lumacaftor/​ivacaftor

Samenstelling

Orkambi Bijlage 2Aanvullende monitoring Vertex Pharmaceuticals bv

Toedieningsvorm
Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lumacaftor 100 mg en ivacaftor 125 mg.

Toedieningsvorm
Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lumacaftor 200 mg en ivacaftor 125 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

lumacaftor/​ivacaftor vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. Onderdelen van de behandeling zijn: fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining. Verder: calorierijke voeding met suppletie van vitaminen en zo nodig pancreatine. Behandel luchtweginfecties snel met antibiotica, geef mucolytische therapie en ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR)-modulatoren bij bepaalde genmutaties.

In studies tot 24 weken is aangetoond dat lumacaftor 800 mg /ivacaftor 500 mg een beperkte verbetering geeft van de longfunctie met 3% en tevens een vermindering van het aantal (ernstige) pulmonale exacerbaties bij patiënten ≥12 jaar met bevestigde cystische fibrose die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen. Na 96 weken behandelen zijn geen statistisch significante effecten meer van een gecombineerde lumacaftor/ivacaftor behandeling op de longfunctie, ten opzichte van baseline. Wel blijft de afname in het aantal pulmonale exacerbaties, hospitalisaties en intraveneuze antibioticabehandeling behouden.

In een studie tot 24 weken is aangetoond dat lumacaftor 400 mg /ivacaftor 500 mg de longfunctie verbetert bij patiënten van 6 t/m 11 jaar met bevestigde cystische fibrose die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen. Meer gegevens over het behandeleffect op de lange termijn zijn gewenst, mede in verband met het beperkte effect en natuurlijk beloop van de ziekte.

Aan de vergoeding van lumacaftor/ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen.

Gerelateerde informatie

Dosering

Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op beide allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.

Klap alles open Klap alles dicht

Cystische fibrose:

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar:

2 tabletten van 200/125 mg 2×/dag (iedere 12 uur), net vóór of net na een vetbevattende maaltijd of snack.

Kinderen 6–12 jaar:

2 tabletten van 100/125 mg 2×/dag (iedere 12 uur), net vóór of net na een vetbevattende maaltijd of snack.

Bij combinatie met sterke CYP3A4-remmers: bij gebruik van sterke CYP3A4-remmers (zie rubriek Interacties) op moment van starten met lumacaftor/ivacaftor: eerste week starten met 1 tablet /dag, daarna de aanbevolen dosering innemen. Dit geldt ook indien behandeling met lumacaftor/ivacaftor > 1 week wordt onderbroken en weer wordt hervat bij gelijktijdig innemen van sterke CYP3A4-remmers. Indien met sterke CYP3A4-remmers wordt gestart tijdens behandeling met lumacaftor/ivacaftor is aanpassing van de dosering niet nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): 2 tabletten 's ochtends en 1 tablet 's avonds. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15): voorzichtig doseren, maximaal 1 tablet 2×/dag. Bij lichte leverfunctiestoornissen is een aanpassing van de dosering niet nodig.

Verminderde nierfunctie: bij lichte tot matige nierfunctiestoornissen is een aanpassing van de dosering niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis.

Tot 6 uur na het vergeten van een dosis kan deze alsnog worden ingenomen; daarna niet meer.

Toedieningsinformatie: de tabletten in hun geheel doorslikken (niet kauwen, breken of oplossen).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): dyspneu, productieve hoest, toename sputum. Misselijkheid, bovenbuikpijn, diarree.

Vaak (1-10%): rinorroe, orofaryngeale pijn, afwijkende ademhaling. Braken, flatulentie. Onregelmatige menstruatie, metrorragie, dysmenorroe. Huiduitslag. Verhoogde transaminasewaarden (vaker bij kinderen) en creatinekinase in bloed.

Ca. 75 % van de respiratoire bijwerkingen (dyspneu, afwijkende ademhaling) traden op in de eerste week en waren meestal licht tot matig ernstig en reversibel.

Soms (0,1-1%): bloeddrukverhoging. Menorragie, amenorroe, oligomenorroe, polymenorroe. Cholestatische hepatitis.

Verder is gemeld: decompensatie van de leverfunctie, waaronder fataal leverfalen, bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie.

Zie voor meer bijwerkingen de rubriek bijwerkingen in de preparaattekst van ivacaftor: ivacaftor#bijwerkingen.

Interacties

Lumacaftor is een sterke inductor van CYP3A4 en heeft zowel een inducerend als remmend effect op P-glycoproteïne (Pgp). Ivacaftor is een substraat voor CYP3A4 en CYP3A5, en een zwakke remmer van CYP3A4 en Pgp.

Bij starten van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine) gebruiken, neemt de blootstelling aan ivacaftor toe in het begin van de behandeling; dosisaanpassing van lumacaftor/ivacaftor is nodig in de eerste week van behandeling (zie Doseringen). Bij gebruik van matige of zwakke CYP3A4-remmers en indien met sterke CYP3A4-remmers wordt gestart tijdens behandeling met lumacaftor/ivacaftor is aanpassing van de dosering niet nodig.

Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor en soms ook de inductor zelf af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.

Bij gelijktijdig gebruik van door Pgp gemetaboliseerde geneesmiddelen (digoxine, fexofenadine, dabigatran, ranitidine), kan de blootstelling aan deze middelen veranderen; een dosisaanpassing kan nodig zijn en controleer bij gebruik van digoxine de serumspiegel. Gelijktijdig gebruik met ciclosporine, everolimus, tacrolimus en sirolimus wordt niet aanbevolen, vanwege een verminderde werkzaamheid van deze geneesmiddelen. Hormonale (orale, injecteerbare, transdermale of implanteerbare) anticonceptiva zijn geen geschikte anticonceptiemethode tijdens de behandeling, vanwege een verminderde werkzaamheid van deze middelen. Bij gelijktijdig gebruik met repaglinide, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion, midazolam, ibuprofen, montelukast, prednison en methylprednisolon kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen, er kan een hogere dosis nodig zijn. Controleer de INR extra bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten.

Lumacaftor is in vitro substraat voor het ‘breast cancer resistance protein’ (BCRP); combinatie met BCRP-remmers kan leiden tot een toename van de lumacaftorspiegel. Lumacaftor remt OAT1 en OAT3. Lumacaftor en ivacaftor zijn remmers van BCRP; combinatie met geneesmiddelen die substraten zijn voor OAT1/3 en BCRP-transport kan de plasmaspiegel van dergelijke geneesmiddelen verhogen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij patiënten met cystische fibrose zonder homozygote F508del-mutatie is de werkzaamheid niet aangetoond; gebruik wordt ontraden. Start de behandeling niet bij pulmonale exacerbaties.

Controleer patiënten met een ppFEV1 < 40 extra tijdens het opstarten van de behandeling, omdat de ervaring beperkt is. Respiratoire voorvallen (bv. ongemak op de borst, dyspneu en abnormale ademhaling) kwamen vaker voor tijdens het opstarten van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor, soms ook daling in FEV1. Ernstige respiratoire voorvallen werden vaker gezien bij patiënten met een ppFEV1 < 40 en kunnen tot staken van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor leiden.

Controleer tijdens de behandeling periodiek de bloeddruk.

Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld bij behandeling met lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor monotherapie.

Gebruik van dit middel kan leiden tot fout-positieve resultaten bij urineonderzoek op tetrahydrocannabinol (THC); overweeg een alternatieve bevestigingsmethode.

Wees voorzichtig bij een ernstige nier- of leverfunctiestoornis. Het wordt aanbevolen om de leverfunctie te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij gevorderde leverziekte is achteruitgang van de leverfunctie gemeld. Decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als gevolg, is gemeld bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die lumacaftor/ivacaftor kregen. Bij gevorderde leverziekte aan het begin van de behandeling extra controleren en starten met een lagere dosering.

Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan; gebruik bij deze groep wordt daarom ontraden. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 2 jaar en bij volwassenen > 65 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met lumacaftor/ivacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Ivacaftor is een potentieerder van het F508del-gemuteerde cystische fibrose transmembraanconductieregulator (CFTR)-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt. Lumacaftor is een CFTR-corrector die rechtstreeks inwerkt op het F508del-gemuteerde CFTR om de cellulaire verwerking en het cellulaire transport te verbeteren. Hierdoor neemt de hoeveelheid functioneel CFTR op het celoppervlak toe. Het exacte werkingsmechanisme van beide stoffen is niet bekend.

Kinetische gegevens

Resorptievetbevattend voedsel verhoogt de resorptie met ongeveer een factor 2 (lumacaftor) of 3 (ivacaftor).
T maxca. 4 uur.
V dlumacaftor: centrale compartiment: 0,34 en perifere compartiment: 0,48 l/kg; ivacaftor: centrale compartiment: 1,36 en perifere compartiment: 2,87 l/kg.
Eiwitbindingca. 99%.
Metaboliseringlumacaftor: hoofdzakelijk via oxidatie en glucuronidering. Ivacaftor: in de lever door voornamelijk CYP3A4; de belangrijkste metabolieten zijn hydroxymethyl-ivacaftor (ca. een zesde van de activiteit van ivacaftor) en ivacaftor-carboxylaat (niet farmacologisch actief).
Eliminatielumacaftor: onveranderd met de feces (51%); ivacaftor: voornamelijk als metabolieten met de feces (88%).
T 1/2ellumacaftor: ca. 26 uur; ivacaftor (in combinatie met lumacaftor): ca. 9 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

lumacaftor/ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links