYP1A2 en CYP2C19. Er is een actieve metaboliet, die klinisch < 20% van de blootstelling aan binimetinib vertegenwoordigt.
Eliminatie	ca. 31% met de urine (< 7% onveranderd) en 62% met de feces.
T _1/2el	ca. 9 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

EGFR-tyrosinekinaseremmer. Afatinib blokkeert irreversibel de signaaltransductie van de ErbB-receptor (epidermale groeifactorreceptor (EGFR of ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 en ErbB4), wat leidt tot afname van de tumor(groei). Potentiële resistentiemechanismen van tumorcellen voor afatinib zijn de secundaire T790M-mutatie en MET-genamplificatie.

Kinetische gegevens

Resorptie	een vetrijke maaltijd vermindert significant de absorptie.
T _max	2–5 uur.
Eiwitbinding	ca. 95%.
Metabolisering	nauwelijks, via enzymgekatalyseerde reacties.
Eliminatie	met de feces ca. 85%, met de urine ca. 4%, voornamelijk als moederstof.
T _1/2el	ca. 37 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en KIT-kinase. Door remming van de FLT3-receptorsignalering induceert midostaurine stopzetting van de celcyclus en apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TDK-gemuteerde receptoren of overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren. In vitro remt midostaurine D816V-gemuteerde KIT-receptoren en in veel mindere mate KIT-wildtype-receptoren. Door de remming van D816V-gemuteerde KIT-receptoren remt midostaurine mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte. Midostaurine remt tevens verscheidene andere receptorkinasen zoals PDGFR, VEGFR2 en leden van de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C) met als gevolg een groeistop van cellen. Combinatie met chemotherapie (cytarabine, doxorubicine, idarubicine en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van de celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde AML-cellijnen.

Kinetische gegevens

Resorptie	bij inname met een standaard maaltijd neemt de absorptie met ca. 22% toe, met een vetrijke maaltijd met ca. 59%; de piekconcentraties nemen met ca. 25% af.
T _max	1–3 uur.
Overig	distributie voornamelijk in bloedplasma.
Eiwitbinding	> 98% (albumine, α1-zuur-glycoproteïne en lipoproteïne).
Metabolisering	uitgebreid; via CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten (samen ca. 66% van de totale plasmablootstelling na 96 uur). De actieve metabolieten worden ook door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Eliminatie	voornamelijk met de feces voornamelijk als metabolieten (ca. 78%; onveranderd 3%). Met de urine < 4%.
T _1/2el	ca. 21 uur (midostaurine), 32 uur (actieve metaboliet 1), 471 uur (ca. 20 dagen, actieve metaboliet 2).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

EGFR-TK-(tyrosinekinase)remmer. Remt de intracellulaire fosforylering van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) waardoor verstoring optreedt van verschillende voor de ontwikkeling van tumoren belangrijke processen.

Kinetische gegevens

F	59%.
T _max	3–7 uur.
V _d	20 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 90%.
Metabolisering	in de lever voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate CYP2D6.
Eliminatie	voornamelijk met de feces (metabolieten) en < 4% met de urine.
T _1/2el	41 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd