Samenstelling

Samenstelling

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. Onderdelen van de behandeling zijn: fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining. Verder: calorierijke voeding met suppletie van vitaminen en zo nodig pancreatine. Behandel luchtweginfecties snel met antibiotica, geef mucolytische therapie en ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR)-modulatoren bij bepaalde genmutaties.

In studies tot 144 weken is aangetoond dat ivacaftor verbetering geeft van circa 10% op de longfunctie (FEV₁) bij patiënten met cystische fibrose van 6 jaar en ouder met bevestigde CF en een in de geregistreerde indicatie vermelde mutatie in het CFTR-gen. Het effect van ivacaftor op het aantal en de duur van pulmonale exacerbaties is niet eenduidig.

Aan de vergoeding van ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2015 ivacaftor Kalydeco® cystische fibrose ≥ 6 jaar met klasse III mutaties in het CFTR-gen
• ZIN-rapport 2022 ivacaftor Kalydeco icm Kaftrio® bij cystische fibrose bij patienten van 12 jaar en ouder met tenminste 1 F508 mutatie in het CFTR gen

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. Onderdelen van de behandeling zijn: fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining. Verder: calorierijke voeding met suppletie van vitaminen en zo nodig pancreatine. Behandel luchtweginfecties snel met antibiotica, geef mucolytische therapie en ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR)-modulatoren bij bepaalde genmutaties.

In een studie tot vier weken is aangetoond dat ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor met ivacaftor bij CF patiënten ≥ 12 jaar met een homozygote F508del-mutatie ten opzichte van tezacaftor/ivacaftor met ivacaftor zorgt voor een additionele verbetering van de longfunctie met 10% en een klinische relevante vermindering van respiratoire klachten. Het is onzeker of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor met ivacaftor bij deze patiënten ook zorgt voor een klinisch relevante vermindering van het aantal pulmonaire exacerbaties. In de tweede interim-analyse van een open-label extensie studie is aangetoond dat de effecten uit de studie van 4 weken gedurende ten minste 40 weken aanhouden. Er zijn geen gegevens over het effect bij een behandelduur van > 40 weken. Om deze reden moet de behandeling regelmatig worden geëvalueerd aan de hand van de stopcriteria uit de Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis.

In studies tot 24 weken is aangetoond dat ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor met ivacaftor ten opzichte van standaardbehandeling zorgt voor een verbetering van de longfunctie, een vermindering van het aantal pulmonaire exacerbaties en de vermindering van respiratoire klachten bij CF patiënten ≥12 jaar met een heterozygote F508del-mutatie plus een mutatie met minimale CFTR-functie. Uit een open label extensie onderzoek lijkt dit effect aan te houden gedurende ten minste 48 weken. Er zijn geen gegevens over het effect bij een behandelduur van > 48 weken. Om deze reden moet de behandeling regelmatig worden geëvalueerd aan de hand van de stopcriteria uit de Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis.

Aan de vergoeding van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2022 ivacaftor tezacaftor elexacaftor Kaftrio icm Kalydeco® bij cystische fibrose bij patienten van 12 jaar en ouder met tenminste 1 F508 mutatie in het CFTR gen

Indicaties

Monotherapie voor cystische fibrose bij:

• volwassenen en kinderen ≥ 4 maanden die een R117H-mutatie of één van de volgende 'gating'-(klasse-III-)mutaties in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R.

Combinatietherapie met tezacaftor/ivacaftor voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die:

• homozygoot zijn voor de F508del-mutatie;
• heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie én één van de volgende mutaties hebben in het CFTR-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G of 3849+10kbC→T.

Combinatietherapie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben.

Gerelateerde informatie

• cystische fibrose

Indicaties

Combinatietherapie met ivacaftor tabletten voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben.

Doseringen

Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een geïndiceerde mutatie in het CFTR-gen of een R117H-mutatie (zie de rubriek Indicaties) in ten minste één allel van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.

Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig bij een licht tot matig verminderde nierfunctie. Voorzichtig toepassen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).

Gemiste dosis: Een vergeten dosis binnen 6 uur alsnog innemen; indien meer dan 6 uur is verstreken, de dosis overslaan. Bij gecombineerde therapie: maximaal één tablet per keer innemen.

Vermijd het nuttigen van grapefruit-/pompelmoessap of pomerans tijdens de behandeling.

Toediening

• De tabletten heel innemen (niet kauwen of vermalen) met vetbevattend voedsel.
• Granulaat mengen met 5 ml zacht voedsel of vloeistof en direct (of uiterlijk binnen één uur) innemen; neem korte tijd voor óf na inname, vetbevattend voedsel.
• Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.

Doseringen

Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op ten minste één van beiden allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.

Vergeten dosis: Uiterlijk tot 6 uur na het gebruikelijke tijdstip kan de vergeten ochtend- of avonddosis nog ingenomen worden. De volgende dosis moet altijd op het gebruikelijke tijdstip ingenomen worden. Als er meer dan 6 uur verstreken zijn sinds de vergeten avonddosis: de avonddosis niet meer innemen. Als er meer dan 6 uur verstreken zijn sinds de vergeten ochtenddosis: de ochtenddosis zo snel mogelijk innemen en de avonddosis niet meer innemen.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt gebruik niet aanbevolen; indien toch gebruikt, dan alleen een ochtenddosis: wissel elke dag af tussen 2 tabletten van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg en 1 tablet 75/50/100 mg 1× per dag ´s ochtends, en geen extra avonddosis ivacaftor. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Zie voor meer informatie tevens de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde nierfunctie: Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis/terminale nierinsufficiëntie.

Gelijktijdig gebruik met een matige of sterke CYP3A-remmer: Zie voor dosisaanpassingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening

• De tabletten in hun geheel (zonder kauwen en/of breken) met vetbevattend voedsel innemen. Tijdens de behandeling grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
• Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties van de bovenste luchtwegen (incl. rinitis, nasofaryngitis), bacteriën in sputum. Neusverstopping, orofaryngeale pijn. Buikpijn, diarree. Huiduitslag. Hoofdpijn, duizeligheid. Verhoogde transaminasewaarden.

Vaak (1-10%): oorpijn, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Faryngeaal erytheem, sinuscongestie. Borstgezwel.

Soms (0,1-1%): verstopt oor. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, pijn in de tepel.

Verder is gemeld: vertroebeling van de ooglens bij kinderen.

Verder zijn gemeld in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor: leverletsel, stijging totaalbilirubine.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Neusverstopping, nasofaryngitis, orofaryngeale pijn, bovensteluchtweginfectie. Buikpijn, diarree. Huiduitslag (doorgaans licht tot matig en vooral bij vrouwen; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Stijging transaminasen, bacteriën in sputum.

Vaak (1-10%): rinitis, griep. Hypoglykemie. Oorpijn, oorongemak, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Bijholteverstopping, rinorroe, farynxerytheem, abnormale ademhaling. Misselijkheid, bovenbuikpijn, flatulentie. Acne, jeuk. Borstgezwel. Stijging ALAT, ASAT en serumcreatinefosfokinase.

Soms (0,1-1%): oorcongestie. Piepen. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn. Hypertensie.

Verder zijn gemeld: leverletsel, stijging totaalbilirubine.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Ivacaftor is een substraat voor CYP3A4 en CYP3A5. Ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A4 en P-glycoproteïne, en remt mogelijk CYP2C9.

Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine) en matige CYP3A-remmers (zoals fluconazol, erytromycine) de dosering ivacaftor verlagen, zie de rubriek Doseringen. Vermijd het nuttigen van grapefruit-/pompelmoessap of pomerans tijdens de behandeling. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) ontraden. Bij combinatie met een matige CYP3A4-inductor controleren op een verminderde werkzaamheid van ivacaftor.

Wees voorzichtig met en controleer op bijwerkingen bij het gelijktijdig gebruik van midazolam, alprazolam of diazepam.

Wees voorzichtig met en monitor het gelijktijdig gebruik van digoxine, ciclosporine of tacrolimus.

Controleer de INR extra bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten.

Interacties

Bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.

Bij gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, erytromycine, verapamil) of sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine), neemt de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor toe; dosisaanpassing van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is nodig (zie de rubriek Dosering). Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap tijdens de behandeling.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-remmers, vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan een van de metabolieten van tezacaftor (M2-TEZ).

Wees voorzichtig bij en monitor het gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-substraten met een smalle therapeutische index (zoals digoxine, ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus), omdat de systemische blootstelling van deze middelen verhoogd kan zijn.

Ivacaftor en elexacaftor zijn remmers van BCRP. Gelijktijdig gebruik met substraten van BCRP (zoals rosuvastatine) kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan deze substraten. Bij gelijktijdig gebruik met substraten van BCRP moet een gepaste monitoring plaatsvinden.

In vitro hebben elexacaftor en M23-ELX een remmend effect op de opname door OATP1B1 en OATP1B3. Gelijktijdig gebruik met substraten van deze transporteiwitten (zoals statinen en repaglinide) kan leiden tot verhoogde blootstelling aan deze substraten. Bij gelijktijdig gebruik met substraten van OATP1B1 of OATP1B3 moet gepaste monitoring plaatsvinden. Bilirubine is een substraat van OATP1B1 en OATP1B3; in onderzoek zijn lichte stijgingen van het gemiddelde totaalbilirubine waargenomen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met OATP1B1-substraten, omdat het opnametransporteiwit OATP1B1 geremd kan worden en zo blootstelling van OATP1B1-substraten verhoogd kan zijn.

Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Aanbevolen wordt om bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten de INR te controleren. Wees voorzichtig met glimepiride.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij patiënten met cystische fibrose met andere mutaties dan de geregistreerde is de werkzaamheid niet aangetoond; gebruik wordt ontraden.

Hepatische effecten: Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Voor de combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor geldt: Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.

Oculaire effecten: Bij kinderen is niet-congenitale vertroebeling van de ooglens (cataract) zonder impact op het gezichtsvermogen gemeld, daarom wordt voor deze groep een oftalmologisch onderzoek geadviseerd voorafgaand aan de behandeling.

Verminderde nierfunctie: Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).

Onderzoeksgegevens: Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt ontraden, vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 4 maanden met een 'gating'-(klasse-III-)mutatie zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn niet vastgesteld. Er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar van kinderen < 6 jaar met een R117H-mutatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hepatische effecten Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks; overweeg frequentere controle bij een voorgeschiedenis van leverziekte of transaminaseverhogingen. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.

Cataract: Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld.

Cutane effecten: Het is niet uitgesloten dat hormonale anticonceptiva een rol spelen bij het optreden van huiduitslag. Overweeg om de behandeling én het gebruik van hormonale anticonceptiva te onderbreken bij het optreden van huiduitslag. Als huiduitslag niet opnieuw optreedt na het herstarten van de behandeling, overweeg dan tevens de hormonale anticonceptiva opnieuw te starten.

Onderzoeksgegevens: Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is niet onderzocht bij orgaantransplantatie, gebruik wordt daarom niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over symptomen en behandeling contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Ivacaftor is een potentieerder van het cystische fibrose transmembraanconductieregulator (CFTR)-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt bij gespecificeerde mutaties in het CFTR-gen (zie de rubriek Indicaties) met verminderde 'open probabiliteit' van het kanaal in vergelijking met normaal CFTR. Ivacaftor versterkt ook de ‘open probabiliteit’ van R117H-CFTR, een mutatie die zowel een lage ‘open probabiliteit’ (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude (geleidingswaarde) heeft. De G970R-mutatie veroorzaakt een 'splicing' defect waardoor er weinig tot geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is. Het exacte mechanisme waarmee ivacaftor de 'gating'-activiteit van CFTR versterkt, is niet bekend.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Tezacaftor en elexacaftor zijn selectieve correctoren van CFTR (cystische fibrose transmembraanconductieregulator) die binden aan verschillende locaties op het CFTR-eiwit en een aanvullend effect hebben bij het bevorderen van de cellulaire verwerking en het transport van F508del-CFTR waardoor de hoeveelheid CFTR-eiwit die aan het celoppervlak wordt afgeleverd, toeneemt vergeleken met één van beide stoffen alleen. Ivacaftor versterkt de kanaal ‘gating’ van het CFTR-eiwit aan het celoppervlak.

Het gecombineerde effect van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor is een verhoogde hoeveelheid en werking van F508del-CFTR aan het celoppervlak, wat leidt tot een toegenomen activiteit van CFTR, zoals gemeten met door CFTR-gemedieerd chloridetransport. Het is niet duidelijk of en in welke mate de combinatie van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor ook de hoeveelheid van de niet-F508del-CFTR-varianten aan het celoppervlak doet toenemen en de kanaal‘gating’) ervan versterkt.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.

• ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (R07AX32) Vergelijk
• lumacaftor/ivacaftor (R07AX30) Vergelijk
• tezacaftor/ivacaftor (R07AX31) Vergelijk

Groepsinformatie

ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.

• ivacaftor (R07AX02) Vergelijk
• lumacaftor/ivacaftor (R07AX30) Vergelijk
• tezacaftor/ivacaftor (R07AX31) Vergelijk

Kosten

Kosten laden…

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• CFTR-regulatoren

Indicaties

• cystische fibrose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• CFTR-regulatoren

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)