Samenstelling

Obracin (sulfaat) EuroCept bv

Toedieningsvorm
Injectievloeistof
Sterkte
40 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 2 ml

Conserveermiddel: fenol. Bevat tevens: natriummetabisulfiet.

Tobramycine injectie (sulfaat) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Injectievloeistof
Sterkte
10 mg/ml
Verpakkingsvorm
ampul 2 ml
Toedieningsvorm
Injectievloeistof
Sterkte
40 mg/ml
Verpakkingsvorm
ampul 2 ml, 3 ml

Bevat tevens: natriummetabisulfiet.

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

De toepassing van tobramycine dient te worden beperkt tot de kliniek.

Bij acute urineweginfecties is de farmacotherapie gebaseerd op de ernst van de aandoening (wel of geen weefselinvasie), lokale resistentiepatronen en specifieke patiëntkenmerken (leeftijd, geslacht, risicokenmerken). Een cystitis bij gezonde niet-zwangere vrouwen gaat mogelijk vanzelf over; voer daarom een afwachtend beleid. Ga echter bij risicogroepen, waaronder kinderen, direct over tot medicamenteuze therapie om complicaties te voorkomen. De belangrijkste middelen zijn: nitrofurantoïne (1e keus), fosfomycine (2e keus), trimethoprim (3e keus) en bij zwangeren ook amoxicilline/clavulaanzuur (dan 2e keus). Gebruik in geval van weefselinvasie antibacteriële middelen met voldoende weefselpenetratie. Start eventueel, in afwachting van een antibiogram, de behandeling met middelen zoals ciprofloxacine (1e keus), amoxicilline/clavulaanzuur (2e keus) of cotrimoxazol (3e keus) en intramuraal met aminoglycosiden (zoals tobramycine) en cefalosporinen.

Bij een community-acquired pneumonie is behandeling met antibiotica altijd aangewezen. De verwekker van een pneumonie is bepalend voor de keuze van het antibioticum, maar bij een onbekende verwekker is de ernst van de pneumonie bepalend voor de keuze van het antibioticum. Bij behandeling van een milde pneumonie (C(U)RB-65 score: 0-1, PSI klasse: I-II) heeft orale toediening van amoxicilline de voorkeur. Bij een matig-ernstige pneumonie (CURB-65 score: 2, PSI klasse: III–IV) is intraveneuze toediening van benzylpenicilline of amoxicilline aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een normale afdeling wordt behandeld is monotherapie met een i.v. cefalosporine (cefotaxim, ceftriaxon of cefuroxim) aangewezen. Bij een ernstige pneumonie (CURB-65 score: > 2, PSI klasse: V) die op een intensivecare-afdeling wordt behandeld is monotherapie met i.v. moxifloxacine dan wel i.v. combinatietherapie van antibiotica aangewezen (cefotaxim of ceftriaxon of cefuroxim mét ciprofloxacine).

Bij bacteriële huidinfecties komt tobramycine pas voor behandeling in aanmerking op basis van onderzoek naar de aard en de gevoeligheid van de verwekker; dit onderzoek is noodzakelijk bij onvoldoende effect van de middelen die geadviseerd worden voor de initiële empirische behandeling (zie hiervoor de verwijzing).

Indicaties

Kortdurende behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door voor tobramycine gevoelige, m.n. Gram-negatieve micro-organismen en stafylokokken, wanneer andere minder toxische geneesmiddelen gecontra-indiceerd zijn.

In combinatie met andere geschikte antimicrobiële middelen kan tobramycine overwogen worden bij:

  • gecompliceerde urineweginfectie;
  • peritonitis;
  • bacteriële pneumonie;
  • ernstige infecties van huid en subcutis (incl. bij brandwonden).

Gerelateerde informatie

Dosering

De opgegeven parenterale doseringen zijn afkomstig van de werkgroep TDM-monografieën (Therapeutic Drug Monitoring) van de Commissie Analyse en Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA, oktober 2014). Na de eerste dosering (aanvangsdosis) verder doseren op geleide van spiegels. Let hierbij ook op een eventuele vermindering van de nierfunctie tijdens de therapie. ’s Avonds doseren vergroot de kans op nefrotoxiciteit, daarom bij voorkeur 's morgens doseren.

Klap alles open Klap alles dicht

Ernstige (gecompliceerde) infecties:

Volwassenen en kinderen > 16 jaar

Algemene richtlijn: i.v. per infuus of i.m.: 5 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Nierfunctiestoornissen: dezelfde aanvangsdosis geven met een verlengd toedieningsinterval op geleide van het serumcreatininegehalte en de leeftijd; zie TDM monografie tobramycine.

Nierfunctievervangende therapie: Conventionele hemodialyse: 2–3 mg/kg lichaamsgewicht eenmalig na de dialyse; vervolg op geleide van spiegels, richtlijn: 1,5–2 mg/kg na elke dialyse. CAVH(D) en CVVH(D): 4–6 mg/kg eenmalig; vervolg op geleide van spiegels. CAPD (intraperitoneale toediening): Eerste dag 1,7 mg/kg daarna 1×/dag 40 mg in zak (0,6 mg/kg) bij anurie-patiënten (< 100 ml/dag).

Kinderen van 1 maand tot 1 jaar:

4 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Kinderen van 1 jaar tot 10 jaar:

3 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 12 uur.

Kinderen van 10 jaar tot en met 16 jaar:

2,5 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 12 uur.

Neonaten t/m 1 maand:

4 mg/kg lichaamsgewicht per 24 uur óf 5 mg/kg per 36 uur. Bij neonaten vervolgdoses altijd op geleide van spiegels.

Endocarditis:

1 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 12 uur. Bij minder gevoelige micro-organismen overwegen hoger te doseren.

Cystische fibrose:

10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Sepsis/IC-patiënten:

6 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Neutropene patiënten:

3 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 12 uur óf 5 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Behandelduur: zo kort mogelijk; bij voorkeur 7 dagen, tot maximaal 10 dagen.

Toedieningsinformatie: voor intraveneuze toediening de oplossing eerst verdunnen; de inlooptijd van het infuus is 20–60 min.

Aminoglycosiden mogen in een oplossing, bijvoorbeeld in een infuus, niet met β-lactamantibiotica worden vermengd, omdat dan wederzijdse inactivering optreedt.

Bijwerkingen

Vaak (> 10%): stoornis van de achtste hersenzenuw en veranderingen in de nierfunctie (vooral bij langdurige behandeling of bij hoge doseringen). Oligurie, verhoogd serumureum en -creatinine. Eosinofilie. Verhoogde transaminasen.

Soms (0,1-1%): gehoorbeschadiging, tinnitus, duizeligheid, hoofdpijn. Proteïnurie. Urticaria, huiduitslag, jeuk. Pijn op de injectieplaats.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie, exfoliatieve dermatitis. Misselijkheid, braken, diarree. Lethargie, koorts. Paresthesie, desoriëntatie, verwardheid. Hartkloppingen. duizeligheid. Visusstoornissen. Granulocytopenie, leukopenie, leukocytose, trombocytopenie, anemie. Verhoogd serumbilirubine en serum LDH. Verlaagd serumnatrium, -kalium, -calcium en -magnesium.

Zeer zelden (< 0,01%): acuut nierfalen. Verder is gemeld spierzwakte of onderdrukking van de ademhaling door neuromusculaire blokkade. De preparaten bevatten sulfiet waardoor reacties van allergische aard kunnen worden veroorzaakt (vooral bij astmapatiënten) zoals bronchospasmen en soms anafylactische shock.

Interacties

Vermijd combinatie met andere geneesmiddelen die ototoxisch of nefrotoxisch zijn zoals: parenteraal amfotericine B, cefalosporinen, colistine, vancomycine, platinaverbindingen, NSAID's, ciclosporine, tacrolimus en sterk werkende lisdiuretica, zoals furosemide, een dergelijke combinatie vergroot de kans op nefro- en/of ototoxiciteit.

Miconazol (en waarschijnlijk ook andere antimycotica) verlagen de tobramycine-spiegel.

Verlenging van neuromusculaire blokkade (bv. verlengde of secundaire apneu) vindt plaats als ook anesthetica en/of curare-achtige stoffen worden toegediend.

Bij gelijktijdig toediening met cefalosporinen is een fout-positief verhoogde uitslag van creatininebepaling mogelijk. Versterking van bloedverdunnend effect kan optreden bij combinatie met vitamine K-antagonisten.

Bij prematuren die indometacine gebruiken is er sprake van een verlaagde renale klaring van tobramycine.

Zwangerschap

Tobramycine passeert de placenta. De piekconcentratie in foetaal bloed is < 15% van die in moederlijk bloed.
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor misvormingen.
Farmacologisch effect: Bij andere aminoglycosiden zijn er meldingen van gehoorschade, in ernst oplopend tot volledige irreversibele, bilaterale congenitale doofheid bij kinderen, gerapporteerd. Gezien accumulatie van tobramycine in de foetale nier, is ook nefrotoxiciteit niet uitgesloten. In dierproeven is oto- en/of nefrotoxiciteit bij de foetus aangetoond na prenatale blootstelling aan tobramycine.
Advies: Alleen op zeer strikte indicatie gebruiken.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate.
Farmacologisch effect: Door een verhoogde darmdoorlaatbaarheid bij prematuren en neonaten kan accumulatie en hierdoor nefro- of ototoxiciteit niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • bekende overgevoeligheid voor aminoglycosiden of voor sulfiet.

Waarschuwingen en voorzorgen

Werkzaamheid: ongecompliceerde infecties door voor tobramycine gevoelige micro-organismen behoren binnen 24–48 uur te reageren. Mocht dit niet het geval zijn, dan een alternatieve therapie overwegen. Resistentieontwikkeling is mogelijk. Kruisresistentie en kruisovergevoeligheid met andere aminoglycosiden kunnen optreden; bij amikacine is dit in veel mindere mate het geval. Wees erop bedacht dat bij nierinsufficiëntie de concentratie van tobramycine in de urine te laag kan zijn om effectief te zijn bij urineweginfecties.

Om oto- en nefrotoxische bijwerkingen zoveel mogelijk te voorkómen, de behandelduur zo kort mogelijk houden, waarbij maxima worden gesteld aan de dagdoses en aan de totaal toegediende hoeveelheid. Vóór aanvang en tijdens de therapie de nierfunctie controleren (serumcreatininebepaling) en tijdens de behandeling piek- en/of dalspiegels van tobramycine. Een bruikbare gedragslijn voor het bepalen van de serumspiegels kan zijn na 2 of 3 doses om de individuele aanpassing mogelijk te maken en daarna om de 3 tot 4 dagen van voortgezette therapie. Bij een gestoorde nierfunctie, vestibulaire en/of gehoorfunctie, óf de dosering óf het toedieningsinterval aanpassen aan de hand van nierfunctie en/of aan de tobramycine-serumspiegel. De nefrotoxiciteit uit zich in schade aan de proximale tubuli; bij symptomen (oligurie, proteïnurie, cilinders in de urine en stijgend serumcreatinine en -ureum) hiervan de dosering aanpassen of de toediening staken. De nierfunctie herstelt zich meestal geleidelijk na staken van de therapie (evt. ondersteunen met hemodialyse). Risicofactoren voor ernstige, (eventueel acute) nierinsufficiëntie zijn: dehydratie, hypovolemie, hoge leeftijd, pre-existente nierinsufficiëntie, overschrijden van maximale (dag)doses en van de streefwaarden voor de dal- en piekspiegels of behandelduur en eerder of gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische middelen. Tobramycine uitsluitend toepassen als het therapeutisch voordeel opweegt tegen de potentiële risico's bij patiënten met een latente nier- of achtste hersenzenuwbeschadiging, veroorzaakt door eerdere behandeling met potentieel nefro- of ototoxische geneesmiddelen. Het verdient aanbeveling vóór, tijdens en 4–6 weken ná de behandeling audiometrische controle te verrichten; indien gehoorafname van hoge frequenties wordt vastgesteld of tinnitus of subjectief gehoorverlies optreedt; de toediening staken. De ototoxiciteit kan nog dagen tot weken ná het staken manifest worden; vestibulaire stoornissen zijn minder ernstig en worden grotendeels gecompenseerd. Het risico van gehoorschade neemt toe bij overschrijden van maximumdoses en van aanbevolen piek- en dalspiegels (herhaaldelijke waarden > 2 microg/ml kan wijzen op weefselaccumulatie), bij eerder of gelijktijdig gebruik van ototoxische middelen en bij gestoorde nierfunctie. De ototoxiciteit is meestal niet reversibel.

Tijdens de behandeling ook calcium-, magnesium- en natriumgehalte in het bloed controleren.

Spierfunctie: wees, naast het eerder genoemde, ook uiterst voorzichtig bij myasthenia gravis en parkinsonisme, aangezien aminoglycosiden de spierzwakte kunnen verergeren, vanwege een curare-achtig effect op de neuromusculaire functie.

Aminoglycosiden kunnen in aanzienlijke hoeveelheden worden opgenomen van lichaamsoppervlakken na plaatselijke irrigatie of plaatselijk aanbrengen (offlabel-gebruik).

De injectievloeistof bevat sulfiet; dit kan aanleiding geven tot allergische reacties (vooral astmapatiënten zijn hiervoor gevoelig) variërend van lichte astmatische aanvallen tot soms fatale anafylactische shock.

Overdosering

Symptomen
Irreversibele auditieve en vestibulaire toxiciteit kunnen (ook lang na het staken) optreden, alsmede neuromusculaire blokkade en respiratoire paralyse.

Therapie
Voorkom volumedepletie; zorg voor adequate hydratie. Eventueel maatregelen met oog op mogelijke respiratoire paralyse. Hemodialyse kan nuttig zijn.

Zie voor verdere symptomen en behandeling de monografie aminoglycosiden op www.vergiftigingen.info (zoek op tobramycine).

Eigenschappen

Semisynthetisch aminoglycoside met sterk bactericide werking tegen een breed spectrum van aerobe Gram-negatieve micro-organismen. Remt de eiwitsynthese in bacteriën door binding aan de 30S-subunit van het ribosoom.

Doorgaans gevoelig zijn: Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp. (waaronder Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Raoultella spp., Salmonella, Serratia spp., en Shigella spp. Ook enkele Gram-positieve micro-organismen zijn gevoelig zoals isolaten van Staphylococcus aureus en Staphylococcus epidermidis.

Bij combinatie met penicillinen of cefalosporinen kan een synergistisch effect worden bereikt bij een aantal bacteriestammen (o.a. Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa en Enterococcus faecalis, maar niet de verwante E. faecium).

Anaeroben zijn in het algemeen niet gevoelig.

Aminoglycosiden zijn minder werkzaam in een zuur milieu (bv. aangezuurde urine, wondinfecties met veel pusvorming, intra-abdominale abcessen).

Kinetische gegevens

T maxi.m. 0,5–1,5 uur.
V d0,33 l/kg.
Overigstreefwaarde bloedspiegel bij dosering eenmaal per dag: volwassenen (incl. sepsis/IC-patiënten) top 15–20 mg/l (bij endocarditis 3–4 mg/ml; bij neutropene patiënten 10–12 mg/ml; bij CF-patiënten 25–30 mg/ml); dal 0,5–1 mg/l bij alle indicaties; kinderen en neonaten top 8–10 mg/l, dal < 1 mg/l. Bij patiënten met een groot extracellulair volume kunnen lagere serumspiegels worden aangetroffen dan verwacht.
Overigsnelle verdeling over de weefsels, o.a. in pleura- en amnionvocht, in de peritoneaalholte, interstitiële vloeistof, sputum, synoviaal vocht en in de perilymfe en kan zich aan verschillende weefsels (m.n. nierparenchym) binden. De penetratie in liquor (ook bij meningitis) en gal is gering.
Eliminatiedoor de nieren, 80–90% onveranderd binnen 24 uur. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan wordt 25–70% van de toegediende dosis verwijderd, afhankelijk van de duur en het type van dialyse. Ook peritoneale dialyse verwijderd tobramycine in enige mate uit de circulatie.
T 1/2bij volwassenen 2½–4 uur, bij kinderen vanaf zes weken 1,2–3,4 uur en bij neonaten tot zes weken 8–12 uur. Bij verminderde nierfunctie 50–70 uur; bij terminaal nierfalen 70–100 uur. Bij ernstige brandwonden kan de halfwaardetijd verkort zijn, met als gevolg lagere serumspiegels.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd