methotrexaat (bij inflammatoire aandoening)

immunosuppressiva, overige L04AX03

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Ebetrex (als di-Na-zout) Sandoz bv

Toedieningsvorm
Injectievloeistof voor i.m.-, i.v.- en s.c.-toediening
Sterkte
20 mg/ml
Verpakkingsvorm
wegwerpspuit 0,375 ml (bevat 7,5 mg), 0,5 ml (bevat 10 mg), 0,625 ml (bevat 12,5 mg), 0,75 ml (bevat 15 mg), 0,875 ml (bevat 17,5 mg), 1 ml (bevat 20 mg), 1,125 ml (bevat 22,5 mg), 1,25 ml (bevat 25 mg), 1,5 ml (bevat 30 mg)

Emthexate (als di-Na-zout) Pharmachemie bv

Toedieningsvorm
Injectievloeistof 'PF' voor i.m.- en i.v.-toediening
Sterkte
2,5 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 2 ml

Injexate (als di-Na-zout) Accord Healthcare bv

Toedieningsvorm
Injectievloeistof voor s.c.-toediening
Sterkte
50 mg/ml
Verpakkingsvorm
wegwerpspuit (wwsp) 0,15 ml (bevat 7,5 mg), injector 0,15 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,2 ml (bevat 10 mg), injector 0,2 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,25 ml (bevat 12,5 mg), injector 0,25 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,3 ml (bevat 15 mg), injector 0,3 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,35 ml (bevat 17,5 mg), injector 0,35 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 20 mg), injector 0,4 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,45 ml (bevat 22,5 mg), injector 0,45 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 25 mg), injector 0,5 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,55 ml (bevat 27,5 mg), injector 0,55 ml (bevat 27,5 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 30 mg), injector 0,6 ml (bevat 30 mg)

Methotrexaat injectievloeistof (als di-Na-zout) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Injectievloeistof voor i.m.- en s.c.-toediening
Sterkte
25 mg/ml
Verpakkingsvorm
wegwerpspuit (wwsp) 0,3 ml (bevat 7,5 mg), pen 0,3 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 10 mg), pen 0,4 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 12,5 mg), pen 0,5 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 15 mg), pen 0,6 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,7 ml (bevat 17,5 mg), pen 0,7 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,8 ml (bevat 20 mg), pen 0,8 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,9 ml (bevat 22,5 mg), pen 0,9 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 1 ml (bevat 25 mg), pen 1 ml (bevat 25 mg)

Methotrexaat tablet (als di-Na-zout) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
2,5 mg, 10 mg

Metoject (als di-Na-zout) Pharmanovia Benelux BV

Toedieningsvorm
Injectievloeistof voor s.c.-toediening
Sterkte
50 mg/ml
Verpakkingsvorm
wegwerpspuit (wwsp) 0,15 ml (bevat 7,5 mg), pen 0,15 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,2 ml (bevat 10 mg), pen 0,2 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,25 ml (bevat 12,5 mg), pen 0,25 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,3 ml (bevat 15 mg), pen 0,3 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,35 ml (bevat 17,5 mg), pen 0,35 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 20 mg), pen 0,4 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,45 ml (bevat 22,5 mg), pen 0,45 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 25 mg), pen 0,5 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 30 mg), pen 0,6 ml (bevat 30 mg)

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

methotrexaat (bij inflammatoire aandoening) vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Behandel psoriasis in eerste instantie lokaal met indifferente middelen, zo nodig gecombineerd met een klasse 3-corticosteroïd. Voeg bij onvoldoende effect een lokaal vitamine D-analoog toe. Stap bij onvoldoende effect hiervan over op een klasse 4-corticosteroïd. Bouw na max. 4 weken het dagelijks gebruik van corticosteroïden en vitamine D-analoga af tot een intermitterende behandeling. Continueer de indifferente middelen dagelijks. Om een schilferlaag te verwijderen kan een ontschilferingsmiddel worden toegepast. Bij kinderen en bij toepassing in het gezicht of in huidplooien heeft een klasse 2-corticosteroïd de voorkeur. De keuze voor een applicatievorm is afhankelijk van de locatie van de huidafwijkingen (o.a. wel of niet behaarde hoofdhuid) en in belangrijke mate ook van de voorkeur van de patiënt. Bij onvoldoende resultaat van een lokale therapie, worden in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen toegepast. Methotrexaat is aan te bevelen als inductie- of onderhoudsbehandeling bij patiënten met matige tot ernstige plaque-psoriasis die onvoldoende reageert op topicale therapie en/of fototherapie, en daarnaast bij artritis psoriatica of bij pustuleuze of erytrodermatische vormen. Zie voor meer informatie de NVDV-richtlijn Psoriasis.

Start een NSAID ter vermindering van pijn- en stijfheidsklachten en verwijs een patiënt met een vermoeden van reumatoïde artritis zo snel mogelijk naar de reumatoloog; snel starten met antirheumatica geeft veel gezondheidswinst en verbetert de prognose aanzienlijk. Behandel in de tweedelijnszorg direct volgens de ‘step-up’- of ‘step-down’-strategie, met methotrexaat in beide gevallen als basis. Intensieve monitoring is van belang zodat tijdige aanpassing van de strategie kan plaatsvinden. Voeg een conventionele DMARD (sulfasalazine, leflunomide) en evt. een glucocorticoïde toe of bouw deze middelen af. Schakel bij onvoldoende effect of intolerantie over op methotrexaat i.c.m. een biological DMARD (TNF-α-blokker, tocilizumab, abatacept, rituximab). Overweeg als laatste keus, bij refractaire reumatoïde artritis, methotrexaat i.c.m. een alternatieve conventionele DMARD, zoals ciclosporine, anakinra, azathioprine of cyclofosfamide.

Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Methotrexaat is een alternatief, indien purine-antagonisten niet worden verdragen of onvoldoende effectief zijn bij een adequate dosering.

Offlabel: Methotrexaat wordt bij ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.

Offlabel: Methotrexaat kan worden overwogen bij ernstig therapieresistent contacteczeem aan de handen in de tweedelijnszorg.

Offlabel: Bij urticaria kan er in de tweedelijnszorg bij een contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil..

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Indicaties

  • Ernstige, aanhoudende, invaliderende psoriasis, vooral van het plaque-type, bij volwassenen met onvoldoende respons op conventionele therapie zoals fototherapie, PUVA en retinoïden;
  • Ernstige artritis psoriatica;
  • Actieve reumatoïde artritis bij volwassenen;
  • Polyartritische vormen van ernstige, actieve juveniele idiopathische artritis met onvoldoende respons op NSAID's;
  • Lichte tot matige ziekte van Crohn, als monotherapie óf in combinatie met corticosteroïden bij volwassenen die refractair zijn voor thiopurinen óf deze niet verdragen;
  • Offlabel: constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar die niet voldoende kunnen worden behandeld met lokale therapie.
  • Offlabel: therapieresistent contacteczeem aan de handen.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Dit geneesmiddel wordt gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Methotrexaat (MTX) van tdm-monografie.org.

Bij verandering van orale naar parenterale toediening of omgekeerd kan een dosisverandering nodig zijn.

Let op! de dosering methotrexaat is eenmaal per week.

Klap alles open Klap alles dicht

Psoriasis en artritis psoriatica

Volwassenen

Aanbevolen wordt om een week vóór aanvang van de behandeling een proefdosis van 5–10 mg te geven om de reactie van de patiënt te testen.

Oraal (alléén bij psoriasis): begindosering is 7,5–25 mg per week óf een kuur van 7,5 mg per week verdeeld over 3 doses met tussenpozen van 12 uur. De dosering van beide schema's zo nodig aanpassen. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4 weken en is de respons optimaal binnen 2–3 maanden. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame dosis. Zo mogelijk overgaan op gangbare lokale therapie. Volgens de NVDV-richtlijn Psoriasis is een proefdosis niet nodig en kan gestart worden met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7.5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Volgens de richtlijn is de max. dosering 30 mg per week.

Parenteraal (i.m., i.v. of sc): begindosering is 7,5 mg eenmaal per week. De maximale onderhoudsdosering bedraagt gewoonlijk 25 mg per week; in uitzonderingsgevallen kan een hogere dosis tot max. 30 mg per week klinisch verantwoord zijn. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4–6 weken en is de respons optimaal binnen 2–3 maanden. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame dosis. Zo mogelijk overgaan op de gangbare lokale therapie.

Volgens de NVDV-richtlijn Psoriasis (2017) is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.

Reumatoïde artritis

Volwassenen

Aanbevolen wordt om een week vóór aanvang van de behandeling een proefdosis te geven om de idiosyncratische bijwerkingen op te sporen.

Oraal: begindosering 7,5–10 mg eenmaal per week óf een kuur van 7,5–15 mg per week verdeeld over 3 doses met tussenpozen van 12 uur. Bij onvoldoende effect eventueel op basis van de ziekteactiviteit en tolerantie door de patiënt de dosis geleidelijk verhogen met 2,5 mg per keer tot max. 20–25 mg per week. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4–6 weken en is de respons optimaal binnen 3–6 maanden. Na het bereiken van de optimale respons de dosering geleidelijk verminderen tot de laagst werkzame onderhoudsdosis; dit is veelal 7,5–15 mg per week.

Parenteraal ( i.m., i.v. of s.c.): begindosering 7,5–10 mg eenmaal per week. Bij onvoldoende klinische respons op basis van de ziekteactiviteit en de tolerantie door de patiënt de dosering geleidelijk verhogen met 2,5 mg per week; max. 25 mg eenmaal per week. Verbetering treedt doorgaans op binnen 4–8 weken. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame onderhoudsdosis.

Standaard foliumzuursuppletie is aan te bevelen, zie voor doseringen foliumzuur.

Polyartritische vormen van juveniele idiopathische artritis

Kinderen 3–16 jaar

Oraal, s.c. of i.m.: 10–15 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal per week. In geval van onvoldoende werkzaamheid mag de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal per week.

Volgens de NVK-richtlijn Juveniele idiopathische artritis is standaard foliumzuursuppletie nodig: 5 mg 1×/week 24–48 uur na toediening van methotrexaat óf 1 mg 1×/dag 6 dagen per week óf een combinatie van beide doseringen (1×/week 5 mg en 5 dagen 1 mg/dag), níet op de dag van toediening van methotrexaat.

Ziekte van Crohn

Volwassenen

Parenteraal (i.m., i.v. of s.c.): inductiedosering: 25 mg eenmaal per week. Verbetering treedt doorgaans op binnen 8–12 weken.

Parenteraal (i.m., i.v. of s.c.): onderhoudsdosering: 15 mg eenmaal per week.

Volgens de NVMDL-richtlijn IBD bij volwassenen is standaard foliumzuurzuursuppletie nodig; 5 mg 1×/week, 3 dagen na inname van methotrexaat.

Offlabel; Constitutioneel eczeem

Volwassenen

Oraal: volgens de NVDV-richtlijn Constitutioneel eczeem (2019): starten met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Als na 8 weken bij labcontrole geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot max. 30 mg per week.

Volgens de richtlijn is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.

Kinderen > 2 jaar

Oraal: volgens de richlijn CE en het Kinderformularium (dosering bij psoriasis): 0,2 – 0,4 mg/kg/dosis 1× per week. Overleg voor start van de behandeling met een kinderarts met ruime ervaring met het voorschrijven van MTX (kinderreumatoloog).

Volgens het Kinderformularium is foliumzuursuppletie nodig: 5–10 mg, 24 uur na MTX inname.

Offlabel: Therapieresistent contacteczeem aan de handen.

Volwassenen

Oraal: volgens de richlijn Handeczeem van de NVDV (2019): starten met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Als na 8 weken bij labcontrole geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot max. 30 mg per week.

Volgens de richtlijn is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.

Ouderen: dosisreductie overwegen vanwege lagere folaatreserves en/of indien er sprake is van een verminderde nier- of leverfunctie.

Verminderde leverfunctie: bij bestaande of een geschiedenis van significante leverziekte is uiterste voorzichtigheid aangewezen, in het bijzonder bij leverziekte veroorzaakt door alcohol. Bij bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l (5 mg/dl) is methotrexaat gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 20–50 ml/min; sommige fabrikanten vermelden 30–59 ml/min): de dosering aanpassen tot 50% van de normale dosis. Bij een creatinineklaring < 20 ml/min (sommige fabrikanten vermelden < 30 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd.

Bij aanwezigheid van vloeistofophoping in derde vloeistofcompartimenten (bv. pleurale effusie, ascites, klinisch relevant ander oedeem): een dosisverlaging of staken van de therapie kan nodig zijn. Zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Toediening: om onjuiste dosering te voorkomen, de dag(en) van de week vermelden waarop methotrexaat moet worden gebruikt. Contact (van de injectievloeistof) met huid en slijmvliezen vermijden. Bij contaminatie spoelen met veel water. De tabletten innemen met voedsel of water; Sandoz beveelt aan om de tabletten 1 uur vóór of 1,5–2 uur na de maaltijd in te nemen.

Bijwerkingen

De ernstigste bijwerkingen van methotrexaat zijn beenmergdepressie, pulmonale toxiciteit, hepatotoxiciteit, renale toxiciteit (bij hoge doses), neurotoxiciteit, trombo-embolische voorvallen, anafylactische shock en Stevens-Johnsonsyndroom.

Zeer vaak (> 10%): ontstekingen en zweren in de slijmvliezen van mond en keel (vooral gedurende de eerste 24–48 uur en bij orale toediening), dyspepsie, verlies van eetlust, buikpijn, misselijkheid, braken. Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, GPT, ASAT, GOT, alkalisch fosfatase en bilirubine). Haaruitval.

Vaak (1–10%): diarree (vooral gedurende de eerste 24–48 uur). Exantheem, erytheem, jeuk. Hoofdpijn, moeheid, slaperigheid. Pneumonie, interstitiële alveolitis/pneumonitis die vaak gepaard gaat met eosinofilie, mondulcera, diarree, exantheem, erytheem en jeuk. Leukopenie, anemie, trombocytopenie.

Soms (0,1–1%): allergische reacties, anafylactische shock. Urticaria, fotosensibilisatie, toegenomen pigmentatie van de huid, verslechterde wondheling, toename van reumatische noduli, herpes zoster, pijnlijke psoriasis-plaques (laesies), vasculitis, herpetiforme erupties van de huid. Duizeligheid, vertigo, epilepsie, convulsies. Verwardheid, depressie. Longfibrose. Cirrose, steatose, fibrose en vervetting van de lever, daling serumalbumine. Gastro-intestinale ulcera en –bloedingen. Pancreatitis. Ontsteking en ulceratie van de urineblaas (mogelijk met hematurie), dysurie, nierfunctiestoornis. Ontsteking en ulceratie van de vagina. (Verergering van) diabetes mellitus. Lymfoom. Artralgie, myalgie, osteoporose. Na i.m.-gebruik: branderig gevoel, vorming steriele abcessen, destructie vetweefsel. Na s.c.-gebruik: lichte lokale huidreacties zoals brandend gevoel, erytheem, zwelling, verkleuring, jeuk, pijn (doorgaans afnemend gedurende de behandeling).

Zelden (0,01–0,1%): pericarditis, pericardeffusie, pericardtamponade. Hypotensie, trombo-embolieën (waaronder arteriële en cerebrale trombose, tromboflebitis, diepveneuze trombose, trombose van de retinale vene, longembolie). Faryngitis, apneu, astmatische bronchitis. Acute hepatitis en hepatotoxiciteit. Nierfalen, oligurie, anurie, elektrolytverstoringen. Enteritis, melena, tandvleesontsteking. Toegenomen pigmentatie van de nagels, onycholyse, acne, petechiën, ecchymose, erythema multiforme, cutane erythemateuze erupties. Visusstoornissen. Stemmingswisselingen. Parese, spraakstoornissen. Megaloblastaire anemie. Oligospermie, menstruatiestoornissen. Stressfractuur.

Zeer zelden (< 0,01%): reactivering chronische hepatitis, acute leverdegeneratie, leverfalen, herpes simplex-hepatitis. Hematemese, toxisch megacolon. Opportunistische infecties (mogelijk fataal), sepsis, cytomegalovirusinfectie, nocardiose, histoplasma, cryptokokkose, mycose, gedissemineerde herpes simplex. Koorts, acute aseptische meningitis. Pneumocystis jiroveci-pneumonie en andere longinfecties, COPD, pleura–effusie. Pijn, spierasthenie of paresthesie/hypesthesie, smaakveranderingen, acute aseptische meningitis met meningisme, paralyse, slapeloosheid. Retinopathie, conjunctivitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Furunculose, teleangiëctasie, acute paronychia, hidradenitis. Hypogammaglobulinemie, allergische vasculitis. Libidoverlies, erectiestoornis, onvruchtbaarheid, vaginale afscheiding, gynaecomastie. Ernstige beenmergdepressie, aplastische anemie, lymfadenopathie, lymfoproliferatieve aandoeningen, eosinofilie, neutropenie.

Gemeld zijn: neusbloeding, pulmonale alveolaire bloeding, asthenie, proteïnurie, leuko-encefalopathie, injectieplaatsnecrose, oedeem, huidschilfering/exfoliatieve dermatitis.

Interacties

Gelijktijdige vaccinatie met levend virus is gecontra–indiceerd vanwege de kans op (ernstige) gegeneraliseerde infectie. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Niet gelijktijdig gebruiken met potentieel hepatotoxische middelen (zoals leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, retinoïden) tenzij strikt noodzakelijk. Gebruik van alcohol vermijden.

NSAID's en andere zwakke organische zuren zoals lisdiuretica en protonpompremmers kunnen de uitscheiding via de nieren vertragen, waardoor de toxische grens eerder bereikt wordt. Combinatie met een NSAID kan worden voortgezet bij lage doses methotrexaat onder monitoring van de (neven)effecten van methotrexaat (bloedbeeld, ASAT, ALAT en nierfunctie). Antibiotica zoals penicillinen, sulfonamiden en ciprofloxacine kunnen tevens de nierklaring van methotrexaat verminderen. Ook tenofovirdisoproxil verhoogt de concentratie van methotrexaat.

Methotrexaat kan uit de eiwitbinding worden verdrongen door geneesmiddelen met hogere eiwitbinding zoals salicylaten, fenytoïne, tetracyclinen, sulfonamiden, thiazidediuretica. De biologische beschikbaarheid van methotrexaat kan toenemen (indirecte dosisverhoging).

Methotrexaat en ciclosporine verhogen elkaars bloedspiegel.

Controleer bloedspiegels bij combinatie met levetiracetam; er zijn meldingen van verminderde klaring en dus verhoogde bloedspiegels van methotrexaat.

Mogelijk geeft gelijktijdige toediening van methotrexaat en infliximab meer kans op ernstige infecties, waaronder pneumonie. Mogelijk geldt dit ook voor andere TNF-α-remmers.

Gelijktijdig gebruik van cotrimoxazol en trimethoprim vermijden in verband met meer kans op beenmergdepressie (door verhoogde methotrexaatspiegel).

Foliumzuur kan de effectiviteit van methotrexaat verminderen (denk ook aan multivitaminepreparaten). Foliumzuurdeficiëntie kan de toxiciteit doen toenemen; wees uiterst voorzichtig bij een bestaande foliumzuurdeficiëntie plus gelijktijdig gebruik van middelen die folaatdeficiëntie veroorzaken, zoals sulfonamiden en trimethoprim-sulfamethoxazol (cotrimoxazol).

Bij gelijktijdig gebruik van 5-fluoro-uracil kan de toxische grens van 5-fluoro-uracil eerder worden bereikt.

Orale antibiotica, zoals tetracyclinen, en niet-absorbeerbare breedspectrum-antibiotica kunnen mogelijk de intestinale (re)absorptie van methotrexaat verstoren.

Vermijd overmatig gebruik van cafeïnebevattende dranken (koffie, cafeïnebevattende frisdrank, zwarte thee); de effectiviteit van methotrexaat kan verminderen door de mogelijke interactie met methylxanthinen op adenosine-receptoren.

Glutamine kan de toxiciteit van methotrexaat versterken door de tubulaire secretie te reduceren.

Distikstofmonoxide (lachgas) versterkt het effect van methotrexaat op het folaatmetabolisme, met toegenomen toxiciteit tot gevolg zoals onvoorspelbare beenmergdepressie en stomatitis en, bij intrathecale toediening, ernstige onvoorspelbare neurotoxiciteit.

Zwangerschap

Teratogenese: Gebruik van methotrexaat is schadelijk bij de mens: abortus, sterfte van de foetus en/of teratogene afwijkingen (van de ledematen, craniofaciaal en van het CNS) zijn voorgekomen.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Methotrexaat kan fertiliteitsstoornissen geven incl. amenorroe en afwijkingen in de spermatogenese, die doorgaans reversibel lijken te zijn na staken van de therapie. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.

Overige: Vóór aanvang behandeling zwangerschap uitsluiten. Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare jaren dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens gebruik en na de therapie; fabrikanten noemen hierbij diverse termijnen, variërend van drie tot zes maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in beperkte mate. Methotrexaat is echter lang aanwezig in het lichaam, zeker bij neonaten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd. Indien het gebruik van methotrexaat tijdens borstvoeding noodzakelijk is, de borstvoeding staken.

Contra-indicaties

  • ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min of serumcreatinine > 2 mg/dl; sommige fabrikanten vermelden creatinineklaring < 30 ml/min);
  • ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubinewaarden > 5 mg/dl of 85,5 micromol/l);
  • beenmerginsufficiëntie zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie, ernstige anemie;
  • ernstige acute of chronische infecties, zoals tuberculose, HIV of andere immunodeficiëntiesyndromen;
  • mond– en maag-darmulcera, stomatitis;
  • alcoholmisbruik;

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Let op! De gangbare dosering bij inflammatoire aandoeningen is eenmaal per week.

Ter vermindering van de toxiciteit, methotrexaat combineren met foliumzuur, zie de rubriek Dosering.

Monitoring van de behandeling: vóór aanvang van de behandeling of bij hervatting na een rustperiode de volgende onderzoeken uitvoeren:

  • volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
  • leverfunctie (ASAT, ALAT, billirubine, serumalbumine);
  • nierfunctie;
  • röntgenfoto van de borstkas;
  • testen voor hepatitis B en C en tuberculose (indien klinisch geïndiceerd).

Tijdens de behandeling ten minste 1×/maand gedurende de eerste 6 maanden en daarna ten minste 1×/3 maanden de volgende controles uitvoeren:

  • volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
  • leverfunctie;
  • nierfunctie;
  • ademhalingsstelsel;
  • mondholte en keel, voor slijmvliesveranderingen.

Als de dosering wordt veranderd of tijdens perioden dat er meer kans is op verhoogde spiegels van methotrexaat (bv. bij uitdroging, geneesmiddelinteracties) wederom een monitoring uitvoeren. Zo nodig een beenmergbiopsie uitvoeren. Zelfs bij lage doseringen kan methotrexaat toxische effecten veroorzaken; het is belangrijk dat de toxische effecten snel worden bemerkt, de meeste bijwerkingen zijn dan reversibel.

Bij (significante) vochtophopingen, zoals pleuravocht of ascites, vóór aanvang van de behandeling het vocht draineren. Monitor extra zorgvuldig op toxiciteit en verlaag de dosis. Soms kan tijdelijk staken van de behandeling nodig zijn. Methotrexaat wordt traag geëlimineerd vanuit de vochtophopingen met als gevolg een langere terminale halfwaardetijd en onverwachte toxiciteit.

Myelotoxiciteit: methotrexaat kan snel beenmergsuppressie geven bij ogenschijnlijk veilige doses. Bij een significante daling van het aantal leukocyten of trombocyten de behandeling onmiddellijk staken. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij aanwezigheid van actieve ernstige infecties; wees zeer voorzichtig bij bestaande inactieve, chronische infecties. Mogelijk fatale opportunistische infecties (bv. door Pneumocystis jiroveci) kunnen optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van een infectie zoals een pneumonie.

Pulmonale toxiciteit: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij elke follow-up-visite controleren op symptomen van interstitiële longziekte (ILD) zoals dyspneu, droge hoest en koorts (vaak gepaard gaande met eosinofilie). Voer zo nodig een longfunctietest uit. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een ILD de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Deze bijwerking kan bij iedere dosis optreden en is niet altijd reversibel. Pulmonale alveolaire hemorragie, die gepaard kan gaan met vasculitis, is gemeld bij methotrexaat toegepast voor reumatologische aandoeningen. Bij een vermoeden hiervan onmiddellijk onderzoek verrichten om de diagnose te bevestigen.

Levertoxiciteit: de behandeling stopzetten of niet starten bij afwijkende leverfunctiewaarden of leverbiopsie. Bij optreden van de afwijkingen tijdens de behandeling, verdwijnen deze meestal binnen twee weken na staken van de therapie; dan eventueel hervatten onder nauwkeurige monitoring. Histologische veranderingen, fibrose en zelden levercirrose hoeven niet voorafgegaan te worden door abnormale leverfunctietesten; gevallen van cirrose met normale transaminasen zijn gemeld, Risicofactoren voor optreden van hepatotoxiciteit zijn een geschiedenis van of bestaande leverziekte, verhoogde leverenzymen, (voorgeschiedenis van) alcoholmisbruik, antecedenten van erfelijke leveraandoening, persisterende stijging van leverenzymenwaarden, obesitas, diabetes mellitus, een geschiedenis van gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën en een langdurig gebruik van methotrexaat of cumulatieve doses van ≥ 1,5 g. Overweeg bij een constante stijging van leverenzymwaarden de dosering te verlagen of de behandeling te staken. Bij reumatische indicaties zijn er geen aanwijzingen die het gebruik van een leverbiopsie voor controleren van de leverfunctie ondersteunen. Bij psoriasis is de noodzaak van een leverbiopsie voorafgaand aan en tijdens de behandeling controversieel. Wees extra voorzichtig bij diabetes mellitus type 1; gevallen van levercirrose zijn gemeld, zonder enige verhoging van transaminasen.

Nierfunctie: een verminderde nierfunctie vergroot de kans op toxiciteit door methotrexaat. Verlaging van de dosis kan nodig zijn, zie de rubriek Dosering. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20–30 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd. Bij een verminderde nierfunctie de nierfunctie nauwgezet controleren, vooral bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (bv. NSAID's) of geneesmiddelen die beenmergsuppressie kunnen geven. Ook ouderen extra controleren op dit punt. Dehydratie kan de toxiciteit van methotrexaat extra versterken.

Gastro-intestinale toxiciteit: bestaat uit misselijkheid, braken, diarree en stomatitis. Ook hemorragische enteritis en overlijden door een darmperforatie kunnen voorkomen. Wees daarom voorzichtig bij bestaande maag-darmaandoeningen. Bij ernstige diarree en ulceratieve stomatitis de behandeling onmiddellijk staken.

Huidtoxiciteit: vanwege de kans op fototoxiciteit de huid beschermen tegen zonlicht en de zonnebank vermijden. Door straling geïnduceerde dermatitis en zonnebrand kan terugkomen door methotrexaattherapie ('recall'-reactie). Psoriasisachtige laesies kunnen verergeren door UV-straling met gelijktijdige toediening van methotrexaat.

Lymfoom: bij lage dosis-therapie kan een maligne lymfoom optreden, dat na staken van de behandeling in remissie kan gaan. Een cytotoxische therapie is in dat geval niet vereist. Als het lymfoom persisteert is wel een cytotoxische therapie nodig.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML): Er zijn gevallen gemeld, meestal in combinatie met andere immunosuppressiva. PML kan fataal zijn en moet worden overwogen bij immunosuppressieve patiënten met nieuwe neurologische symptomen of verergering van bestaande symptomen.

Kinderen: vanwege weinig gegevens over intraveneus gebruik bij kinderen, wordt methotrexaat bij juveniele artritis alleen subcutaan en intramusculair toegediend. Gebruik bij kinderen < 3 jaar wordt niet aanbevolen omdat er onvoldoende gegevens zijn over werkzaamheid en veiligheid. Toepassing bij kinderen met de ziekte van Crohn wordt niet aanbevolen wegens onvoldoende ervaring.

Vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen

Met name hematopoëtisch en gastro-intestinaal. Overlijden is gemeld ten gevolge van sepsis, septische shock, nierinsufficiëntie en aplastische anemie.

Therapie

Folinezuur is een krachtig middel om de onmiddellijke toxische effecten van methotrexaat op het hematopoëtische systeem te neutraliseren. Na overdosering van methotrexaat dient men binnen 1 uur een eerste dosis calciumfolinaat i.m. of i.v. toe te dienen, die overeenkomt met of hoger is dan de schadelijke dosis methotrexaat en deze dosering moet worden voortgezet tot de serumspiegels van methotrexaat lager zijn dan 10–7 mol/l. Hydratie en alkalisering van de urine kan nodig zijn om het neerslaan van vooral (7-hydroxy)methotrexaat in de renale tubuli te voorkomen.

Voor symptomen en behandeling zie ook toxicologie.org of vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Foliumzuurantagonist met cytostatisch effect (antimetaboliet). Remt de omzetting van foliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, door binding aan het enzym dihydrofolaatreductase met een hogere affiniteit dan het natuurlijke substraat. Aangezien de omzetting van foliumzuur een essentiële stap is in de synthese van nucleïnezuren bij de celdeling, remt methotrexaat de vorming van nieuwe cellen. Het exacte werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis, psoriasis, artritis psoriatica, chronische polyartritis en de ziekte van Crohn is niet opgehelderd. Mogelijk is de werking een gevolg van een anti-inflammatoir of immunosuppressief effect. Het is onduidelijk in welke mate de stijging van de extracellulaire adenosineconcentratie bijdraagt aan de werking.

Kinetische gegevens

Resorptie dosis-afhankelijk en variabel.
F oraal ca. 70%, grote inter- en intra-individuele verschillen (25–100%); na s.c.- en i.m.-toediening is deze bijna 100%.
T max oraal 1–2 uur, parenteraal 30–60 min.
Overig passeert de bloed-hersenbarrière niet bij lage i.v.-dosering (≤ 50 mg/m²).
Metabolisering in de lever ca. 10% en intracellulair tot actieve gepolyglutamineerde vormen.
Eliminatie vnl. met de urine onveranderd (glomerulaire filtratie en tubulaire secretie), kleiner deel (5–20%) via de lever en dit ondergaat een enterohepatische kringloop.
T 1/2el ca. 6–7 uur (aanzienlijke variatie: 3–17 uur). Bij vloeistofophoping in derde vloeistofcompartimenten (bv. pleurale effusie, ascites) tot 4× verlengd.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

methotrexaat (bij inflammatoire aandoening) hoort bij de groep immunosuppressiva, overige.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links