tezacaftor/​ivacaftor

CFTR-regulatoren R07AX31

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Symkevi Bijlage 2 Aanvullende monitoring Vertex Pharmaceuticals bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: tezacaftor 50 mg en ivacaftor 75 mg.

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: tezacaftor 100 mg en ivacaftor 150 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

tezacaftor/​ivacaftor vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. Onderdelen van de behandeling zijn: fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining. Verder: calorierijke voeding met suppletie van vitaminen en zo nodig pancreatine. Behandel luchtweginfecties snel met antibiotica, geef mucolytische therapie en ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR)-modulatoren bij bepaalde genmutaties.

In studies tot 24 weken is aangetoond dat lumacaftor 800 mg /ivacaftor 500 mg een beperkte verbetering geeft van de longfunctie met 3% en tevens een vermindering van het aantal (ernstige) pulmonale exacerbaties bij patiënten ≥ 12 jaar met bevestigde cystische fibrose die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen. De werkzaamheid van tezacaftor/ivacaftor met ivacaftor monopreparaat na 24 weken is vergelijkbaar met de werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor. Na 96 weken behandelen zijn geen statistisch significante effecten meer van een gecombineerde lumacaftor/ivacaftor behandeling op de longfunctie, ten opzichte van baseline. Wel blijft de afname in het aantal pulmonale exacerbaties, hospitalisaties en intraveneuze antibioticabehandeling behouden. Voor tezacaftor/ivacaftor zijn nog geen langetermijn-data gepubliceerd. In een studie tot 24 weken is aangetoond dat lumacaftor 400 mg /ivacaftor 500 mg de longfunctie verbetert bij patiënten van 6 t/m 11 jaar met bevestigde cystische fibrose die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen. Meer gegevens over het behandeleffect op de lange termijn zijn gewenst, mede in verband met het beperkte effect en natuurlijk beloop van de ziekte.

Aan de vergoeding van tezacaftor/ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Combinatietherapie met ivacaftor tabletten voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die:

  • homozygoot zijn voor de F508del-mutatie;
  • heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie én één van de volgende mutaties hebben in het CFTR-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G of 3849+10kbC→T.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op beide allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.

Klap alles open Klap alles dicht

Cystische fibrose

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar

In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends tezacaftor/ivacaftor 100/150 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.

Kinderen 6–12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 30 kg

In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends tezacaftor/ivacaftor 100/150 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 150 mg.

Kinderen 6–12 jaar met lichaamsgewicht < 30 kg

In combinatie met ivacaftor tablet: 's ochtends tezacaftor/ivacaftor 50/75 mg én 's avonds ivacaftor (tablet) 75 mg.

Vergeten dosis: Uiterlijk tot 6 uur na het gebruikelijke tijdstip kan de vergeten dosis nog ingenomen worden. De volgende dosis moet altijd op het gebruikelijke tijdstip ingenomen worden.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Zie voor dosisaanpassingen bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 3), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Zie voor meer informatie tevens de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde nierfunctie: Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis.

Gelijktijdig gebruik met een matige of sterke CYP3A-remmer: Zie voor dosisaanpassingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening

  • De tabletten in hun geheel (zonder kauwen en/of breken) met vetbevattend voedsel innemen. Tijdens de behandeling grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
  • Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.

Bijwerkingen

Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Neusverstopping, nasofaryngitis, orofaryngeale pijn, bovensteluchtweginfectie. Buikpijn, diarree. Huiduitslag. Stijging transaminasen, bacteriën in sputum.

Vaak (1-10%): rinitis. Oorpijn, oorongemak, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Bijholteverstopping, farynxerytheem. Misselijkheid. Borstgezwel.

Soms (0,1-1%): oorcongestie. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn.

Interacties

Bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor en tezacaftor af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.

Bij gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, erytromycine, verapamil) of sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine), neemt de blootstelling aan ivacaftor en tezacaftor toe; dosisaanpassing van tezacaftor/ivacaftor is nodig (zie de rubriek Dosering). Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap tijdens de behandeling.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-remmers, vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan een van de metabolieten van tezacaftor (M2-TEZ).

Wees voorzichtig bij en monitor het gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-substraten met een smalle therapeutische index (zoals digoxine, ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus), omdat de systemische blootstelling van deze middelen verhoogd kan zijn.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met OATP1B1-substraten, omdat het opnametransporteiwit OATP1B1 geremd kan worden en zo blootstelling van OATP1B1-substraten verhoogd kan zijn.

Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Aanbevolen wordt om bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten de INR te controleren. Wees voorzichtig met glimepiride.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hepatische effecten: Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij patiënten met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Dit middel wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's.

Cataract: Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld.

Onderzoeksgegevens: Tezacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij orgaantransplantatie, gebruik wordt daarom niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met tezacaftor/ivacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Tezacaftor is een corrector van de CFTR (cystische fibrose transmembraanconductieregulator)-proteïne, die bindt aan het eerste Membrane Spanning Domain van CFTR. Het ondersteunt de cellulaire verwerking en het transport van normale of meervoudige mutante vormen van de CFTR-proteïne, waaronder de F508del-gemuteerde vorm. Hierdoor neemt de hoeveelheid functioneel CFTR-proteïne op het celoppervlak toe, wat in vitro tot een verhoogd chloridetransport leidt. Ivacaftor is een potentiator van de F508del-gemuteerde CFTR-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt. De combinatie kan bij CF-patiënten met homozygote F508del-mutaties de hoeveelheid vloeistof aan het luchtwegoppervlak en de ciliaire slagfrequentie in vitro doen toenemen in bronchiale epitheelcellen. Het exacte werkingsmechanisme van beide stoffen is niet bekend.

Kinetische gegevens

Resorptie vetbevattend voedsel verhoogt de absorptie van ivacaftor met ongeveer een factor 3.
T max tezacaftor: ca. 4 uur; ivacaftor ca. 6 uur.
V d tezacaftor: 1,6–6,1 l/kg; ivacaftor 1,8–4,1 l/kg.
Eiwitbinding ca. 99%.
Metabolisering tezacaftor en ivacaftor: in de lever door voornamelijk CYP3A4 en CYP3A5; de belangrijkste metabolieten zijn M1-IVA (ca. een zesde van de activiteit van ivacaftor) en M1-TEZ (vergelijkbaar actief met tezacaftor).
Eliminatie tezacaftor: met de feces (72%) onveranderd of als metaboliet, met de urine (14%) voornamelijk als metaboliet. Ivacaftor: met de feces (88%) voornamelijk als metabolieten.
T 1/2el tezacaftor en metabolieten: 103–209 uur; ivacaftor: 7,6–11 uur, M1–IVA 9,2–13,4 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

tezacaftor/ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links