ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Kaftrio
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Vertex Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: ivacaftor 37,5 mg, tezacaftor 25 mg en elexacaftor 50 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: ivacaftor 75 mg, tezacaftor 50 mg en elexacaftor 100 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor vergelijken met een ander geneesmiddel.
Advies
Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. Onderdelen van de behandeling zijn: fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining. Verder: calorierijke voeding met suppletie van vitaminen en zo nodig pancreatine. Behandel luchtweginfecties snel met antibiotica, geef mucolytische therapie en ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR)-modulatoren bij bepaalde genmutaties.
In een studie tot vier weken is aangetoond dat ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor met ivacaftor bij CF patiënten ≥ 12 jaar met een homozygote F508del-mutatie ten opzichte van tezacaftor/ivacaftor met ivacaftor zorgt voor een additionele verbetering van de longfunctie met 10% en een klinische relevante vermindering van respiratoire klachten. Het is onzeker of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor met ivacaftor bij deze patiënten ook zorgt voor een klinisch relevante vermindering van het aantal pulmonaire exacerbaties. In de tweede interim-analyse van een open-label extensie studie is aangetoond dat de effecten uit de studie van 4 weken gedurende ten minste 40 weken aanhouden. Er zijn geen gegevens over het effect bij een behandelduur van > 40 weken. Om deze reden moet de behandeling regelmatig worden geëvalueerd aan de hand van de stopcriteria uit de Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis.
In studies tot 24 weken is aangetoond dat ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor met ivacaftor ten opzichte van standaardbehandeling zorgt voor een verbetering van de longfunctie, een vermindering van het aantal pulmonaire exacerbaties en de vermindering van respiratoire klachten bij CF patiënten ≥12 jaar met een heterozygote F508del-mutatie plus een mutatie met minimale CFTR-functie. Uit een open label extensie onderzoek lijkt dit effect aan te houden gedurende ten minste 48 weken. Er zijn geen gegevens over het effect bij een behandelduur van > 48 weken. Om deze reden moet de behandeling regelmatig worden geëvalueerd aan de hand van de stopcriteria uit de Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis.
Aan de vergoeding van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Combinatietherapie met ivacaftor tabletten voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben.
Doseringen
Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op ten minste één van beiden allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.
Cystische fibrose
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar
In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.
Kinderen 6-12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 30 kg
In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.
Kinderen 6-12 jaar met lichaamsgewicht < 30 kg
In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 37,5/25/50 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 75 mg.
Vergeten dosis: Uiterlijk tot 6 uur na het gebruikelijke tijdstip kan de vergeten ochtend- of avonddosis nog ingenomen worden. De volgende dosis moet altijd op het gebruikelijke tijdstip ingenomen worden. Als er meer dan 6 uur verstreken zijn sinds de vergeten avonddosis: de avonddosis niet meer innemen. Als er meer dan 6 uur verstreken zijn sinds de vergeten ochtenddosis: de ochtenddosis zo snel mogelijk innemen en de avonddosis niet meer innemen.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt gebruik niet aanbevolen; indien toch gebruikt, dan alleen een ochtenddosis: wissel elke dag af tussen 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg en 1 tablet 75/50/100 mg 1× per dag ´s ochtends, en geen extra avonddosis ivacaftor. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Zie voor meer informatie tevens de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde nierfunctie: Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis/terminale nierinsufficiëntie.
Gelijktijdig gebruik met een matige of sterke CYP3A-remmer: Zie voor dosisaanpassingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Toediening
- De tabletten in hun geheel (zonder kauwen en/of breken) met vetbevattend voedsel innemen. Tijdens de behandeling grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
- Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.
Bijwerkingen
Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Neusverstopping, nasofaryngitis, orofaryngeale pijn, bovensteluchtweginfectie. Buikpijn, diarree. Huiduitslag (doorgaans licht tot matig en vooral bij vrouwen; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Stijging transaminasen, bacteriën in sputum.
Vaak (1-10%): rinitis, griep. Hypoglykemie. Oorpijn, oorongemak, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Bijholteverstopping, rinorroe, farynxerytheem, abnormale ademhaling. Misselijkheid, bovenbuikpijn, flatulentie. Acne, jeuk. Borstgezwel. Stijging ALAT, ASAT en serumcreatinefosfokinase.
Soms (0,1-1%): oorcongestie. Piepen. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn. Hypertensie.
Verder zijn gemeld: leverletsel, stijging totaalbilirubine.
Interacties
Bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.
Bij gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, erytromycine, verapamil) of sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine), neemt de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor toe; dosisaanpassing van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is nodig (zie de rubriek Dosering). Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap tijdens de behandeling.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-remmers, vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan een van de metabolieten van tezacaftor (M2-TEZ).
Wees voorzichtig bij en monitor het gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-substraten met een smalle therapeutische index (zoals digoxine, ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus), omdat de systemische blootstelling van deze middelen verhoogd kan zijn.
Ivacaftor en elexacaftor zijn remmers van BCRP. Gelijktijdig gebruik met substraten van BCRP (zoals rosuvastatine) kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan deze substraten. Bij gelijktijdig gebruik met substraten van BCRP moet een gepaste monitoring plaatsvinden.
In vitro hebben elexacaftor en M23-ELX een remmend effect op de opname door OATP1B1 en OATP1B3. Gelijktijdig gebruik met substraten van deze transporteiwitten (zoals statinen en repaglinide) kan leiden tot verhoogde blootstelling aan deze substraten. Bij gelijktijdig gebruik met substraten van OATP1B1 of OATP1B3 moet gepaste monitoring plaatsvinden. Bilirubine is een substraat van OATP1B1 en OATP1B3; in onderzoek zijn lichte stijgingen van het gemiddelde totaalbilirubine waargenomen.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met OATP1B1-substraten, omdat het opnametransporteiwit OATP1B1 geremd kan worden en zo blootstelling van OATP1B1-substraten verhoogd kan zijn.
Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Aanbevolen wordt om bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten de INR te controleren. Wees voorzichtig met glimepiride.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hepatische effecten Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks; overweeg frequentere controle bij een voorgeschiedenis van leverziekte of transaminaseverhogingen. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.
Cataract: Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld.
Cutane effecten: Het is niet uitgesloten dat hormonale anticonceptiva een rol spelen bij het optreden van huiduitslag. Overweeg om de behandeling én het gebruik van hormonale anticonceptiva te onderbreken bij het optreden van huiduitslag. Als huiduitslag niet opnieuw optreedt na het herstarten van de behandeling, overweeg dan tevens de hormonale anticonceptiva opnieuw te starten.
Onderzoeksgegevens: Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is niet onderzocht bij orgaantransplantatie, gebruik wordt daarom niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Tezacaftor en elexacaftor zijn selectieve correctoren van CFTR (cystische fibrose transmembraanconductieregulator) die binden aan verschillende locaties op het CFTR-eiwit en een aanvullend effect hebben bij het bevorderen van de cellulaire verwerking en het transport van F508del-CFTR waardoor de hoeveelheid CFTR-eiwit die aan het celoppervlak wordt afgeleverd, toeneemt vergeleken met één van beide stoffen alleen. Ivacaftor versterkt de kanaal ‘gating’ van het CFTR-eiwit aan het celoppervlak.
Het gecombineerde effect van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor is een verhoogde hoeveelheid en werking van F508del-CFTR aan het celoppervlak, wat leidt tot een toegenomen activiteit van CFTR, zoals gemeten met door CFTR-gemedieerd chloridetransport. Het is niet duidelijk of en in welke mate de combinatie van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor ook de hoeveelheid van de niet-F508del-CFTR-varianten aan het celoppervlak doet toenemen en de kanaal‘gating’) ervan versterkt.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vetbevattend voedsel verhoogt de absorptie van ivacaftor met een factor 2,5–4 en elexacaftor met een factor 1,9–2,5. |
| F | 80% (elexacaftor). |
| T max | ivacaftor ca. 4 uur (3–6 uur); tezacaftor: ca. 3 uur (2–4 uur); elexacaftor ca. 6 uur (4–12 uur). |
| V d | ivacaftor gem. 4,2 l/kg; tezacaftor gem. 1,2 l/kg; elexacaftor gem. 0,8 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99%. |
| Metabolisering | ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor: in de lever door voornamelijk CYP3A4 en CYP3A5; de belangrijkste metabolieten zijn M23-ELX, M1-TEZ (vergelijkbaar actief met elexacaftor en tezacaftor) en M1-IVA (ca. een zesde van de activiteit van ivacaftor). |
| Eliminatie | ivacaftor: met de feces (88%) voornamelijk als metabolieten; tezacaftor: met de feces (72%) onveranderd of als metaboliet, met de urine (14%) voornamelijk als metaboliet; elexacaftor: met de feces (87%) voornamelijk als metabolieten. |
| T 1/2el | ivacaftor: ca. 13,1 uur; tezacaftor: ca. 60,3 uur; elexacaftor: ca. 24,7 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.