Samenstelling

Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Tenofovirdisoproxil is een NRTI. Tenofovirdisoproxil is als onderdeel van een combinatiebehandeling eerste keus bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Tenofovirdisoproxil geeft meer kans op nier- en bottoxiciteit dan tenofoviralafenamide, maar is minder dan tenofoviralafenamide gerelateerd aan verhoogde waarden van de serumlipiden.

De behandeling van chronische hepatitis B bestaat uit entecavir of tenofovirdisoproxil of tenofoviralafenamide of, in selecte gevallen, peginterferon α.

Aan de vergoeding van tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Emtricitabine is een NRTI. Als onderdeel van een combinatiebehandeling met andere antiretrovirale middelen is het eerste keus bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van emtricitabine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Lamivudine is een NRTI. Als onderdeel van een combinatiebehandeling met andere antiretrovirale middelen is het eerste keus bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Lamivudine wordt afgeraden als behandeling van chronische hepatitis B, vanwege het grote risico op antivirale resistentie. Overweeg switchen naar entecavir, tenofovirdisoproxil(fumaraat) of tenofoviralafenamide bij patiënten die reeds met lamivudine worden behandeld.

Aan de vergoeding van lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij:
  • volwassenen, zowel 'therapie-naïef' als eerder met andere antiretrovirale middelen behandeld;
  • kinderen van 2–18 jaar met NRTI-resistentie of toxiciteit die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluiten.
• Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
  • gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose;
  • gedecompenseerde leverziekte;
  • aangetoond lamivudineresistent hepatitis B-virus.
• Behandeling van chronische hepatitis B bij kinderen van 2–17 jaar met:
  • gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden of histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Zie voor meer informatie over de behandeling van een kind met hepatitis B, de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Kinderen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie
• hepatitis B

Indicaties

Bij volwassenen en kinderen met een leeftijd ≥ 4 maanden:

• Behandeling van een HIV-1 infectie, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

Behandeling van:

• HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, bij volwassenen en kinderen (Epivir, lamivudine);
• Chronische hepatitis B bij volwassenen met:
  • gecompenseerde leverziekte, met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde waarden in het serum van ALAT-spiegels én histologische tekenen van actieve leverontsteking en/of fibrose, indien het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet mogelijk óf niet geschikt is (Zeffix, lamivudine);
  • gedecompenseerde leverziekte, in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine (Zeffix, lamivudine).

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie
• hepatitis B

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Elk afgestreken schepje granules (= één gram granules) bevat 33 mg tenofovirdisoproxil.

Behandelduur bij chronische hepatitis B (volwassenen en kinderen):

• De optimale duur is niet bekend;
• Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten tot:
  • ten minste gedurende 12 maanden nadat HBe-seroconversie is bevestigd (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van anti-HBe in twee opeenvolgende serummonsters met een tussenperiode van ten minste 3-6 maanden) óf;
  • HBs-seroconversie óf;
  • verlies van de werkzaamheid.
• Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten tot:
  • HBs-seroconversie óf;
  • er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid.
• Het staken van de behandeling kan bij HBeAg-negatieve patiënten ook overwogen worden nadat stabiele virologische suppressie is bereikt (d.w.z. ten minste gedurende 3 jaar), mits serum-ALAT en HBV-DNA spiegels na het staken regelmatig gecontroleerd worden om virologische terugval te kunnen waarnemen.
• In het algemeen: bij langdurige behandeling (> 2 jaar) regelmatig herbeoordelen om te bevestigen dat het voortzetten van de behandeling met tenofovirdisoproxil nog passend is voor de patiënt.

Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde nierfunctie

• Volwassenen:
  • dosering d.m.v. tabletten: creatinineklaring 30–49 ml/min één tablet van 245 mg om de 48 uur; creatinineklaring 10–29 ml/min een tablet van 245 mg om de 72 tot 96 uur. Hemodialyse*:één tablet van 245 mg om de 7 dagen na voltooiing van een hemodialysesessie. *Hierbij is uitgegaan van drie hemodialysesessies per week van ieder ca. 4 uur, of na 12 uur cumulatieve hemodialyse.
  • dosering d.m.v. granules: creatinineklaring 30–49 ml/min: 132 mg (4 schepjes) 1×/dag; creatinineklaring 20–29 ml/min: 65 mg (2 schepjes) 1×/dag; creatinineklaring 10–19 ml/min: 33 mg (1 schepje) 1×/dag; hemodialysepatiënten: 16,5 mg (½ schepje) na voltooiing van elke 4 uur durende hemodialysesessie.
  • Er zijn geen dosisaanbevelingen/intervalaanpassingen voor non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min.
• Kinderen: Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aangeraden bij kinderen met een nierfunctiestoornis.

Vergeten dosis: deze kan alsnog binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip met voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen.

Bij braken binnen 1 uur na inname, een nieuwe tablet laten innemen. Indien de patiënt ná 1 uur na inname overgeeft, hoeft géén nieuwe dosis ingenomen te worden.

Na staken behandeling bij hepatitis B: Als de behandeling met tenofovirdisoproxil wordt gestaakt bij patiënten met chronische hepatitis B, met of zonder gelijktijdige infectie met HIV, deze nauwlettend controleren op tekenen van exacerbatie van hepatitis.

Toedieningsinformatie:

• Innemen met voedsel.
• Bij kleinere kinderen en slikproblemen de granules gebruiken; in uitzonderlijke gevallen kan de tablet worden opgelost in minstens 100 ml vloeistof (bv. water, sinaasappel- of druivensap).
• De granules mengen met zacht voedsel waarop niet gekauwd hoeft te worden (bv. yoghurt, appelmoes, babyvoeding) en dit direct innemen. Gebruik één eetlepel (= ca. 15 ml) voeding per toe te dienen schepje granules.
• De granules niet mengen met vloeistoffen.

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.

Vergeten dosis: deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen opgemerkt wordt. Is er meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Bij het wisselen tussen de drank en de tablet, de doseringsaanbevelingen opvolgen die specifiek bij die formulering horen.

Epivir: bij kinderen die ten minste 14 kg wegen en bij volwassenen bij voorkeur de tablet geven, omdat bij gebruik van de drank lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale resistentie zijn gemeld.

Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig, aangezien gegevens van patiënten met een matig tot ernstige leverfunctiestoornis geen significante beïnvloeding van de farmacokinetiek laten zien.

Toedieningsinformatie: voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, de drank gebruiken of eventueel de tabletten fijnmaken en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof vermengen; daarna het mengsel onmiddellijk innemen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid, braken. Duizeligheid. Asthenie. Huiduitslag. Hypofosfatemie.

Vaak (1-10%): buikpijn, flatulentie. Hoofdpijn, vermoeidheid. Verhoogde transaminasewaarden.

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Rabdomyolyse, spierzwakte. Verhoogde serumcreatininewaarde, hypokaliëmie, proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi).

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. (Acuut) nierfalen, acute tubulaire necrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt zelden bij aan fracturen). Lactaatacidose.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus).

Gemeld zijn gevallen van osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Bij kinderen is afname van de botmineraaldichtheid gemeld, daarnaast komt proximale tubulopathie bij hen vaker voor.

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Diarree, misselijkheid. Verhoogd creatinekinase. Bij kinderen: hyperpigmentatie (ca. 32%, m.n. aan handpalmen en voetzolen, verder asymptomatisch).

Vaak (1-10%): duizeligheid, pijn, asthenie, slapeloosheid, abnormale dromen. Dyspepsie, braken, buikpijn. Jeuk, huiduitslag (maculopapuleus, vesiculobulleus, pustuleus, urticaria), allergische reactie, hyperpigmentatie. Neutropenie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, verhoogde serumlipasespiegels en (pancreas)amylasespiegels, afwijkende leverfunctiewaarden (m.n. verhoging ALAT, ASAT, bilirubine). Bij kinderen: anemie (9,5%; bij volwassenen minder frequent, 0,5–1%).

Soms (0,1-1%): angio-oedeem.

Verder is gemeld: gewichtstoename.

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Bij het starten van cART bij ernstige immuundeficiëntie kan het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) optreden, waarbij ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) kunnen ontstaan, soms vele maanden na aanvang van de behandeling.

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Bij HIV-infectie:

Vaak (1-10%): vermoeidheid, malaise, koorts. Hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, buikkrampen, diarree. Hoesten, neusklachten. Spierpijn. Huiduitslag, alopecia.

Soms (0,1-1%): neutropenie, anemie, trombocytopenie. (Tijdelijke) verhoging van serumleverenzymen (ASAT, ALAT).

Zelden (0,01-0,1%): hepatitis. Verhoging van serumamylasespiegels, pancreatitis. Rabdomyolyse. Angio-oedeem.

Zeer zelden (< 0,01%): 'pure red cell'-aplasie. Perifere neuropathie, paresthesie. Lactaatacidose.

Verder zijn gemeld: toename in serumlipiden- en bloedglucosespiegels, gewichtstoename.

Na aanvang van antiretrovirale combinatietherapie (cART) bij een ernstige immuundeficiëntie kan het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) optreden. Ook kunnen in dit kader auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering, de tijd tot optreden van de ziekte is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Bij HBV-infectie:

Zeer vaak (> 10%): verhoging ALAT-waarde.

Vaak (1-10%): huiduitslag, jeuk. Verhoging CK-waarde, spieraandoeningen inclusief spierpijn en spierkrampen.

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem.

Zeer zelden (< 0,01%): lactaatacidose.

Verder zijn gemeld: trombocytopenie, rabdomyolyse.

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Zie voor de interacties van tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Interacties

Bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie worden geëlimineerd is een verhoging van de plasmaspiegels van zowel emtricitabine als toegediend geneesmiddel mogelijk. Er is geen ervaring met gelijktijdige toediening van cytidine-analogen; gelijktijdige toediening met lamivudine wordt niet aanbevolen.

Zie meer informatie over de interacties van emtricitabine de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Interacties

Via beïnvloeding van actieve secretie door de nieren kunnen bij combinatie met emtricitabine (en andere cytidine analoga) de plasmaspiegels van zowel lamivudine als emtricitabine stijgen; de combinatie vermijden.

Trimethoprim verhoogt via beïnvloeding van de actieve secretie door de nieren de blootstelling aan lamivudine met ca. 40%; gelijktijdige toediening met hoge doses (zoals bij de behandeling van een Pneumocystis jiroveci-pneumonie met cotrimoxazol) vermijden. Bij lagere dosering is alleen dosisaanpassing van lamivudine nodig indien er sprake is van een verminderde nierfunctie.

Lamivudine vermindert mogelijk de werkzaamheid van cladribine (door remming van de intracellulaire fosforylering van cladribine); gelijktijdige toediening vermijden.

De AUC en C_max van lamivudine dalen bij gelijktijdige toediening van sorbitol; vermijd chronisch gebruik van sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of suikeralcoholen (zoals mannitol, lactitol of xylitol). Als de combinatie noodzakelijk is, overwegen de HIV-1/HBV 'viral load' frequenter te controleren.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van lamivudine de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Zwangerschap

Tenofovirdisoproxil passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens blijkt uit ruime ervaring (> 1000 zwangerschapsuitkomsten) dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is.

Farmacologisch effect: Nefrotoxiciteit is mogelijk. Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: HIV-infectie: Kan volgens de Amerikaanse perinatale HIV-richtlijn als onderdeel van CART worden gebruikt. HBV-infectie: Kan worden gebruikt. Vanwege de potentiële nefrotoxiciteit: controle van de nierfunctie wordt aanbevolen (bij beide indicaties). Indien een kind dat in utero is blootgesteld aan tenofovir relevante symptomen vertoont, het kind klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

Overig: HBV-infectie: Aangetoond is dat toediening van tenofovirdisoproxil in het 3^e trimester aan de moeder, de kans op overdracht van HBV op het kind verkleint, naast de toediening van hepatitis B-immunoglobuline en vaccin aan de zuigeling. In 3 gecontroleerde klinische onderzoeken bij zwangere vrouwen met chronische hepatitis B is tenofovirdisoproxil eenmaaldaags (245 mg) toegediend aan > 320 vrouwen, vanaf 28-32 weken zwangerschap tot 1-2 maanden post partum. De vrouwen en hun zuigelingen werden tot maximaal 12 maanden na de bevalling opgevolgd. Naar aanleiding van de gegevens van deze onderzoeken zijn geen veiligheidssignalen waargenomen. Voor meer informatie over de behandeling van hepatitis B tijdens de zwangerschap zie de pagina zwangere vrouwen op HBVrichtsnoer.nl

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten bij de mens duiden er niet op dat emtricitabine leidt tot afwijkingen of foetaal/neonataal toxisch is. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie, hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Het kind dat in utero is blootgesteld aan emtricitabine en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Lamivudine passeert de placenta.

Teratogenese: Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5200 met blootstelling in het 1^e trimester en > 1000 met blootstelling in het 2^e en 3^e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale beschadiging kunnen veroorzaken.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie, hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Kan worden gebruikt.

Overig: Het kind dat in utero is blootgesteld aan lamivudine en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Een nadelig effect van tenofovir op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Ook borstvoeding door vrouwen met een HBV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HBV te voorkómen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Daarnaast is er onvoldoende bekend over de effecten van emtricitabine op de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in een concentratie gelijk aan die in het serum. De resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.

Farmacologisch effect: Er is ruime ervaring met lamivudine tijdens de lactatie, hierbij zijn geen nadelige effecten bij de zuigeling gezien.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bij gebruik wegens een HBV-infectie: lamivudine kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Bij HBV-overdracht door de moeder, ondanks adequate profylaxe, overwegen de borstvoeding te staken om de kans op het ontstaan van lamivudineresistente mutanten in het kind te reduceren.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen (klinisch relevante) contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij chronische hepatitis B:

Aan elke HVB-geïnfecteerde patiënt voorafgaand aan de behandeling een HIV-test aanbieden.

Kinderen: De beslissing om een kind te behandelen afwegen op basis van de behoefte van de individuele patiënt en op basis van de waarde van de histologische informatie die voor aanvang beschikbaar is. Bij kinderen met gecompenseerde leverziekte dient het serum-ALAT voorafgaand aan de behandeling ten minste gedurende 6 maanden (bij HBeAg-positieve ziekte) of 12 maanden (bij HBeAg-negatieve ziekte) aanhoudend verhoogd te zijn. De voordelen van virologische suppressie op de lange termijn met een voortgezette behandeling moeten worden afgewogen tegen de risico's van langdurige behandeling, inclusief de kans op onstaan van resistent hepatitis B-virus en de onzekerheden op de lange termijn betreffende nier- en bottoxiciteit. Raadpleeg zo nodig klinisch relevante richtlijnen op dit gebied.

Bij HIV:

Tenofovirdisoproxil niet toepassen bij patiënten die eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen en die tevens stammen met de K65R-mutatie bevatten.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij beide indicaties:

Nierfunctie: Wees voorzichtig bij een nierfunctiestoornis. Controleer de nierfunctie (serumcreatinine én -fosfaat) vóór de start en tijdens de behandeling: na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden en daarna elke 3 tot 6 maanden indien géén sprake is van risicofactoren; bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis vaker controleren. Start de behandeling niet bij kinderen met een nierfunctiestoornis; staak de behandeling indien zich bij kinderen een nierfunctiestoornis ontwikkelt. Bij volwassenen bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte tot < 0,32 mmol/l overwegen de behandeling tijdelijk te staken. Als het serumfosfaatgehalte bij volwassen daalt tot < 0,48 mmol/l, en bij afname van de creatinineklaring < 50 ml/min; binnen één week de nierfunctie herbeoordelen incl. glucose- en kaliumgehalte in het bloed en glucose in de urine (met het oog op proximale tubulopathie). Dit ook doen als het serumfosfaatgehalte bij kinderen < 0,96 mmol/l daalt. Indien er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, overleggen met een nefroloog over onderbreking van de behandeling. Overweeg het onderbreken van de behandeling als bij volwassen de nierfunctie progressief afneemt zonder andere verklaring; bij kinderen de behandeling altijd staken bij de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis. Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of indien nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks het staken van tenofovirdisoproxil.

Exacerbaties van hepatitis B tijdens en na behandeling: Wees voorzichtig bij leverfunctiestoornissen. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C (co-infectie) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Er zijn slechts weinig gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij levertransplantatiepatiënten en gedecompenseerde leverziekte met een Child-Pughscore > 9 bij een hepatitis B infectie; controleer vanwege meer kans op lever- en nierbijwerkingen, nauwlettend de lever-, gal- en nierparameters. Wees ook voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas) of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Bij een verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen. Behandeling met nucleoside-analoga onderbreken bij progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels of symptomen van hyperlactatemie en/of metabole/lactaatacidose. Het staken van de behandeling kan in geval van gelijktijdige HIV/HBV infectie leiden tot ernstige exacerbaties van hepatitis; controleer patiënten gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de therapie klinisch en middels laboratoriumonderzoek.

Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld met tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.

Overweeg controle van nuchtere glucose- en lipidenspiegels.

Bot- en niertoxiciteit, waaronder een vermindering van de botmineraaldichtheid is waargenomen, dit komt meer voor in combinatie met een versterkte HIV-proteaseremmer. Er lijkt echter geen toegenomen kans op fracturen of aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen; overweeg bij personen met osteoporose en een groot risico op fracturen echter een ander behandelschema. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de lange termijn effecten van bot- en niertoxiciteit door tenofovir; bovendien is de reversibiliteit van niertoxiciteit is nog onvoldoende vastgesteld. Wees echter toch bedacht op osteonecrose als gevolg van het toepassen van cART, bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Onderzoeksgegevens en ervaring: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D-virus. De farmacokinetiek is niet onderzocht bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min/1.73 m² en niet bij dialysepatiënten. De farmacokinetiek bij kinderen met een nierfunctiestoornis is eveneens niet onderzocht. Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen of kinderen met chronische hepatitis B die jonger zijn dan 2 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

De M184/V/I mutatie in het HIV-reverse transcriptase kan zorgen voor resistentie tegen emtricitabine; hierbij komt tevens lamivudine kruisresistentie voor.

Leverfunctie, co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV): bij bestaande leverfunctiestoornis, de leverfunctie regelmatig controleren; bij achteruitgang de behandeling tijdelijk óf definitief staken. Door de toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische HBV of HCV is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. De klinische werkzaamheid van emtricitabine bij chronische HBV wordt onderzocht. Na het staken van de behandeling met emtricitabine bij een HIV-infectie met een gelijktijdige chronische HBV-infectie zijn exacerbaties van hepatitis waargenomen, soms met ernstige (gedecompenseerde) leverziekte of leverfalen. Vervolg patiënten met een gelijktijdige infectie klinisch en middels laboratoriumonderzoek gedurende enkele maanden na het staken van de behandeling.

De doseringsadviezen bij ernstige nierfunctiestoornissen zijn gebaseerd op farmacokinetische gegevens en modellen en zijn niet klinisch geëvalueerd. Bij nierfunctiestoornissen en verlengde toedieningsintervallen de klinische respons nauwkeurig evalueren.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Mitochondriale disfunctie is gemeld bij kinderen die in utero en/of postnataal blootgesteld zijn aan nucleoside analoga, zie de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens en ervaring: er zijn geen gegevens over de toepassing bij terminale nieraandoeningen waarbij andere vormen van dialyse dan hemodialyse worden toegepast. Er zijn geen gegevens van toepassing bij kinderen met nierfunctiestoornissen. Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij zuigelingen jonger dan 4 maanden en bij een leeftijd > 65 jaar ontbreken.

Waarschuwingen en voorzorgen

Algemeen:

Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden) de behandeling onmiddellijk staken. Ernstige (soms fataal verlopende) gevallen van lactaatacidose zijn in verband gebracht met pancreatitis, leversteatose, lever- en nierfalen. Staak de behandeling: bij optreden van progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels, symptomatische hyperlactatemie en/of metabole- of lactaatacidose.

Mitochondriale disfunctie is gemeld bij kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga (zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie).

Bij HIV-infectie:

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling

Bij een reeds bestaande leverfunctiestoornis en bij een chronische co-infectie met HBV of HCV neemt de kans op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen toe. Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis nauwlettend controleren; bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken. Bij optreden van pijnlijke en/of stijve gewrichten de diagnose osteonecrose overwegen.

Onderzoeksgegevens en ervaring: er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij kinderen jonger dan 3 maanden.

Bij HBV-infectie:

Tijdens de behandeling minimaal elke 3 maanden ALAT-en HBV-DNA-waarden meten en bij HBeAg-positieve patiënten elke 6 maanden het HBeAg. Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door voorbijgaande toename van de serum-ALAT-waarde. Na starten kan de serum-ALAT-waarde stijgen terwijl de serum HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij gecompenseerde leverziekte gaat zo'n stijging van de serum-ALAT-waarde doorgaans niet vergezeld van een toename van de serum bilirubineconcentraties of van verschijnselen van hepatische decompensatie. Bij langdurige therapie is ontwikkeling van YMDD-mutanten mogelijk, waarbij de serum-ALAT-waarde stijgt en HBV-DNA opnieuw verschijnt; bij ontstaan van YMDD-mutanten verandering naar of toevoeging van een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine overwegen. Na staken van de behandeling kan eveneens een acute exacerbatie optreden met een stijging in zowel de serum-ALAT-waarde als de HBV-DNA-spiegel. Meestal zijn deze exacerbaties, vaak optredend tussen 8–12 weken na de behandeling, spontaan reversibel, maar enkele gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Na staken van de behandeling daarom gedurende ten minste 4 maanden regelmatig ALAT-waarden en bilirubinespiegels bepalen en daarna op klinische indicatie. Er zijn onvoldoende gegevens over het opnieuw opstarten van een behandeling met lamivudine bij een recidiverende hepatitis na de vorige behandeling.

Bij het ondergaan van een transplantatie of bij gedecompenseerde levercirrose is er meer kans op actieve virusreplicatie. Dergelijke patiënten minstens iedere maand controleren op klinische, virologische en serologische parameters geassocieerd met hepatitis B, antivirale respons, lever- en nierfunctie; na eventueel staken van de behandeling tot ten minste 6 maanden hierna blijven controleren op deze parameters.

Behandeling van HBV-infectie met lamivudine monotherapie bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met HIV, maar hiervoor geen therapie nodig hebben, kan resulteren in het ontstaan van een HIV-mutatie.

Onderzoeksgegevens en ervaring: er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij:

• kinderen (< 18 jaar);
• patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HCV of HDV;
• HBeAg-negatieve (pre-core mutante) patiënten;
• patiënten die tevens een immunosuppressieve behandeling ondergaan (incl. chemotherapie).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

toediening tot max. 1200 mg ging gepaard met boven vermelde bijwerkingen.

Therapie

max. 30% van de dosis emtricitabine wordt verwijderd door middel van hemodialyse (in een sessie van 3 uur). Het is niet bekend emtricitabine ook verwijderd kan worden door peritoneale dialyse.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met emtricitabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

o.a. misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, vermoeidheid. Overdosering van NRTI's kan perifere neuropathie of myopathie veroorzaken.

Zie voor meer informatie over symptomen en de behandeling de stofmonografie lamivudine op de website van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (TDF) wordt ook vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide (TAF) minder praktisch is geworden. TDF is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt daarna omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase en HBV-polymerase door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Emtricitabine is een synthetisch nucleoside-analogon (NRTI) van cytosine. Het is werkzaam tegen retrovirussen zoals HIV-type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV). Emtricitabine wordt intracellulair door fosforylering omgezet in emtricitabine-5-trifosfaat, dat de HIV-reverse-transcriptase remt door competitie met het natuurlijk substraat. Het blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Lamivudine (= 3TC) is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV).

Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging.

Bij een hepatitis B-infectie berust het werkingsmechanisme op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

tenofovirdisoproxil hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.

• abacavir (J05AF06) Vergelijk
• emtricitabine (J05AF09) Vergelijk
• lamivudine (J05AF05) Vergelijk
• stavudine (J05AF04) Vergelijk
• zidovudine (J05AF01) Vergelijk

Groepsinformatie

emtricitabine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.

• abacavir (J05AF06) Vergelijk
• lamivudine (J05AF05) Vergelijk
• stavudine (J05AF04) Vergelijk
• tenofovirdisoproxil (J05AF07) Vergelijk
• zidovudine (J05AF01) Vergelijk

Groepsinformatie

lamivudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.

• abacavir (J05AF06) Vergelijk
• emtricitabine (J05AF09) Vergelijk
• stavudine (J05AF04) Vergelijk
• tenofovirdisoproxil (J05AF07) Vergelijk
• zidovudine (J05AF01) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie
• hepatitis B

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie
• hepatitis B

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Kinderformularium (NKFK)