clopidogrel/​acetylsalicylzuur

Samenstelling

Duoplavin Sanofi Clir SNC

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: clopidogrel 75 mg (als waterstofsulfaat) en acetylsalicylzuur 100 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

clopidogrel/​acetylsalicylzuur vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Bij vermoeden van een acuut coronair syndroom (ACS) (zowel instabiele angina pectoris als (N)STEMI) zo snel mogelijk, bij voorkeur binnen 24 uur na het ontstaan van klachten trombocytenaggregatieremming starten. Een STEMI wordt behandeld met reperfusie door percutane coronaire interventie (PCI) of indien dit niet mogelijk is, door trombolyse. Bij een NSTEMI en IAP wordt eerst aanvullend onderzoek en risicoanalyse verricht. Als pijnbestrijding een nitraat geven. Geef bij aanhoudende pijn of contra-indicatie voor nitraten, morfine of fentanyl intraveneus. Na behandeling van een ACS volgt secundaire preventie van een recidief middels medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling. Zie voor meer informatie de Lange termijn, secundaire preventie na een ACS, Behandeling van een STEMI ACS of Behandeling van een NSTEMI/IAP ACS.

Indicaties

Secundaire profylaxe van atherotrombotische complicaties bij volwassen patiënten die reeds clopidogrel en acetylsalicylzuur innemen:

  • bij acuut coronair syndroom (ACS) zonder ST-segmentelevatie (instabiele angina pectoris (IAP) of myocardinfarct zonder Q-golf), incl. patiënten die plaatsing van een stent hebben ondergaan (middels een percutane coronaire interventie);
  • bij acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie (STEMI) in medisch behandelde patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.

Gerelateerde informatie

Dosering

Duoplavin wordt gebruikt na voorafgaande individuele dosistitratie.

Klap alles open Klap alles dicht

Profylaxe van atherotrombotische complicaties bij ACS zonder ST-segmentelevatie (IAP of myocardinfarct zonder Q-golf):

Volwassenen en ouderen:

1 tablet 1×/dag, met of zonder voedsel. De optimale behandelduur is nog niet formeel vastgesteld. Gegevens uit klinische onderzoeken ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden. Als het gebruik van de combinatie wordt stopgezet, kan de patiënt baat hebben bij de voorzetting van één trombocytenaggregatieremmer.

Profylaxe van atherotrombotische complicaties bij een acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie:

Volwassenen en ouderen:

1 tablet 1×/dag, met of zonder voedsel. De behandeling zo snel mogelijk na waarneming van de symptomen beginnen en minimaal vier weken voortzetten. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur voor een periode langer dan 4 weken is in dit verband niet vastgesteld. Als het gebruik van de combinatie wordt stopgezet, kan de patiënt baat hebben bij de voorzetting van één trombocytenaggregatieremmer.

Bij een vergeten dosis: bij < 12 uur na het gewone tijdstip de dosis onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone tijdstip; bij > 12 uur na het gewone tijdstip de volgende dosis op het gewone tijdstip innemen (dus niet de dosis inhalen of verdubbelen).

Pas bij CYP2C19-polymorfisme zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Bijwerkingen

Vaak (1–10%): hematoom. Epistaxis. Gastro-intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie. Bloedingen op de plek van een geneesmiddelinjectie.

Soms (0,1–1%): trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie. intracraniële bloeding (soms met een fatale afloop, vooral bij ouderen), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid. Oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal). Hematurie. Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie. Huiduitslag, jeuk, huidbloeding (purpura). Verlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen.

Zelden (0,01–0,1%): (ernstige) neutropenie. Vertigo. Retroperitoneale bloeding. Gynaecomastie.

Zeer zelden (< 0,01%): trombotische trombocytopenische purpura (TTP), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie, verworven hemofilie A. Hypotensie. Ernstige bloeding, bloeding uit operatiewond. Vasculitis. Overgevoeligheidsverschijnselen, variërend van lichte symptomen tot anafylactische shock. Serumziekte. Hallucinaties, verwardheid. Smaakstoornis (o.a. ageusie). Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptoë, longbloeding), bronchospasme, interstitiële of eosinofiele pneumonie, niet–cardiogeen longoedeem (door overgevoeligheid). Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop. Pancreatitis. (Chronische) hepatitis, acute leverinsufficiëntie, stijging van leverenzymwaarden, abnormale leverfunctietest. Colitis (waaronder ulceratieve of lymfocytaire colitis), stomatitis. Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, acuut gegeneraliseerde eczemateuze pustula (AGEP) ), angio-oedeem, geneesmiddelgeïnduceerd overgevoeligheidssyndroom, huiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), erythemateuze of exfoliatieve huiduitslag, urticaria, eczeem, lichen planus. Musculoskeletale bloeding (hemartrose), artritis, artralgie, myalgie. Glomerulonefritis, verhoging van de creatininespiegel in bloed, koorts, zwelling bij toediening van een injectie.

Verder zijn gemeld: beenmergfalen, bicytopenie, hemolytische anemie bij G6PD-deficiëntie. Ontstekingen, perforaties of bloedingen in het gehele maag-darmkanaal, bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis of waarschuwingssymptomen van ernstige gastro-intestinale aandoeningen. Kounis-syndroom in het kader van een overgevoeligheidsreactie door acetylsalicylzuur of clopidogrel. Hypoglykemie, jicht. Oorsuizen, gehoorverlies. Henoch-Schönlein purpura. 'Fixed drug eruption'. Nierfalen, acute nierinsufficiëntie (vooral bij reeds bestaande nierfunctiestoornis, hartfalen, nefrotisch syndroom of combinatie met diuretica). Insuline-auto-immuunsyndroom, dat een ernstige hypoglykemie kan veroorzaken (met name bij HLA DRA4-subtype, komt vaker voor onder de Japanse bevolking).

Meer informatie:

Interacties

Wees vanwege meer kans op bloedingen voorzichtig met de gelijktijdige toediening van heparine, GPIIb/IIIa-inhibitoren, trombolytica of andere middelen die het bloedingsrisico verhogen, zoals pentoxifylline.

De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia (vitamine K-antagonisten) wordt niet aanbevolen omdat de intensiteit van bloedingen kan toenemen.

Wees voorzichtig bij combinatie met NSAID's (incl. COX-2-remmers), omdat er meer kans is op occult gastro-intestinaal bloedverlies, zoals vastgesteld bij combinatie van clopidogrel met naproxen; verder neemt de kans op nierfalen toe bij deze combinatie.

Salicylaten versterken de werking van stollingsremmende middelen, andere trombocytenaggregatieremmers (waaronder clopidogrel uit dit combinatiepreparaat) en trombolytica, wat leidt tot een toegenomen bloedingsneiging.

De kans op bloedingen neemt (ook) toe bij gelijktijdig gebruik van SSRI's of corticosteroïden.

Bij combinatie met nicorandil is er meer kans op ernstige complicaties zoals een gastro-intestinale perforatie of bloeding.

Door gebruik van alcohol neemt de kans op een maagbloeding toe.

Clopidogrel is een substraat voor CYP2C19, maar ook voor o.a. CYP3A4, CYP1A2 en CYP2B6. Omdat clopidogrel pas werkzaam wordt na omzetting door (o.a.) CYP2C19 kan het zo zijn dat geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19 remmen, de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel verlagen en daarmee een verminderde klinische werkzaamheid veroorzaken. Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen, zijn onder andere omeprazol, esomeprazol, efavirenz, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol en oxcarbazepine. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19–remmers wordt afgeraden. Om deze reden gelijktijdig gebruik met (es)omeprazol vermijden; dit advies geldt niet voor pantoprazol, waar de reductie van de werking van clopidogrel significant beperkter is; dosisaanpassing is niet nodig.

Voorzichtig zijn bij combinatie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide, paclitaxel) vanwege de kans op verhoogde plasmaconcentraties; dit wordt veroorzaakt door mogelijke CYP2C8-remming door een metaboliet van clopidogrel.

Salicylaten versterken de werking van bloedglucoseverlagende middelen zoals sulfonylureumderivaten (toename van hypoglykemie), acetazolamide (metabole acidose) en de bijwerkingen van methotrexaat (meer kans op ernstige bloedbeeldafwijkingen, bij doseringen > 20 mg/w.).

Bij gelijktijdig gebruik met ibuprofen of metamizol kan het trombocytenaggregatieremmende effect van acetylsalicylzuur worden verminderd.

Acetylsalicylzuur kan het effect van benzbromaron inhiberen, door competitieve eliminatie van urinezuur.

Bij combinatie van valproïnezuur met acetylsalicylzuur kan de plasmaconcentratie van valproïnezuur stijgen door een verminderde eiwitbinding en verminderd metabolisme.

Geef geen acetylsalicylzuur < 6 weken na een varicella vaccin; het syndroom van Reye is gemeld na gebruik van acetylsalicylzuur tijdens varicella infecties.

Zwangerschap

Salicylaten passeren de placenta.
Teratogenese: Clopidogrel: bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Acetylsalicylzuur: bij de mens, geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij gebruik tot 100 mg/dag.
Farmacologisch effect: Salicylaten kunnen overgaan in de foetale bloedsomloop en daar salicylaatintoxicatie veroorzaken.
Advies: Gebruik van de combinatie clopidogrel/acetylsalicylzuur tijdens het 1e en 2e trimester alleen op strikte indicatie. Gebruik tijdens het 3e trimester is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Bij de mens, onbekend (clopidogrel), ja (salicylaten). Bij dieren, ja (clopidogrel en/of metabolieten).
Farmacologisch effect: Bij ratten is een geringe vertraging in de ontwikkeling gebleken (clopidogrel).
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • actieve pathologische bloedingen zoals uit een ulcus pepticum of intracraniële bloeding;
  • ernstig gestoorde leverfunctie;
  • ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min);
  • overgevoeligheid voor salicylzuurverbindingen of ander NSAID (bv. optreden van astma-aanval of collaps na gebruik van acetylsalicylzuur of ander NSAID bij astmapatiënt);

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij opvallend weinig werkzaamheid van clopidogrel kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme.

Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen bij een acuut ischemisch cerebrovasculair accident (< 7 dagen tevoren).

Bij patiënten met veel kans op recidiverende ischemie blijkt de combinatie van clopidogrel en acetylsalicylzuur de kans op klinisch significante bloedingen te doen toenemen; gebruik deze combinatie voorzichtig. Bij optreden van voor een bloeding verdachte klinische symptomen direct bepaling van het bloedbeeld in overweging nemen, ook wegens de kans op andere hematologische bijwerkingen. Bij bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, de mogelijkheid van verworven hemofilie overwegen; bij een bevestigde diagnose van verworven hemofilie clopidogrel/acetylsalicylzuur staken.

Wees voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van een peptisch ulcus, gastroduodenale bloeding of lichte symptomen van de bovenste gastro-intestinale tractus (zoals dyspepsie), daar deze veroorzaakt kunnen worden door maag/darm ulceratie die kan leiden tot een bloeding; blijft alert op deze symptomen.

Wees voorzichtig bij toegenomen kans op bloedingen ten gevolge van trauma, operatieve ingrepen of andere pathologische aandoeningen. In deze gevallen met name tijdens de eerste behandelweken en/of na invasieve cardiale procedures of operatieve behandeling, zorgvuldig controleren op symptomen van (occulte) bloeding.

De patiënt dient de (tand)arts in te lichten over het gebruik van clopidogrel/acetylsalicylzuur, voordat een tandheelkundige of operatieve ingreep wordt gepland of een ander geneesmiddel wordt genomen. Bij combinatie van beide middelen bij simpele invasieve tandheelkundige ingrepen (extractie van 1–3 tanden of kiezen, operatieve verstandskiesverwijdering, parodontale behandelingen, operatieve wortelkanaalbehandeling, abcesincisie, plaatsen van maximaal 3 implantaten) wordt aanbevolen beide middelen te handhaven (ACTA-richtlijn 2013), bij grotere of meer invasieve ingrepen wordt verwezen naar een kaakchirurg. De patiënt informeren over de verlengde bloedingstijd en dat alle ongewone bloedingen aan de arts worden gemeld.

Bij een geplande operatieve ingreep zonder gewenste trombocytenaggregatieremmende werking de behandeling met acetylsalicylzuur/clopidogrel 7 dagen voor de ingreep onderbreken. Er is een afname vastgesteld aan ernstige bloedingen (optredend binnen 7 dagen na de operatie) indien de behandeling met alléén ASA wordt gecontinueerd (binnen 5 dagen voor de ingreep) versus doorgaan met clopidogrel en ASA vóór een coronaire bypass-operatie (6,3 vs. 9,6%).

Wees alert op symptomen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (trombocytopenie, microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen, of renale disfunctie, of koorts) vanwege melding hiervan, soms al na kortdurend gebruik. Dit is een potentieel fatale aandoening die directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese, welke vaak levensreddend is.

Wees voorzichtig bij licht en matig gestoorde nierfunctie en matig ernstige leveraandoeningen met mogelijk hemorragische diathese wegens onvoldoende ervaring.

Voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma of allergische stoornissen aangezien zij meer kans hebben op overgevoeligheidsreacties.

Voorzichtig bij patiënten met jicht aangezien lage doses acetylsalicylzuur de uraatconcentraties verhogen.

Voorzichtig bij G6PD-deficiëntie vanwege de kans op hemolyse.

Vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid zorgvuldig monitoren bij overgevoeligheid voor een ander thiënopyridine (bv. prasugrel).

Veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel/acetylsalicylzuur bij een leeftijd ≤ 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Bij kinderen < 18 jaar bestaat er een mogelijk verband tussen acetylsalicylzuur en het syndroom van Reye; een zeer zeldzame ziekte die fataal kan zijn.

Overdosering

Symptomen
Van beide middelen: toename van bloedingen en bloedingscomplicaties. Van acetylsalicylzuur: bij een matige intoxicatie: duizeligheid, hoofdpijn, oorsuizen, verwardheid, tachypneu, ecchymose (m.n. op de ledematen) en gastro-intestinale symptomen als misselijkheid, braken en maagpijn. Bij een ernstigere intoxicatie worden stoornissen van het zuur-base evenwicht gezien, door initiële hyperventilatie respiratoire alkalose, daarna respiratoire acidose door een suppressief effect op het ademhalingscentrum. Er ontstaat ook metabole acidose als gevolg van de aanwezigheid van salicylaten, derhalve wordt in praktijk vaak een mengbeeld gezien in dit stadium. Kinderen zullen vaak pas in het stadium van acidose worden gezien. Naast genoemde kunnen ook hyperthermie, zweten, oligurie en uremie, dehydratie, acuut nierfalen, longoedeem, rusteloosheid, desoriëntatie, convulsies, hallucinaties en hypoglykemie gezien. Depressie van het zenuwstelsel kan leiden tot coma, cardiovasculaire collaps en ademhalingsstilstand.

Therapie
Zie voor meer symptomen en behandeling vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Clopidogrel is een trombocytenaggregatieremmer, die werkzaam wordt na omzetting in een werkzame metaboliet; een thiolderivaat. De actieve thiolmetaboliet bindt zich snel en irreversibel aan de P2Y12-receptoren op trombocyten en is niet in plasma aangetoond. Remt de trombocytenaggregatie die wordt teweeggebracht door adenosinedifosfaat (ADP) en de meeste andere trombocytenagonisten. De binding van ADP aan de trombocytreceptor wordt selectief, maar irreversibel geremd alsmede de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb/IIIa-complex. Als gevolg van de irreversibele binding zijn de trombocyten voor de rest van hun levensduur veranderd (ca. 7–10 dagen), de snelheid van herstel van de normale trombocytenfunctie komt overeen met de snelheid waarmee deze worden vernieuwd.

Acetylsalicylzuur remt in deze lage dosering de trombocytenaggregatie, waardoor de bloedingstijd wordt verlengd. De antitrombotische werking berust op acetylering van het enzym cyclo-oxygenase in de trombocyt, waardoor de vorming van het prostaglandine tromboxaan A2 wordt geremd.

Werkingsduur: trombocytenaggregratie en bloedingstijden keren terug tot de uitgangswaarden binnen 4–6 dagen na staken behandeling.

Meer informatie:

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

clopidogrel/acetylsalicylzuur hoort bij de groep trombocytenaggregatieremmers, overige.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links