Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Torisel XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Concentraat en verdunningsmiddel voor infusievloeistof
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: 1,2 ml + solvens.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Kisplyx (als mesilaat) XGVS Eisai

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 4 mg, 10 mg

Lenvima (als mesilaat) XGVS Eisai

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 4 mg, 10 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Braftovi XGVS Pierre Fabre Benelux

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 50 mg, 75 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor het advies over temsirolimus bij niercelcarcinoom met ongunstige prognose de commissie BOM op medischeoncologie.nl.

Voor de behandeling van niercelcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van mantelcellymfoom (2017) staat op HOVON MCL de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Zie voor het advies voor lenvatinib bij de verschillende indicaties de adviezen van de commissie BOM nvmo.org.

Voor de behandeling van niercelcarcinoom, schildkliercarcinoom en hepatocellulair carcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

ZIN-rapport 2023 lenvatinib Kisplyx® icm pembrolizumab bij gevorderd niercelcarcinoom

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM nvmo.org (onder encorafenib).

Indicaties

Eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) bij volwassenen, bij aanwezigheid van 3–6 prognostische risicofactoren:
- moment van de diagnose gevorderd niercelcarcinoom < 1 jaar geleden;
- Karnofsky-score van 60 of 70;
- hemoglobine < LLN ('lower limit of normal');
- gecorrigeerd calcium > 2,5 mmol/l (10 mg/dl);
- lactaatdehydrogenase > 1,5× ULN;
- ≥ 2 organen met metastasen.
Recidiverend en/of refractair mantelcellymfoom (MCL) bij volwassenen.

Indicaties

Kisplyx

gevorderd niercelcarcinoom (NCC) als eerstelijnsbehandeling, in combinatie met pembrolizumab.
NCC, in combinatie met everolimus bij volwassenen na één eerdere behandeling gericht op de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).

Lenvima

progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthlecel-) schildkliercarcinoom (DTC), refractair voor radioactief jodium.
gevorderd of niet-reseceerbaar hepatocellulair carcinoom (HCC), indien niet eerder een systemische therapie is ontvangen.
gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom (EC), in combinatie met pembrolizumab, bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere platinumbevattende therapie, die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling.

Indicaties

Niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie bij volwassenen; in combinatie met binimetinib.
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) met een BRAF V600E-mutatie bij volwassenen die eerder zijn behandeld met systemische therapie; in combinatie met cetuximab.
Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een BRAF V600E-mutatie bij volwassenen, in combinatie met binimetinib.

Doseringen

Premedicatie: geef 30 min vóór iedere dosis temsirolimus een intraveneus antihistaminicum.

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC)

Volwassenen (incl. ouderen)

25 mg, 1×/week i.v. toedienen in 30–60 min. De behandeling voortzetten tot de patiënt niet langer klinisch voordeel ondervindt, ÷of tot onaanvaardbare toxiciteit. Bij ernstige bijwerkingen, temsirolimus (tijdelijk) staken, of indien dit niet mogelijk is, dosering verlagen met stappen van 5 mg per week.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3× ULN met afwijkend ASAT, of gedefinieerd als Child-Pughscore 10–15) en baseline trombocytenaantal ≥ 100 × 10 ⁹/l: 10 mg, 1×/week.

Mantelcellymfoom (MCL)

Volwassenen (incl. ouderen)

175 mg, 1×/week i.v. toedienen in 30–60 min. gedurende 3 weken, gevolgd door 75 mg 1×/week. De behandeling voortzetten tot de patiënt niet langer klinisch voordeel ondervindt, of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie is gebruik gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: er is geen aanpassing van de dosis nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. neutropenie, trombocytopenie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Toediening: na verdunning van het concentraat volgens de instructies van de fabrikant temsirolimus toedienen als intraveneuze infusie gedurende 30–60 minuten.

Doseringen

Stel een optimale medische behandeling in tegen misselijkheid, braken en diarree (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom

Volwassenen

Eerstelijnsbehandeling: 20 mg 1×/dag in combinatie met pembolizumab 200 mg elke 3 weken óf 400 mg elke 6 weken als i.v. infusie gedurende 30 minuten. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Tweedelijnsbehandeling: 18 mg 1×/dag in combinatie met everolimus 5 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen. Zie voor dosisaanpassingen van pembrolizumab en everolimus bij een verminderde nierfunctie de betreffende geneesmiddelteksten: pembrolizumab#doseringen en everolimus#doseringen.

Verminderde leverfunctie: bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. De combinatie bij ernstige leverfunctiestoornis alleen toepassen als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico. Bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is een aanpassing van de dosis van de combinatie niet nodig. Zie voor dosisaanpassingen van pembrolizumab en everolimus bij een verminderde leverfunctie de betreffende geneesmiddelteksten: pembrolizumab#doseringen en everolimus#doseringen.

Schildkliercarcinoom

Volwassenen

24 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nier- of leverfunctie: bij een ernstige nier (creatinineklaring < 30 ml/min)- of leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) 14 mg 1×/dag. Bij lichte tot matige nier- of leverfunctiestoornis is aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen.

Hepatocellulair carcinoom

Volwassenen

Bij een lichaamsgewicht < 60 kg: 8 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 60 kg: 12 mg 1×/dag. De dosis alleen aanpassen bij het optreden van toxiciteiten, niet bij veranderingen in het lichaamsgewicht (bv. door afvallen). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9). Lenvatinib is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); gebruik hierbij wordt niet aanbevolen.

Endometriumcarcinoom

Volwassenen

20 mg 1×/dag, in combinatie met pembrolizumab 200 mg elke 3 weken óf 400 mg elke 6 weken als i.v. infusie gedurende 30 minuten.. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. De combinatie bij ernstige leverfunctiestoornis alleen toepassen als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico. Bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is een aanpassing van de dosis van de combinatie niet nodig.

Verminderde nierfunctie: bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen.

Ouderen (> 65 j): een aanpassing van de dosis is niet nodig. Bij een leeftijd van ≥ 75 jaar is er meer kans op bijwerkingen/toxiciteiten; er zijn weinig gegevens over het gebruik bij deze ouderen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij ernstige of ondraaglijke bijwerkingen (hypertensie, hartfalen, verlenging QT-interval, hemorragie, arteriële trombo-embolie, proteïnurie, nierfunctiestoornis, nefrotisch syndroom, PRES/RPLS, hepatotoxiciteit, diarree, maag-darmperforatie of fistel, niet-gastro-intestinale fistel) de officiële productinformatie CBG/EMA van Kisplyx of Lenvima (rubriek 4.2).

Een vergeten dosis binnen 12 uur alsnog innemen, als het langer dan 12 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.

Toediening: de capsule in zijn geheel innemen met water, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, met of zonder voedsel. De capsule niet openen, om herhaalde blootstelling aan de inhoud van de capsule te vermijden. Wel kunnen de capsules in hun geheel worden opgelost in water, appelsap of melk. De suspensie kan oraal worden toegediend of via een voedingssonde. Bij toediening via een voedingssonde de suspensie met water bereiden. Indien niet direct gebruikt, de suspensie maximaal 24 uur in een afgesloten beker bewaren in de koelkast. Schud de suspensie ongeveer 30 seconden voor gebruik nadat deze uit de koelkast is gehaald.

Doseringen

Vóór aanvang van de therapie de aanwezigheid van de BRAF V600-mutatie (BRAF V600E- en V600K-mutaties, bij melanoom) of BRAF V600E-mutatie (bij colorectaal carcinoom en NSCLC) vaststellen met behulp van een gevalideerde test; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/BRAF-mutaties.

Klap alles open Klap alles dicht

Melanoom of NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

450 mg 1×/dag, in combinatie met binimetinib#doseringen. De behandeling voortzetten tot deze geen voordeel meer heeft of tot aan onaanvaardbare toxiciteit.

Gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

Combinatiebehandeling: 300 mg 1×/dag. Zie voor de dosering van cetuximab cetuximab#doseringen. De behandeling voortzetten tot deze geen voordeel meer heeft meer heeft of tot aan onaanvaardbare toxiciteit.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling van encorafenib en/of binimetinib of cetuximab bij (ernstige) bijwerkingen (QT-verlenging, uveïtis (incl. iritis, iridocyclitis), huidreacties, hand-voetsyndroom, afwijkende leverfunctiewaarden, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2, tabel 1 t/m 4 en rubriek 4.4). Zie voor de maatregelen bij meer specifieke ernstige bijwerkingen door binimetinib of cetuximab binimetinib#doseringen of cetuximab#doseringen.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Vanwege het ontbreken van gegevens kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is de dosering 300 mg 1 ×/dag. Vanwege het ontbreken van gegevens kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15); zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Een gemiste dosis niet meer innemen als de volgende dosis over minder dan 12 uur moet worden ingenomen.

Bij uitbraken van een ingenomen dosis, géén nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.

Toediening: de capsules in zijn geheel (zonder openmaken) innemen met water. Inname van grapefruit-/pompelmoessap vermijden (zie de rubriek Interacties).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bacteriële en virale infecties (bij ca. 39%), o.a. van huid, urinewegen en luchtwegen (incl. pneumonie). Slapeloosheid, dysgeusie, hoofdpijn. Dyspneu, hoest, neusbloeding. Verminderde eetlust (33%), misselijkheid (34%), braken, diarree (34%), obstipatie, buikpijn, mucositis. Huiduitslag (43%, o.a. maculair, papuleus, gegeneraliseerd), jeuk, droge huid. Pijn in de rug, gewrichtspijn. Vermoeidheid (41%), oedeem (38%, o.a. perifeer, gezicht, scrotum, gegeneraliseerd), koorts, koude rillingen, asthenie, pijn op de borst. Anemie (41%), trombocytopenie (30%), neutropenie. Hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie. Stijging serumcreatinine.

Vaak (1-10%): veneuze trombo-embolie, tromboflebitis, hypertensie. Pleurale effusie, interstitiële longziekte. Sepsis, schimmelinfecties (oraal, anaal, huid). Overgevoeligheidsreacties. Angst, depressie, ageusie, duizeligheid, paresthesie, slaperigheid. Conjunctivitis. Maag-darmbloeding, gastritis, dysfagie, pijn in de mond, gingivitis, aften. Dermatitis, acne, nagelafwijking, ecchymose, petechiën. Spierpijn. Nierfalen. Ontstaan of verergering van diabetes mellitus. Dehydratie, hypofosfatemie, hypocalciëmie. Hyperlipidemie. Leukopenie, lymfopenie. Stijging van ALAT en ASAT.

Soms (0,1-1%): intracraniële bloeding, oogbloeding. Pericardiale effusie. Longembolie. Darmperforatie. Verstoorde wondgenezing.

Zelden (0,01-0,1%): Pneumocystis jiroveci pneumonie.

Verder zijn gemeld: Stevens-Johnsonsyndroom, rabdomyolyse, angio-oedeem.

Gemetastaseerd niercelcarcinoom: ernstige bijwerkingen die vooral vóórkomen bij gemetastaseerd niercelcarcinoom zijn anafylaxie, nierfalen met fatale uitkomst, longembolie en verstoorde wondgenezing. Bij combinatie met interferon α is er een toegenomen incidentie van graad 3-4 CTCAE van de volgende bijwerkingen: ontsteking slijmvliezen, anemie, neutropenie, trombocytopenie, gewichtsverlies.

Mantelcellymfoom: ernstige bijwerkingen die vooral vóórkomen bij mantelcellymfoom zijn trombocytopenie en (febriele) neutropenie.

Bij ouderen (≥ 65 j.): treden de volgende bijwerkingen eerder op: bij niercelcarcinoom: pneumonie, diarree en oedeem en bij mantelcellymfoom: pleurale effusie, dyspneu, bovensteluchtweginfectie, mucositis, angst, depressie, slapeloosheid, myalgie, artralgie, ageusie, duizeligheid, leukopenie en lymfopenie.

Bijwerkingen

De percentages van bijwerkingen kunnen per indicatie en combinatietherapie iets verschillen. Zie voor details de productinformatie.

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, hypotensie. Bloedingen. Urineweginfectie. Droge mond, stomatitis, glossitis, mondulcera, misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree, obstipatie, buikpijn. Gewichtsverlies, verminderde eetlust. Slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornis. Dysfonie. Vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem. Artralgie, myalgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierpijn. Huiduitslag, hand-voetsyndroom, alopecia. Hypothyroïdie. Trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, symfopenie. Proteïnurie. Hypokaliëmie, hypocalciëmie. Hypercholesterolemie. Stijging TSH. Hypoalbuminemie, stijging ALAT, ASAT, AF, γ-GT, amylase, lipase en bilirubine in het bloed.

Vaak (1-10%): myocardinfarct, hartfalen, verminderde ejectiefractie, verlengd QT-interval. CVA. Longembolie. Anusfistel, flatulentie, gastro-intestinale perforatie. Nierfalen (incl. tubulusnecrose). Leverfunctiestoornis, hepatische encefalopathie. Cholecystitis. Malaise. Hyperkeratose. Dehydratie. Stijging creatinine en/of ureum, AF, γGT. Hypomagnesiëmie.

Soms (0,1-1%): TIA, monoparese, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Miltinfarct. Pneumothorax. Nefrotisch syndroom. Bijnierinsufficiëntie. Hepatocellulaire schade, leversteatose, icterus, (acute) hepatitis. Pancreatitis, colitis. Perineaal abces. Verstoorde wondgenezing. Osteonecrose van de kaak.

Verder zijn gemeld: aneurysma en/of arteriële dissectie. Fistels gelegen buiten de gastro-intestinale tractus zoals een tracheale, tracheo-oesofageale, oesofageale, cutane fistel of een fistel in de vrouwelijke geslachtsorganen.

Bijwerkingen

Combinatietherapie met binimetinib

Zeer vaak (> 10%): bloeding (op diverse plaatsen, waaronder hersenbloeding). Hypertensie. Perifere neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn. Verminderd zicht, retinale pigmentepitheelloslating (PRED; incl. retinopathie, retinaloslating, maculaoedeem, subretinaal vocht, chorioretinopathie). Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Droge huid, jeuk, huiduitslag, hyperkeratose, alopecia. Artralgie, myalgie, myositis, myopathie, spierzwakte, rugpijn, pijn in de ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem. Anemie. Stijging ALAT, ASAT, γ-GT, CK.

Vaak (1-10%): linkerventrikeldisfunctie, hartfalen. Veneuze trombo-embolie (zoals longembolie, diep-veneuze trombose, tromboflebitis). Overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem, vasculitis). Dysgeusie. Uveïtis. Colitis. Fotosensibilisatie, acneïforme dermatitis, hand-voetsyndroom, erytheem, panniculitis. Nierfalen. Cutaan plaveiselcelcarcinoom (waaronder keratoacanthoom), papilloma van de huid. Stijging amylase, lipase, creatinine en/of alkalische fosfatase in het bloed.

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Rabdomyolyse. Gezichtsparese. Basaalcelcarcinoom.

Verder zijn gemeld: retinale veneuze occlusie (RVO), interstitiële longziekte/pneumonitis, tumorlysissyndroom.

Combinatietherapie met cetuximab

Zeer vaak (> 10%): bloeding (op diverse plaatsen, waaronder hersenbloeding). Perifere neuropathie, hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Droge huid, jeuk, huiduitslag, acneïforme dermatitis. Artralgie, myopathie, rugpijn, pijn in de ledematen. Verminderde eetlust, slapeloosheid. Vermoeidheid, koorts. Melanocytaire naevus.

Vaak (1-10%): supraventriculaire tachycardie. Overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem, vasculitis). Duizeligheid, dysgeusie. Hyperpigmentatie van de huid, hand-voetsyndroom, hyperkeratose, alopecia, erytheem. Nierfalen. Cutaan plaveiselcelcarcinoom (waaronder keratoacanthoom), huidpapilloom, nieuw primair melanoom. Stijging ALAT, ASAT en/of creatinine in het bloed.

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Schilfering van de huid. Basaalcelcarcinoom. Stijging amylase, lipase.

Interacties

De respons op vaccinaties kan door temsirolimus verminderen. In verband met het infectierisico géén vaccinatie geven met levende micro–organismen.

Gelijktijdig gebruik met anticoagulantia geeft meer kans op (cerebrale) bloedingen.

Bij gelijktijdig gebruik met sunitinib kan dosis-limiterende toxiciteit optreden, zoals CTCAE graad 3 of 4 erythemateuze maculopapuleuze huiduitslag en ernstige jicht of cellulitis.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met een ACE-remmer en/of calciumantagonist omdat angio-oedeem kan optreden, waaronder vertraagde reacties die twee maanden na aanvang van de behandeling vóórkomen.

De even actieve metaboliet sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige toediening van temsirolimus met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, grapefruit- en pompelmoessap) verhoogt significant de bloedconcentratie van sirolimus. Gelijktijdig gebruik met inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) versnelt de metabolisering van sirolimus; hiermee vermindert de werkzaamheid van temsirolimus. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers en -inductoren vermijden.

Temsirolimus remt in vitro CYP3A4/5 en CYP2D6. Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraat zijn van CYP3A4/5 (bv. midazolam, kinidine, pimozide); bij een dosis van 175 mg temsirolimus de combinatie vermijden. Combinatie met CYP2D6-substraten blijkt geen klinisch relevante interacties te geven, ook niet bij trage metaboliseerders (zgn. CYP2D6 poor metabolizers).

In vitro remt temsirolimus Pgp; controleer daarom bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die Pgp-substraat zijn en een smalle therapeutische breedte hebben (bv. digoxine, vincristine, colchicine, dabigatran, lenalidomide, paclitaxel) zorgvuldig op bijwerkingen van deze stoffen.

Temsirolimus is in vitro een substraat van Pgp; wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van remmers van Pgp, zoals cannabidiol. Controleer nauwlettend op bijwerkingen en pas zo nodig de dosis van temsirolimus aan.

Een dosisverhoging van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen of een aanpassing van lipidenverlagende middelen kan nodig zijn (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Temsirolimus bevat alcohol, daarom tijdens de behandeling geen disulfiram of systemisch metronidazol gebruiken.

Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die propyleenglycol of ethanol bevatten kan leiden tot accumulatie van ethanol en bijwerkingen veroorzaken.

Bij gelijktijdig gebruik met α interferonen kan cataract optreden en is er een toegenomen incidentie van graad 3-4 CTCAE van de volgende bijwerkingen: ontsteking slijmvliezen, anemie, neutropenie, trombocytopenie, gewichtsverlies.

Interacties

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica en selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Tijdens een behandeling met lenvatinib ontstaat zeer vaak hypertensie die met antihypertensiva moet worden behandeld. Wees bij de combinatiebehandeling (lenvatinib + everolimus) echter voorzichtig met geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem vanwege meer kans op acuut nierfalen.

Wees voorzichtig met de combinatie met antiresorptieve bottherapie en/of andere angiogeneseremmers, zoals bevacizumab, vanwege de kans op osteonecrose van de kaak. Voer bij patiënten die zijn behandeld met een intraveneus bisfosfonaat indien mogelijk geen invasieve tandheelkundige behandeling uit, omdat dit een risicofactor is.

Er zijn geen gegevens over gebruik direct na gebruik van sorafenib of andere behandelingen tegen kanker. Mogelijk is er een risico van bijkomende toxiciteit. In klinisch onderzoek werd een 'wash out' periode van ten minste 4 weken aangehouden.

Het is niet bekend of lenvatinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen (zie ook de rubriek Zwangerschap) of de kans op trombo-embolische complicaties bij deze anticonceptiva vergroot.

Interacties

Er is meer kans op (ernstige) bloedingen bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia en trombocytenaggregatieremmers.

Encorafenib wordt vnl. gemetaboliseerd door CYP3A4; vermijd combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir en grapefruit-/pompelmoessap. Wees voorzichtig met matig sterke CYP3A4-remmers zoals systemisch erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, amiodaron. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot verminderde werkzaamheid van encorafenib; de combinatie vermijden.

Encorafenib is een sterke inductor van CYP3A4; vermijd geneesmiddelen die voornamelijk via dit enzym worden omgezet én een smalle therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE5-remmers, sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers. Orale anticonceptiva kunnen minder betrouwbaar zijn. Indien vermijden niet mogelijk is de dosis van deze CYP3A4-substraten aanpassen.

Encorafenib remt UG1A1. Wees vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn voor UGT1A1 zoals atorvastatine, raltegravir, dolutegravir.

Encorafenib remt mogelijk een aantal transporters. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn van transporters (en vooral degene die een smalle therapeutische breedte hebben) zoals de renale transporters OAT1, OAT3 OCT2 (furosemide, penicilline). de hepatische transporters OAT1B1, OATP1B3, OCT1 (bv. atorvastatine, valsartan, repaglinide, bosentan), BCRP (bv. rosuvastatine, methotrexaat, sulfasalazine) of van Pgp (bv. posaconazol, digoxine, colchicine, pravastatine, aliskiren, pravastatine).

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (vertraagde ossificatie van het skelet, omfalokèle). Tevens toegenomen mortaliteit en verlaagd geboortegewicht.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Wees voorzichtig met ethanol in de infusievloeistof. Toediening van ≥ 50 mg/kg/dag propyleenglycol per patiënt afwegen tegen het risico, omdat het de foetus kan bereiken. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste 12 weken na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in subtherapeutische doses schadelijk gebleken (uitwendig zichtbare als ook viscerale en skeletafwijkingen).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij hoog-therapeutische doses lenvatinib reversibele effecten op de vruchtbaarheid gezien (hypocellulariteit van het seminifereus epitheel, folliculaire atresie).

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste één maand na de therapie (ten minste 8 weken bij combinatie met everolimus). Het is niet bekend of lenvatinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen, daarom een additioneel barrièremiddel toepassen. Indien ook everolimus wordt gebruikt wordt combinatie met hormonale anticonceptiva met oestrogenen afgeraden.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkende ossificatie, verminderde foetale groei, dilatatie van de aortaboog).

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: bij mannelijke dieren zijn in supratherapeutische doseringen (deels omkeerbare) afwijkingen gezien (afgenomen teelbal- en epididymisgewichten met tubulaire degeneratie en oligospermie).

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 maand na de therapie. Bij gebruik van orale anticonceptiva tevens een barrièremiddel toevoegen, omdat encorafenib de werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderen; ook kan worden gekozen voor een alternatieve anticonceptiemethode.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (temsirolimus). De belangrijkste metaboliet, sirolimus, wordt bij dieren uitgescheiden in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Gezien het werkingsmechanisme kan een risico voor de zuigeling niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor sirolimus of polysorbaat 80;
bij mantelcellymfoom: matige of ernstige leverinsufficiëntie.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

De kans op cerebrale bloedingen is groter bij tumoren/metastasen in het centrale zenuwstelsel en/of bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia.

Bloedbeeldafwijkingen: vooral bij mantelcellymfoom komen CTCAE graad 3 en 4 trombocytopenie en/of neutropenie voor. Bij beide indicaties is anemie gemeld. Toepassing van temsirolimus bij een baseline neutropenie geeft meer kans op febriele neutropenie. Daarom vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna een volledige bloedtelling uitvoeren.

Longaandoeningen: in verband met de kans op een interstitiële longaandoening (pneumonitis) wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling een CT-scan van de longen of radiografie van de thorax uit te laten voeren. Overweeg periodieke vervolgonderzoeken. Laat de patiënt zich direct melden bij nieuw ontstane of verergerende ademhalingssymptomen. Overweeg bij klinisch significante ademhalingssymptomen de behandeling te onderbreken tot na herstel van de symptomen en verbetering van de radiografische beelden. Overweeg bij de differentiële diagnostiek ook de mogelijkheid van een opportunistische infectie zoals Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP). Bij toepassing van corticosteroïden profylaxe tegen PCP overwegen.

Leverfunctie: bepaal vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna ASAT- en bilirubinespiegels. Aangezien temsirolimus voornamelijk via de lever wordt geklaard, kan dosisaanpassing nodig zijn bij verminderde leverfunctie (zie de rubriek Dosering).

Metabole stoornissen: tijdens de behandeling kunnen hyperglykemie en hyperlipidemie optreden. In de klinische onderzoeken kwam hyperglykemie bij ca. 26% (niercelcarcinoom) en 11% (mantelcellymfoom) van de patiënten voor. Laat de patiënt zich melden indien symptomen van hyperglykemie (dorst, polyurie) optreden. Therapie met bloedglucoseverlagende geneesmiddelen (of een aanpassing ervan) kan nodig zijn. Hyperlipidemie kwam in de klinische onderzoeken voor bij ca. 27% (niercelcarcinoom) en 9% (mantelcellymfoom) van de patiënten. Vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling serumcholesterol en triglyceriden bepalen. Behandeling met of aanpassing van lipidenverlagende middelen kan nodig zijn.

Overgevoeligheids-/infusiereacties kunnen ernstig zijn en tijdens de eerste infusie optreden, maar ook tijdens de daarop volgende infusies. Staak de infusie als ondanks premedicatie een overgevoeligheidsreactie optreedt en observeer de patiënt ten minste 30–60 minuten (afhankelijk van de ernst van de reactie). Bij ernstige of levensbedreigende reacties afwegen of voortzetting van de behandeling nog geïndiceerd is. Circa 30 minuten vóór hervatting van de behandeling een H₁-receptor-antagonist en een H₂-receptorantagonist (famotidine 20 mg) toedienen. Eventueel corticosteroïden toedienen. De infusie voortzetten met een lagere infusiesnelheid (tot 60 min) en deze afronden binnen 6 uur na bereiding van het infuus. Bij toepassing van (oraal) sirolimus (de actieve metaboliet van temsirolimus) zijn o.a. de volgende ernstige overgevoeligheidsreacties gezien: anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, vasculitis en exfoliatieve dermatitis.

In verband met een vertraagde wondgenezing voorzichtig zijn bij gebruik tijdens de peri-operatieve periode.

Secundaire maligniteiten: vanwege een verhoogde kans op de ontwikkeling van een lymfoom en huidmaligniteiten de patiënt adviseren blootstelling aan zonlicht en UV-stralen te beperken.

Ethanol: temsirolimus bevat na de eerste verdunning ethanol 35% v/v, dat is per 25 mg temsirolimus equivalent aan ca. 18 ml bier of ca. 7 ml wijn; houd hier rekening mee bij o.a. een leveraandoening, epilepsie, een voorgeschiedenis van alcoholisme, zwangerschap, lactatie of bij gebruik van sommige andere geneesmiddelen (zie de rubriek Interacties).

Propyleenglycol: temsirolimus bevat propyleenglycol; bij een verminderde nier- of leverfunctie alleen toepassen onder extra controle op achteruitgang. Wees eveneens voorzichtig bij kinderen < 5 jaar, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Er is geen relevant gebruik van temsirolimus bij kinderen voor behandeling van niercelcarcinoom of mantelcellymfoom.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hypertensie komt zeer vaak voor. Reacties van CTCAE graad 3–4 kwamen in de klinische onderzoeken voor. De mediane tijd tot de eerste symptomen van hypertensie varieert van 16 dagen tot 5 weken. . Bij slecht gecontroleerde hypertensie zijn ernstige complicaties gemeld waaronder aortadissectie. Vóór aanvang van de behandeling moet de bloeddruk goed onder controle zijn en moet de patiënt zonodig gedurende ten minste één week op een stabiele dosis antihypertensivum zijn ingesteld. Na aanvang van de behandeling de bloeddruk controleren na 1 week, vervolgens elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna maandelijks. Het is belangrijk een eventuele bloeddrukverhoging zo snel mogelijk op te sporen om onderbreking van de behandeling en dosisverlagingen zoveel mogelijk te vermijden. Antihypertensieve medicatie instellen, zodra een verhoogde bloeddruk wordt waargenomen bij een daarvoor normotensieve patiënt. Zie hiervoor ook de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.4, tabel 2). Wees bij de combinatiebehandeling (lenvatinib + everolimus) echter voorzichtig met geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem vanwege meer kans op acuut nierfalen.

Hartaandoeningen: wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokalïemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Vóór aanvang van de behandeling het ECG controleren en eventuele elektrolytafwijkingen corrigeren; overweeg ook tijdens de behandeling periodiek de elektrolyten en het ECG te bepalen. De mediane tijd tot de eerste symptomen van bv. hypocalciëmie is 28 weken (niercelcarcinoom) en 11 weken (schildkliercarcinoom). Controleer tevens op het ontstaan van symptomen of verschijnselen van hartfalen.

Tijdens de behandeling zijn bloedingen en trombo-embolieën waargenomen; wees voorzichtig bij bestaande risicofactoren hiervoor. Lenvatinib is niet onderzocht bij patiënten die een arteriële trombo-embolie hadden doorgemaakt in de 6 maanden voorafgaand aan de behandeling; bij deze patiënten voorzichtig zijn. De mediane tijd tot eerste symptomen van een bloeding is ca. 10-12 weken. Bij bestaande levercirrose screenen op slokdarmspataderen; deze eerst behandelen vóór het beginnen van de behandeling met lenvatinib. Bij sommige patiënten met hersenmetastasen is een fatale intracraniële bloeding ontstaan. Verder zijn ernstige tumorgerelateerde bloedingen gezien. Ernstige en fatale bloedingen in de halsslagaders zijn vaker waargenomen; neem voorafgaand aan de behandeling de graad van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (zoals de halsslagader bij schildkliercarcinoom) in overweging in verband met de kans op een ernstige bloeding door inkrimping/necrose van de tumor door de behandeling met lenvatinib. Andere voorbeelden van mogelijke bloedingen door tumorinkrimping zijn die bij tracheo-oesofageale fistels. Ook zijn bloedingen gemeld in de longen, trachea en buik.

Aneurysma's en arteriële dissecties: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met lenvatinib is geïndiceerd.

Schildklieraandoeningen: lenvatinib vermindert de exogene schildkliersuppressie. Controleer voorafgaand aan de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de TSH-spiegel en pas zonodig de dosis schildklierhormoon aan.

Hepatotoxiciteit: de leverfunctie (leverenzymen en bilirubine) controleren vóór aanvang van de behandeling, vervolgens elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna maandelijks. De mediane tijd tot eerste symptomen van een leverreactie varieert van 7-12 weken. . Toxiciteit van graad 3 of hoger treedt op bij 3–5 % van de patiënten. Leverfalen (met fatale afloop) is gemeld bij aanwezigheid van progressieve levermetastasen. Bij hepatocellulair carcinoom nauwgezet monitoren op verslechtering van de leverfunctie zoals hepatische encefalopathie en leverfalen; risicofactoren voor het ontstaan van deze complicaties zijn een ernstiger leverfunctiestoornis en/of grotere levertumorlast voor aanvang van de behandeling en voor hepatische encefalopathie tevens een leeftijd ≥ 75 jaar. Bij een reeds aanwezige leverfunctiestoornis de aanvangsdosis verminderen; zie rubriek Dosering.

Fistels: komen zowel gastro-intestinaal als buiten het maag-darmstelsel voor. Pneumothorax is gemeld al dan niet met een duidelijk bewijs voor een bronchopleurale fistel. Soms kwamen fistels of pneumothorax voor in combinatie met tumorregressie of necrose. Start geen behandeling bij aanwezigheid van een fistel om verergering te voorkómen. Risicofactoren voor het ontstaan van fistels zijn o.a. een eerdere operatie of lokale radiotherapie; ook longmetastasen kunnen het risico op pneumothorax vergroten. Net als andere proteïnekinaseremmers kan lenvatinib een negatief effect hebben op de wondgenezing.

Vanwege een mogelijk vertraagde wondgenezing lenvatinib tijdelijk onderbreken indien een ingrijpende operatie nodig is. Het is niet onderzocht wanneer lenvatinib weer kan worden hervat ná zo'n operatie.

Nierfunctiestoornissen en nierfalen zijn gemeld. Een grote risicofactor hiervoor is dehydratie en/of hypovolemie veroorzaakt door gastro-intestinale toxiciteit. Stel een optimale behandeling in voor misselijkheid, braken en diarree, voordat de behandeling wordt onderbroken of de dosis wordt verlaagd. Proteïnurie komt zeer vaak voor tijdens de behandeling 26–34%); toxiciteit van graad 3 en hoger komt bij ca. 6–14% van de patiënten voor. De mediane tijd tot de eerste symptomen is 6–7 weken. Controleer regelmatig op proteïnurie. De behandeling definitief staken bij optreden van een nefrotisch syndroom.

Gastro-intestinale toxiciteit: diarree komt zeer vaak voor tijdens de behandeling; graad 3 of hoger treedt op bij ca. 21% (niercelcarcinoom), 9% (schildkliercarcinoom) en 4% (hepatocellulair carcinoom) van de patiënten. Medische behandeling van diarree tijdig instellen om dehydratie te voorkómen. Dehydratie is een risicofactor voor o.a. nierfalen. Risicofactoren voor het ontstaan van gastro-intestinale perforatie of fistels zijn o.a. een eerdere abdominale ingreep of lokale radiotherapie.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) kan tot uiting komen als hoofdpijn, convulsies, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele of neurologische stoornissen. Ook kan lichte tot ernstige hypertensie optreden.

Osteonecrose van de kaak (ONJ) is gemeld. Overweeg een tandheelkundig onderzoek of preventieve tandheelkundige behandeling voorafgaand aan de behandeling met lenvatinib, omdat een invasieve tandheelkundige behandeling een risicofactor is voor (ONJ).

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (≥ 75 jaar), bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg en bij patiënten met een andere etnische afkomst dan blank of Aziatisch. Overigens wordt lenvatinib gemiddeld genomen minder goed verdragen door oudere patiënten of door Aziatische patiënten. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Op grond van onderzoek bij dieren wordt om veiligheidsredenen gebruik bij kinderen < 2 jaar ontraden. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ECOG performance status ≥ 2. Ook zijn er geen gegevens over gebruik direct na gebruik van sorafenib of andere behandelingen tegen kanker; mogelijk is er een risico van bijkomende toxiciteit, in klinisch onderzoek werd een 'wash out' periode van ten minste 4 weken aangehouden.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid en veiligheid van encorafenib is alleen vastgesteld bij melanoomtumoren die BRAF V600E- en V600K-mutaties tot expressie brengen of bij patiënten met colorectale tumoren die de BRAF V600E-mutatie tot expressie brengen. De combinatie niet gebruiken bij wild-type BRAF maligne melanomen, wild-type BRAF colorectale carcinomen of wild-type BRAF NSCLC. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij patiënten die ziekteprogressie vertonen na eerder gebruik van een BRAF-remmer bij niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600 mutatie; mogelijk is binimetinib+encorafenib bij deze patiënten minder werkzaam.

Bepaal de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) vóór aanvang van de behandeling, 1 maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden tijdens de behandeling en op klinische indicatie, met behulp van een ECG of MUGA-scan. Een aanpassing van de behandeling kan nodig zijn. De veiligheid van binimetinib+encorafenib is niet vastgesteld bij een basislijn-LVEF < 50% of lager dan de institutionele LLN; wees extra voorzichtig hierbij.

Als BRAF-remmer heeft encorafenib de potentie een QT-verlenging te veroorzaken; dit is nog niet voldoende onderzocht. Daarom vooralsnog vóór aanvang van de behandeling, 1 maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden tijdens de behandeling en op klinische indicatie het ecg controleren. Voorts vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de serumelektrolyten controleren (calcium, magnesium en kalium) en zo nodig corrigeren. Let ook op andere risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, hartfalen, congenitaal of verworven QT-verlenging, en combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval belangrijk verlengen.

De leverfunctie bepalen Vóór aanvang van de behandeling en maandelijks gedurende de eerste 6 maanden en daarna op klinische indicatie. Een aanpassing van de behandeling kan nodig zijn. Encorafenib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd; bij een verminderde leverfunctie kan de blootstelling aan encorafenib belangrijk stijgen. Bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15) wordt (mede door gebrek aan gegevens) gebruik van encorafenib niet aanbevolen; bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) lager doseren (zie de rubriek Doseringen) en daarbij tevens extra letten op toxiciteit door encorafenib (bv. uitvoeren leverfunctietesten en ECG-beoordelingen).

Nieuwe cutane en niet-cutane primaire maligniteiten zijn gemeld (zie de rubriek Bijwerkingen). Voer dermatologische evaluaties uit vóór aanvang van de behandeling, elke 2 maanden tijdens de behandeling en tot 6 maanden na staken van de behandeling. Laat de patiënt zich direct melden bij het ontstaan van nieuwe huidlaesies. Voorts een onderzoek van het hoofd en de nek, een CT-scan van de borst/het abdomen, anale en bekkenonderzoeken uitvoeren en een volledig bloedbeeld bepalen vóór aanvang van, tijdens en aan het eind van de behandeling en indien klinisch aangewezen. Overweeg de therapie definitief te staken bij de ontwikkeling van RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten.

Het tumorlysissyndroom is gemeld in combinatie met binimetinib. Risicofactoren zijn o.a. een hoge tumorlast, bestaande nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie en hypotensie. Controleer deze patiënten nauwgezet en overweeg profylactische hydratie.

Oculaire toxiciteit, zoals uveïtis, iridocyclitis en iritis kunnen optreden en door binimetinib ook retinale pigmentepitheelloslating (RPED) en retinale veneuze occlusie (RVO). Beoordeel tijdens ieder consult op symptomen van nieuwe of verslechterende visuele stoornissen zoals verminderd centraal zicht, wazig zien of verlies van gezichtsvermogen; raadpleeg zo nodig een oogarts. Laat de patiënt zich direct melden wanneer afwijkingen in het gezichtsvermogen verergeren of nieuwe ontstaan. De veiligheid bij risicofactoren voor RVO (bv. oculaire hypertensie, onvoldoende behandeld glaucoom, onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus of een geschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen) is niet vastgesteld. Gebruik van binimetinib bij een geschiedenis van RVO wordt niet aanbevolen.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij hersenmetastasen bij de indicaties melanoom en NSCLC. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15). De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met temsirolimus contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

o.a. nier- en hartfalen.

Voor meer informatie over een vergiftiging met lenvatinib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij 600–800 mg 1 ×/dag is nierdisfunctie waargenomen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met encorafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Temsirolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12. Dit eiwit-temsirolimuscomplex remt vervolgens de activiteit van 'mechanistic target of rapamycin' (mTOR), een proteïnekinase van de PIKK-familie. mTOR reguleert het metabolisme, de groei en proliferatie van cellen. In vitro veroorzaakt temsirolimus bij een hoge concentratie (10-20 micromol/l), ook in afwezigheid van FKBP-12, complete celgroeiremming. Het anti-angiogene effect van temsirolimus is het gevolg van verminderde aanmaak van hypoxie-inducerende factoren (HIF) in tumorcellen. Hierdoor wordt onder andere de productie van VEGF en het vooral bij niercelcarcinoom actieve proces van vaatvorming in de tumor verstoord.

Kinetische gegevens

V _d	2,46 l/kg (volbloed).
Overig	bij de verdeling bindt temsirolimus vooral aan erytrocyten.
Metabolisering	voornamelijk in de lever tot o.a. het even sterk werkzame sirolimus. Sirolimus wordt verder uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Eliminatie	voornamelijk met de feces (78%) en met de urine (5%).
T _1/2el	ca. 18 uur (temsirolimus) en 73 uur (sirolimus).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Lenvatinib is een meervoudige angiokinaseremmer die kinaseactiviteit blokkeert van receptoren van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR 1-3), de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1-4, KIT en RET, en receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide receptoren ('platelet-derived growth factor') PDGFR α. Lenvatinib heeft hierdoor anti-angiogene eigenschappen en remt (in vitro) de tumorgroei.

Kinetische gegevens

T _max	1–4 uur.
F	ca. 85%.
V _d	0,6–1,7 l/kg.
Eiwitbinding	98–99%, hoofdzakelijk aan albumine, daarnaast aan α₁-zure glycoproteïne en γ-globuline.
Metabolisering	gedeeltelijk, via diverse mechanismen (CYP3A4 en een aanzienlijk deel niet-CYP-gemedieerde routes).
Eliminatie	met de feces ca. 67%, met de urine ca. 25%.
T _1/2el	ca. 28 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Encorafenib is een krachtige en zeer selectieve ATP-competitieve RAF-kinaseremmer. Het onderdrukt de RAF/MEK/ERK-signaalroute in tumorcellen die verschillende gemuteerde vormen van BRAF-kinase tot expressie brengen (V600E, D en K). Het remt niet de RAF/MEK/ERK-signaalroute in tumorcellen die wild-type BRAF tot expressie brengen. Combinatie met binimetinib (een MEK-remmer) of met cetuximab (een EGFR-remmer) versterkt de antitumoractiviteit.

Kinetische gegevens

T _max	1,5–2 uur.
V _d	ca. 3,2 l/kg.
Metabolisering	uitgebreid vnl. door CYP3A4, daarnaast ook door CYP2C19 en CYP2D6.
Eliminatie	in dezelfde mate zowel met de urine als de feces, vnl. als metaboliet. Vanwege de matige eiwitbinding wordt met hemodialyse waarschijnlijk maar een beperkte hoeveelheid encorafenib verwijderd.
T _1/2el	ca. 6 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

temsirolimus

lenvatinib

encorafenib

Samenstelling

Torisel XGVS Pfizer bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Kisplyx (als mesilaat) XGVS Eisai

Lenvima (als mesilaat) XGVS Eisai

Uitleg symbolen

Samenstelling

Braftovi XGVS Pierre Fabre Benelux

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Advies

Indicaties

Indicaties

Kisplyx

Lenvima

Indicaties

Doseringen

Gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC)

Volwassenen (incl. ouderen)

Mantelcellymfoom (MCL)

Volwassenen (incl. ouderen)

Doseringen

Niercelcarcinoom

Volwassenen

Schildkliercarcinoom

Volwassenen

Hepatocellulair carcinoom

Volwassenen

Endometriumcarcinoom

Volwassenen

Doseringen

Melanoom of NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

Gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Combinatietherapie met binimetinib

Combinatietherapie met cetuximab

Interacties

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Overdosering

Symptomen

Overdosering

Symptomen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Kosten