ivacaftor
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Kalydeco
Bijlage 2
Vertex Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat
- Sterkte
- 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 75 mg, 150 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. De standaardbehandeling bij patiënten bestaat uit een combinatie van geneesmiddelen gericht op bestrijding van longinfecties en -ontstekingen (antibiotica), klaring van taaislijm (mucolytica) en verbetering van de voedingstoestand (calorierijke voeding, vitaminen en pancreasenzymsuppletietherapie). Verder wordt fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining aangeraden. Afhankelijk van het genotype van het CFTR-gen wordt het daarnaast aanbevolen een CFTR-modulator voor te schrijven.
Voor de behandeling van CF bij patiënten ≥ 6 jaar met ten minste één F508del mutatie in het CFTR-gen heeft ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in combinatie met ivacaftor de voorkeur ten opzichte van de andere CFTR-regulatoren én de standaard symptomatische behandeling. Voor de overige indicaties (d.w.z. CFTR-genmutaties zonder F508del-mutatie en patiënten < 6 jaar) kunnen de andere CFTR-regulatoren (lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor monotherapie) worden voorgeschreven voor de indicaties waarvoor zij geregistreerd zijn. Zie hiervoor de bijlage 2-voorwaarden van de afzonderlijke CFTR-regulatoren.
Voor de behandeling van CF bij patiënten van ≥ 6 maanden met een specifieke 'gating'-mutatie (genoemd in bijlage 2) of een R117H mutatie in het CFTR-gen is er een therapeutische meerwaarde voor ivacaftor ten opzichte van standaard symptomatische behandeling.
Over het gebruik van CFTR-regulatoren is nog veel onzekerheid qua effectiviteit en veiligheid op lange termijn. Om doelmatig gebruik van de CFTR-regulatoren te stimuleren wordt er daarom geadviseerd om de behandeling regelmatig te evalueren aan de hand van de stopcriteria die worden gesteld in de kwaliteitsstandaard cystische fibrose.
Aan de vergoeding van ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Monotherapie voor cystische fibrose bij:
- volwassenen en kinderen ≥ 4 maanden die een R117H-mutatie of één van de volgende 'gating'-(klasse-III-)mutaties in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R.
Combinatietherapie met tezacaftor/ivacaftor voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die:
- homozygoot zijn voor de F508del-mutatie;
- heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie én één van de volgende mutaties hebben in het CFTR-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G of 3849+10kbC→T.
Combinatietherapie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een geïndiceerde mutatie in het CFTR-gen of een R117H-mutatie (zie de rubriek Indicaties) in ten minste één allel van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.
Cystische fibrose (monotherapie)
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 25 kg
Monotherapie: Tablet: 150 mg 2×/dag.
Dosisaanpassing bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): 150 mg 1×/dag. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) (indien strikt noodzakelijk): 150 mg om de andere dag, vervolgens aanpassen op geleide van de klinische respons en tolerantie.
Dosisaanpassing bij gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A-remmer (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine): 150 mg 2×/week. Bij een matig-sterke CYP3A-remmer (zoals fluconazol, erytromycine): 150 mg 1×/dag.
Kinderen ≥ 6 maanden met een lichaamsgewicht 5-25 kg
Monotherapie: Granulaat: Lichaamsgewicht 5-7 kg: 25 mg 2×/dag. Lichaamsgewicht 7-14 kg: 50 mg 2×/dag. Lichaamsgewicht ≥ 14 kg: 75 mg 2×/dag.
Kinderen 4–6 maanden met een lichaamsgewicht ≥ 5 kg
Monotherapie: Granulaat: 25 mg 2×/dag.
Leverfunctiestoornis: 4-6 maanden: gebruik van ivacaftor alleen indien strikt noodzakelijk, de aanbevolen dosering is 25 mg 1×/dag of minder vaak. Vanaf 6 maanden: Dosisaanpassing bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): Lichaamsgewicht 5-7 kg: 25 mg 1×/dag; lichaamsgewicht 7-14 kg: 50 mg 1×/dag; lichaamsgewicht ≥ 14 kg: 75 mg 1×/dag. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) (indien strikt noodzakelijk): aanvangsdosis zoals hierboven aanbevolen, maar om de andere dag toedienen; vervolgens aanpassen op geleide van de klinische respons en tolerantie.
Combinatie met een CYP3A-remmer: 4-6 maanden: gebruik van ivacaftor alleen indien strikt noodzakelijk, de aanbevolen dosering is 25 mg 2×/week of minder vaak. Vanaf 6 maanden: Dosisaanpassing bij gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A-remmer (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine): Lichaamsgewicht 5-7 kg: 25 mg 2×/week. lichaamsgewicht 7-14 kg: 50 mg 2×/week; lichaamsgewicht ≥ 14 kg: 75 mg 2×/week. Bij een matig sterke CYP3A-remmer (zoals fluconazol, erytromycine): dosis zoals hierboven aanbevolen, maar 1×/dag toedienen.
Cystische fibrose (combinatietherapie)
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar
In combinatie met tezacaftor/ivacaftor: 's Ochtends tezacaftor/ivacaftor 100/150 mg en 's avonds ivacator (tablet) 150 mg.
In combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor: 's Ochtends 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg en 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.
Kinderen 6-12 jaar en lichaamsgewicht ≥ 30 kg
In combinatie met tezacaftor/ivacaftor: 's Ochtends tezacaftor/ivacaftor 100/150 mg en 's avonds ivacator (tablet) 150 mg.
In combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor: 's Ochtends 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg en 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.
Kinderen 6-12 jaar en lichaamsgewicht < 30 kg
In combinatie met tezacaftor/ivacaftor: 's Ochtends tezacaftor/ivacaftor 50/75 mg en 's avonds ivacator (tablet) 75 mg.
In combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor: 's Ochtends 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 37,5/25/50 mg en 's avonds ivacaftor (tablet) 75 mg.
Voor dosisaanpassingen per leeftijdsgroep met gelijktijdig gebruik van (matig) sterke CYP3A-remmers of een verminderde leverfunctie, zie de productinformatie (SmPC) van de fabrikant (rubriek 4.2 tabel 2 (interacties) en 3 (verminderde leverfunctie)), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig bij een licht tot matig verminderde nierfunctie. Voorzichtig toepassen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).
Gemiste dosis: Een vergeten dosis binnen 6 uur alsnog innemen; indien meer dan 6 uur is verstreken, de dosis overslaan. Bij gecombineerde therapie: maximaal één dosis per keer innemen.
Vermijd het nuttigen van grapefruit-/pompelmoessap of pomerans tijdens de behandeling.
Toediening
- De tabletten heel innemen (niet kauwen of vermalen) met vetbevattend voedsel.
- Granulaat mengen met 5 ml zacht voedsel of vloeistof en direct (of uiterlijk binnen één uur) innemen; neem korte tijd voor óf na inname, vetbevattend voedsel.
- Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.
Bijwerkingen
Monotherapie
Zeer vaak (> 10%): infecties van de bovenste luchtwegen (incl. nasofaryngitis), bacteriën in sputum. Neusverstopping, orofaryngeale pijn. Buikpijn, diarree. Huiduitslag. Hoofdpijn, duizeligheid. Verhoogde transaminasewaarden.
Vaak (1-10%): rinitis. Oorpijn, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Faryngeaal erytheem, sinuscongestie. Borstgezwel.
Soms (0,1-1%): verstopt oor. Piepen. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, pijn in de tepel.
Verder is gemeld: vertroebeling van de ooglens bij kinderen.
In combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor tevens:
Vaak (1-10%): griep. Hypoglykemie. Abnormale ademhaling, rinorroe. Bovenbuikpijn, flatulentie. Acne, jeuk. stijging serumcreatinekinase.
Soms (0,1-1%): piepen. Stijging bloeddruk.
Verder zijn gemeld leverletsel (incl. leverfalen resulterend in transplantatie), stijging totaalbilirubine.
Interacties
Ivacaftor is een substraat voor CYP3A4 en CYP3A5. Ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A4 en P-glycoproteïne, en remt mogelijk CYP2C9.
Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine) en matige CYP3A-remmers (zoals fluconazol, erytromycine) de dosering ivacaftor verlagen, zie de rubriek Doseringen. Vermijd het nuttigen van grapefruit-/pompelmoessap of pomerans tijdens de behandeling. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) ontraden. Bij combinatie met een matige CYP3A4-inductor controleren op een verminderde werkzaamheid van ivacaftor.
Wees voorzichtig met en controleer op bijwerkingen bij het gelijktijdig gebruik van midazolam, alprazolam of diazepam.
Wees voorzichtig met en monitor het gelijktijdig gebruik van digoxine, ciclosporine of tacrolimus.
Controleer de INR extra bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij patiënten met cystische fibrose met andere mutaties dan de geregistreerde is de werkzaamheid niet aangetoond; gebruik wordt ontraden.
Hepatische effecten: Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Voor de combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor geldt: Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.
Oculaire effecten: Bij kinderen is niet-congenitale vertroebeling van de ooglens (cataract) zonder impact op het gezichtsvermogen gemeld, daarom wordt voor deze groep een oftalmologisch onderzoek geadviseerd voorafgaand aan de behandeling.
Cutane effecten: Het is niet uitgesloten dat hormonale anticonceptiva een rol spelen bij het optreden van huiduitslag. Overweeg om de behandeling én het gebruik van hormonale anticonceptiva te onderbreken bij het optreden van huiduitslag. Als huiduitslag niet opnieuw optreedt na het herstarten van de behandeling, overweeg dan tevens de hormonale anticonceptiva opnieuw te starten.
Verminderde nierfunctie: Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).
Onderzoeksgegevens: Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt ontraden, vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 4 maanden met een 'gating'-(klasse-III-)mutatie zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn niet vastgesteld. Er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar van kinderen < 6 jaar met een R117H-mutatie.
Overdosering
Neem voor informatie over symptomen en behandeling contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Ivacaftor is een potentieerder van het cystische fibrose transmembraanconductieregulator (CFTR)-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt bij gespecificeerde mutaties in het CFTR-gen (zie de rubriek Indicaties) met verminderde 'open probabiliteit' van het kanaal in vergelijking met normaal CFTR. Ivacaftor versterkt ook de ‘open probabiliteit’ van R117H-CFTR, een mutatie die zowel een lage ‘open probabiliteit’ (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude (geleidingswaarde) heeft. De G970R-mutatie veroorzaakt een 'splicing' defect waardoor er weinig tot geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is. Het exacte mechanisme waarmee ivacaftor de 'gating'-activiteit van CFTR versterkt, is niet bekend.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vetbevattend voedsel verhoogt de absorptie met een factor 2,5–4. |
| T max | ca. 4 uur. |
| V d | ca. 5 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99%. |
| Metabolisering | in de lever voornamelijk door CYP3A. De belangrijkste metabolieten zijn hydroxymethyl-ivacaftor (ca. een zesde van de activiteit van ivacaftor) en ivacaftor-carboxylaat (niet farmacologisch actief). |
| Eliminatie | met de feces 88%, voornamelijk als metabolieten. |
| T 1/2el | ca. 12 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.